技术新讯 > 有机化学装置的制造及其处理,应用技术 > 喹诺酮衍生物的制作方法  >  正文

喹诺酮衍生物的制作方法

  • 国知局
  • 2024-06-20 12:18:32

专利名称:喹诺酮衍生物的制作方法技术领域:本发明涉及新的喹诺酮衍生物。本发明的喹诺酮衍生物以下述通式(1)表示 (1)〔其中,R1是氢原子,氟原子或甲基;R是下式基团 (R2是甲基,三氟甲基或硝基)或是下式基团 (R3是氟原子,p是2或3的整数);n是整数2或3〕。本发明的喹诺酮衍生物对于抑制血小板粘连具有很强的活性并对心血管系统显示很低的付作用,可用作治疗和预防动脉硬化及血栓形成疾病的药剂。日本专利申请(公开)No45220/1988(相当于EP-A-0240015及US-A-5,008,274)公开了如下通式表示的喹诺酮化合物 (其中R是有1-4个选自氮,氧及硫的杂原子的不饱和杂环基,所述不饱和杂环基在杂环上可以有1-3个选自下述基团的取代基氧;硫;苯基;在苯环上有1-3个选自低级烷基,卤代低级烷基,卤原子,羟基,氨基,低级烷氨基,羧基及低级烷氧基取代基的苯基;环烷基;苯硫基;低级烷基;有选自氨基,低级烷氨基和羧基中的1-2个取代基的低级烷基;氨基;羟基;氰基;羧基;低级烷氧羰基;在苯环上有羟基作为取代基的苯基-低级烷基;在苯环上有低级烷基作为取代基的苯基磺酰基;低级烷氧基取代的苯基-低级烷基;低级烷硫基;低级链烯基;低级烷氧基和吡啶基;R1是氢原子,低级烷基或苯基-低级烷基;R2是氢原子,卤原子,低级烷基磺酰氧基,低级烷氧基或羟基;Z是氧原子,硫原子,式 的基团,式 的基团,式 的基团(其中R3是氢原子或低级烷基)或者式-NH-的基团;A是低级链烯基;X是氧原子,硫原子,式-SO-的基团或式-SO2-的基团;n是0或1的整数;以及喹诺酮骨架中3-和4-位之间的碳-碳键是单键或双键)。因为上述喹诺酮衍生物及其盐具有抑制血栓形成性粘连的活性,因而它们不仅可用于治疗和预防动脉硬化,局部缺血性心脏病,慢性动脉梗阻和急性或慢性肾炎,而且也用于人工渗析和人工器官移植等。通式(1)表示的某些本发明的喹诺酮衍生物在化学结构方面类似于现有技术文献中公开的上述喹诺酮化合物;但本发明的喹诺酮衍生物没有被公开过。而且如下述药理学试验结果所显示的,本喹诺酮衍生物甚至和具有最类似于本发明喹诺酮衍生物的化学结构的现有技术化合物比较,对于抑制血小板粘连也具有极强的活性。动脉硬化是和动脉壁的肥大,硬化及退化有关的动脉损伤,而且经常由于血栓形成而被复杂化,并造成各种器官组织(例如脑,心脏及末稍血管)的局部缺血疾病。众所周知,血小板和动脉硬化的发作及进展关系十分密切(参见RussellRossetal.,Proc.Natl.Acad.SciUSA,Vol.71,p.1207,1974;Russell.Rossetal.,NewEnglJ.MedVol.314,p.488,1986)。也就是说,在动脉硬化发作的最初阶段,动脉的内皮细胞由于受到紊乱因素如高血压,高血脂,吸烟,激素、细菌,5-羟色胺,血栓烷A2等的作用被脱皮,并且血小板被粘连到受伤的动脉壁上。这种血小板的粘连是形成血栓的最初反应,所粘连的血小板通过纤维蛋白原能引起和其它血小板的凝聚,并且在细胞外从凝聚的血小板颗粒可以释放出生理活性物质如血栓烷A2,5-羟色胺,ADP(二磷酸腺甘),PDGF(血小板生长因子)等。所释放的血栓烷A2,5-羟色胺及ADP能损伤动脉的内膜,PDGF能引起(1)动脉内膜的平滑肌细胞向动脉内膜的迁移作用及(2)平滑肌细胞的增生,这将引起动脉内膜的肥大并促进动脉硬化。因之,具有抑制血小板粘连活性的物质能抑制动脉内膜的肥大或血小板的凝聚,因此能有效地用于治疗和预防局部缺血疾病如动脉硬化及血栓形成。许多抗血小板药物被开发可用作局部缺血病的药物,它们被用于抑制血小板的凝聚并抑制血流中血栓的形成,但不能抑制动脉内膜的肥大。本发明的喹诺酮衍生物能抑制血栓的形成,也能抑制动脉内膜的肥大,因之能维持正常的血流。在临床应用中,本喹诺酮衍生物能有效地用于治疗和预防大脑疾病如脑梗死,瞬时脑局部缺血,脑动脉硬化等;心脏疾病如心肌梗死,心绞痛等;未稍循环疾病如慢性动脉硬化,伯格症(血栓闭塞性脉管炎)等;肾病如肾小球性肾炎,肾性高血压等。本喹诺酮衍生物也能用于血液循环重建手术如人工血管移植术等;经皮的血液循环重建手术中再狭窄的防止,如PTA(经皮的经管腔血管成形术),PTCA(经皮的经管腔冠状血管成形术),PTCR(经皮的经管腔冠状造管状)等;在人工渗析,人造器官植入,间歇性跛行,胶原蛋白病,糖尿病,由于局部激动引起的职业性健康伤害等中的血液循环的改进;神经官能症及综合症的治疗等。通式(1)表示的本发明化合物包括①通式(1)化合物,其中R1是氢原子并且R是式 基团(R2定义同上),②通式(1)化合物,其中R1是氢原子并且R是式 基团(R3和p定义同上),③通式(1)化合物,其中R1是氟原子并且R是式 基团(R2定义同上),④通式(1)化合物,其中R1是氟原子并且R是式 基团(R3和p定义同上),⑤通式(1)化合物,其中R1是甲基并且R是式 基团(R2定义同上),⑥通式(1)化合物,其中R1是甲基并且R是式 基团(R3和p定义同上)。在上述化合物中,R1特别优选氢原子;式 特别优选2-甲基苯基,2-硝基苯基或2-三氟甲基苯基;式 基团特别优选2,3,4-三氟苯基,2,4,6-三氟苯基,2,4,5-三氟苯基或2,4-二氟苯基;n优选3。本喹诺酮衍生物包括外消旋化合物,s-(+)化合物和R-(-)化合物。其中,s-(+)化合物是特别优选的。本发明的通式(1)喹诺酮衍生物可用各种方法制备,这些方法的实例可用以下反应式表示反应式-1 (其中,R,R1和n定义同上;X是卤原子,低级烷基磺酰氧基,芳基磺酰氧基或芳烷基磺酰氧基)。X表示的低级烷基磺酰氧基的具体实例是甲磺酰氧基,乙磺酰氧基,丙磺酰氧基,异丙磺酰氧基,丁磺酰氧基,叔丁磺酰氧基,戊磺酰氧基,己磺酰氧基。芳磺酰氧基的具体实例是苯磺酰氧基,4-甲基苯磺酰氧基,2-甲基苯磺酰氧基,4-硝基苯磺酰氧基,4-甲氧基苯磺酰氧基,3-氯苯磺酰氧基和α-萘磺酰氧基。芳烷基磺酰氧基的具体实例是苄基磺酰氧基,2-苯乙基磺酰氧基,4-苯丁基磺酰氧基,4-甲基苄基磺酰氧基,2-甲基苄基磺酰氧基,4-硝基苄基磺酰氧基,4-甲氧苄基磺酰氧基,3-氯苄基磺酰氧基和α-萘甲基磺酰氧基。卤原子的具体实例是氟,氯,溴和碘。通式(2)化合物和通式(3)化合物的反应可在碱性化合物存在下,在适当溶剂中或在无任何溶剂情况下进行。碱性化合物可以广泛地从已知碱性化合物中选择,包括无机碱如氢氧化钠,氢氧化钾,碳酸钠,碳酸钾,碳酸氢钠,碳酸氢钾,碳酸银等;碱金属如钠,钾等;醇盐如甲醇钠,乙醇钠,叔丁醇钾等,以及有机碱如三乙胺,吡啶,N,N-二甲胺,N-甲基吗啉,4-二甲氨基吡啶,1,5-二氮杂双环〔4,3,0〕壬烯-5(DBN),1,8-二氮杂双环〔5,4,0〕十一烯-7(DBU),1,4-二氯杂双环〔2,2,2〕辛烷(DABCO)等。至于溶剂,对反应无付作用的任何惰性溶剂均可被采用,包括例如醇类如甲醇,乙醇,丙醇,异丙醇,丁醇,乙二醇等;醚类如乙醚,四氢呋喃,二恶烷,单甘醇二甲醚,二甘醇二甲醚等;酮类如丙酮,甲乙酮等,芳香烃如苯,甲苯,二甲苯等,酯类如乙酸甲酯,乙酸乙酯等;以及非质子极性溶剂如N,N-二甲基甲酰胺(DMF),二甲亚砜(DMSO),六甲基磷酰三胺(HMPA)等。反应可以在金属碘化物如磺化钠,碘化钾等存在下完成。在上述反应中使用的化合物(2)和化合物(3)的比例无特殊限制,可在广泛范围内适当选择,例如对于每摩尔化合物(2),通常可使用约1-5摩尔的化合物(3),优选1-3摩尔。对反应温度无严格限制,通常约为室温至200℃,优选50-150℃,反应通常在约5分钟至30小时内完成。式(4)化合物的氧化通常在氧化剂存在下,在适当溶剂中进行。氧化剂可以是能将硫化物基氧化成亚砜基的任何已知氧化剂,包括例如过酸如过甲酸,过乙酸,三氟过乙酸,过苯甲酸,间-氯过苯甲酸,邻羰基过苯甲酸等;过氧化氢;烷基过氧化氢如叔丁基过氧化氢,过氧化氢基异丙苯等(1)和钛的四烷氧基化物如四异丙氧基钛等(2)的结合物;重铬酸;重铬酸盐如重铬酸钠,重铬酸钾等,高锰酸;高锰酸盐如高锰酸钠,高锰酸钾等。溶剂包括水,有机溶剂如甲酸,乙酸,三氟乙酸等;醇类如甲醇,乙醇等;卤代烃如氯仿,二氯乙烷,二氯甲烷等;及其混合物。通常反应在约-20℃-40℃下进行较好,优选约-20℃至室温。通常反应在0.5-70小时完成。对于每摩尔化合物(4),所需使用的氧化剂数量通常至少为1摩尔,优选1-1.5摩尔。当所用氧化剂是烷基过氧化氢和钛的四烷氧基化物的结合物时,对每摩尔化合物(4)优选使用1-5摩尔的量。在上述反应中,通过往反应体系中加不对称诱导试剂如旋光活性二烷基酒石酸〔例如D-(-)酒石酸二乙酯或L-(-)酒石酸二乙酯〕或萘酚(例如联萘酚),可能以高产量和高纯度得到旋光活性的化合物(1)。旋光活性化合物(1)用常规方法进行数次重结晶,可将它制成高纯度的化合物(1)。所用不对称诱导试剂的数量为对每摩尔化合物(4)约用1-5摩尔为好。当要制备旋光活性化合物(1)时,所用氧化剂最好是烷基过氧化氢和钛的四烷氧基化合物的混合物。当用这种氧化剂时,以相对于化合物(4)为0.1-1当量的数量加入分子筛或水可使反应顺利进行。反应式2 (其中,R1,R2,n和X定义同上;R4是氯原子,溴原子或碘原子)。化合物(2)和化合物(5)的反应以及化合物(6)的氧化反应分别在和反应式-1中化合物(2)和化合物(3)及化合物(4)的氧化反应相同的条件下进行。将化合物(7)转变成化合物(1a)的反应可通过催化还原反应进行。至于催化反应的催化剂,可使用常规使用的那些催化剂,如氧化铂,铂,铂黑,钯,钯黑,钯-炭,瑞尼镍等。所用催化剂的合适数量通常为所用化合物(7)重量的0.02-1倍。催化还原在溶剂如水,低级醇(例如甲醇乙醇或异丙醇),醚(例如四氢呋喃或乙醚)等中进行,所用氢压通常为1-20atm,优选1-10atm,同时充分振荡。还原反应通常在-30℃至所用溶剂的沸点之间进行,优选0-100℃,通常在0.5-20小时内完成。往反应体系中加入碱性化合物(如三乙胺)有利于反应的进行。化合物(7)用作合成化合物(1)的中间体,例如,当用旋光活性化合物(7)作上述中间体时,能以高产量及高纯度得到旋光活性化合物(1)。反应式-3 (其中,R,R1,n和X定义同上,R5是氢原子或碱金属如钠或钾等)。化合物(8)和化合物(9)的反应以及化合物(8)和化合物(10)的反应在和反应式-1中化合物(2)和化合物(3)的反应所用的相同条件下进行,只是通常对于每摩尔的化合物(9)或化合物(10)使用约1-5摩尔量的化合物(8),优选约1-2摩尔。化合物(4)的氧化在反应式-1中被描述。反应式-4 (其中,R1和n定义同上,X1是卤原子或芳磺酰氧基,R6和R7分别表示低级烷基)化合物(11)和化合物(12)的反应在溶剂存在下进行。溶剂包括例如芳烃如苯,甲苯和二甲苯等;低级醇如甲醇,乙醇,异丙醇等,醚类如二恶烷,四氢呋喃,乙二醇二甲醚,乙醚等;以及极性溶剂如N-甲基吡咯烷酮,二甲基甲酰胺,二甲亚砜,六甲基磷酰三胺等。反应可使用碱性化合物作为酸除去剂以使反应更顺利进行。碱性化合物可举出碳酸钾,碳酸钠,氢氧化钠碳酸氢钠,氨基钠,氢化钠,叔胺(例如三乙胺和三丙基胺),吡啶和喹啉。所用化合物(11)的合适数量一般为每摩尔化合物(12)用至少1摩尔,优选1-2摩尔。反应通常在室温至150℃下进行较理想,优选室温至100℃,通常于约1.5-15小时完成。水解反应可以在无机酸如盐酸,硫酸等存在下,在溶剂如水,醇(例如甲醇,乙醇,异丙醇),醚(例如乙醚或四氢呋喃)等中,于室温至所用溶剂沸点之间,进行30分钟至15小时可成功地完成。化合物(13)和丙二酸(14)的反应可在适当溶剂中,在碱性化合物存在下进行。溶剂可以是在化合物(1)和化合物(12)的反应中所用的任何溶剂或是极性溶剂如吡啶等。碱性化合物可以例举出无机碱如碳酸钾,碳酸钠,氢氧化钠,碳酸氢钠,氨基钠,氢化钠等,以及有机碱如三乙胺,三丙基胺,哌啶,吡啶,喹啉等。化合物(13)和所用丙二酸的比例为每摩尔前者至少用1摩尔,通常为2-7摩尔后者的量是合适的。该反应通常在0-200℃进行,优选约70-150℃,在约1-10小时内完成。将化合物(15)变成化合物(1)的反应例如在适当溶剂中,使用还原催化剂将化合物(15)还原来完成。溶剂包括例如水,乙酸,醇类如甲醇,乙醇,异丙醇等,烃类如己烷,环己烷等;醚类如二甘醇二甲醚,二恶烷,四氢呋喃,乙醚等,酯类乙酸-乙酯,乙酸甲酯等,以及非质子极性溶剂如N,N-二甲基甲酰胺等。至于催化还原用的催化剂,例如可使用钯、钯黑,钯-炭,铂,氧化铂,亚铬酸铜,瑞尼镍等。所用催化剂数量为化合物(15)重量的0.02-1倍为合适。反应在氢压1-10atm下,通常于室温至200℃,优选约50-150℃下进行,并于0.5-10小时完成。向反应体系中加碱性化合物(例如三乙胺)可使反应进行顺利。在反应式-3及反应式-4中,当化合物(10)或(12)用旋光活性化合物时,可得到旋光活性化合物(1)。在每个上述反应式中,每一作为原料所使用的化合物(3),(5),(9),(10)和(12)例如可通过下述反应式表示的方法来制备。反应式-5 (其中,R,R2,R4,R6和R7定义同上)。将化合物(16)变成化合物(17)的反应以及将化合物(18)变为化合物(19)的反应可通过(1)在适当溶剂中使化合物(16)或(18)和硫光气反应或者(2)使化合物(16)或(18)和二硫化碳在适当溶剂中,在碱性化合物存在下反应,并成功地将反应产物和脱水剂如二环己基碳化二亚胺,羰基咪唑等在适当溶剂中反应来完成。在上述反应(1)中所用溶剂可以是对反应无付作用的任何溶剂,可以例举出醇类如乙醇,甲醇,异丙醇等;卤代烃如氯仿,二氯甲烷,四氯化碳等;芳烃如苯,甲苯,二甲苯;醚类如二恶烷,二甘醇二甲醚,乙醚,四氢呋喃等,以及极性溶剂如二甲亚砜,六甲基磷酰三胺等,反应(1)通常于室温至150℃下进行,优选室温至100℃,约1-10小时完成。每摩尔硫光气至少需1摩尔化合物(16)或(18),优选1-3摩尔。在上述反应(2)中使用的溶剂可以是在反应式(1)中使用的任何溶剂或是其它溶剂如吡啶等。碱性化合物可举出无机碱如氢氧化钠,氢氧化钾,碳酸钠,碳酸氢钠,碳酸氢钾,碳酸钾,甲醇钠,乙醇钠,氢化钠,金属钠,金属钾,氨基钠等,以及有机碱如N,N-二甲基苯胺,哌啶,吡啶,三乙胺,乙酸钠,乙酸钾等。反应(2)通常在0-100℃进行,优选0-70℃,通常于约1-15小时完成。所需使用的二硫化碳的量通常为每摩尔化合物(16)或(18)用1-20摩尔二硫化碳,优选1-10摩尔。在和脱水剂的随后反应中,所用溶剂可以是在化合物(16)或(18)和二硫化碳的上述反应中使用的任何溶剂。反应通常在0-100℃进行,优选0-70℃,通常在约1-15小时完成。所需脱水剂的量为每摩尔化合物(16)或(18)用至少1摩尔脱水剂是合适的,优选1-2摩尔。化合物(17)和化合物(20)的反应以及化合物(19)和化合物(20)的反应可在适当溶剂存在下或不用任何溶剂进行。溶剂可以是使化合物(16)或(18)转化成化合物(17)或(19)的反应中所提到的任何溶剂。反应通常在0-200℃进行,优选约0-150℃,通常在5分钟至5小时完成。所需的化合物(20)的数量至少为每摩尔化合物(17)或(19)用1摩尔化合物(20),优选1-2摩尔。随后的除去醇的反应在适当溶剂中,或不用任何溶剂,在矿酸如盐酸,硫酸等存在下,在室温至150℃,优选约室温至120℃下进行,并于10分钟至10小时完成。所用溶剂可举出水;醇类如甲醇,乙醇,异丙醇等;醚类如乙醚,四氢呋喃等以及它们的混合物。反应式-6 (其中,R,n,X1和X定义同上)化合物(3)和化合物(21)的反应在和反应式-1中化合物(2)和化合物(3)的反应的相同条件下进行。化合物(22)的氧化作用在和反应式-1中化合物(4)的氧化反应相同的条件下进行。将化合物(22)变成化合物(9)以及将化合物(12)变成化合物(10)的反应可如下述方法进行。例如当化合物(9)或(10)中的X是卤原子时,上述每个反应在卤化剂存在下,在适当溶剂中或不用任何溶剂进行。卤化剂可举出氢卤酸如盐酸,氢溴酸等;N,N-二乙基-1,2,2-三氯乙烯胺,五溴化磷,氧氯化磷及二氯亚硫酰。所需的卤化剂量至少是等当量的,通常可大大过量于化合物(22)或(12)。溶剂可举出醚类如二恶烷,四氢呋喃,乙醚等;以及卤代烃如氯仿,二氯甲烷,四氯化碳等。上述每一反应通常在-20℃-150℃进行,优选-20℃-80℃,并且通常在约10分钟至6小时完成。当化合物(9)和(10)中的X是低基烷基磺酰氧基,芳基磺酰氧基或芳烷基磺酰氧基时,每个反应是通过在碱性化合物存在下,在适当溶剂中使化合物(22)或(12)和式R8X1(23)表示的化合物反应来实现(R8是低级烷基磺酰氧基,芳基磺酰氧基或芳烷基磺酰氧基,以及X1定义同上)。溶剂和碱性化合物可以是反应式-1中的化合物(2)和化合物(3)反应中所述的任何溶剂或碱性化合物。每个反应通常在0-200℃下进行,优选约0-100℃,并且通常在约5分钟至10小时完成。所需化合物(23)的数量为对于每摩尔化合物(22)或(12),至少用1摩尔,优选1-2摩尔。每个用上述反应式制备的想要获得的化合物均能容易地从反应体系中分离并用常规方法提纯。分离方法可举出溶剂萃取,稀释,重结晶,柱层析及制备薄层层析。不言而喻,本发明的化合物包括旋光活性异构体及立体异构体。本发明的每个化合物通常均以普通的药物制剂形式被使用。药物制剂用通常使用的稀释剂和赋形剂如填料,填充剂,粘合剂,润湿剂,崩解剂,表面活性剂,润滑剂等来制备。根据用药的目的,药物制剂可制成各种形式。典型的形式包括片剂,丸剂,粉剂,溶液,悬浮液,乳液,颗粒剂,胶囊,栓剂,针剂(例如溶液或悬浮液)等。在制备片剂时,可使用本技术领域内的各种载体。载体可举出赋形剂如乳糖,白糖,氯化钠,葡萄糖,尿素,淀粉,碳酸钙高岭土,结晶纤维素,硅酸等;粘合剂如水,乙醇,丙醇,纯糖浆,葡萄糖溶液,淀粉溶液,明胶溶液,羧甲基纤维素。紫胶片,甲基纤维素,磷酸钾,聚乙烯吡咯烷酮等;崩解剂如干淀粉,藻酸钠,粉状琼脂,粉状昆布多糖,碳酸氢钠,碳酸钙,聚氧乙烯脱水山梨醇-脂肪酸酯,十二烷基硫酸钠,硬脂酸单甘油酯,淀粉,乳糖等;崩解抑制剂如白糖,淀粉,可可脂,加氢油等;吸附促进剂如季铵盐,十二烷基硫酸钠等;润湿剂如甘油,淀粉等;吸附剂如淀粉,乳糖,高岭土,膨润土,胶体硅酸等;润滑剂如细滑石,硬脂酸盐,硼酸粉末,聚乙二醇等。如果需要,片剂可制成普通的包衣片剂如糖包衣片剂,明胶包衣片剂,肠溶衣片剂,膜包衣片剂等,或者双层或多层片剂。在制备丸剂时可使用本技术领域公知的各种载体。这些载体可举出赋形剂如葡萄糖,乳糖,淀粉,可可脂,硬化的植物油,高岭土,滑石等;粘合剂如粉状金合欢,粉状黄蓍胶,明胶,乙醇等;崩解剂如昆布多糖,琼脂等。在制备栓剂时,可使用本技术领域公知的载体,这些载体例如是聚乙二醇,可可脂,高级醇,高级醇的酯,明胶及半合成甘油酯。在制备注射剂时,(溶液,乳液或悬浮液),可将其灭菌并优选制成对血液等渗的。在制备溶液,乳液或悬浮液时,可使用本领域公知的稀释剂,如水,乳酸水溶液,乙醇,丙二醇,乙氧基异硬脂醇,聚氧-异硬脂醇及聚氧乙烯脱水山梨醇-脂肪酸酯。在这种情况下,注射液可含数量上足以使该注射液等渗的氯化钠,葡萄糖或甘油并且还可含有通常使用的增溶剂,缓冲剂,润肤剂等。如果需要,药物制剂还可含着色剂,防腐剂,香料,调味剂,甜味剂及其它药物。在制备糊剂,软膏及胶体形式的本发明药物制剂时,可使用稀释剂如白凡士林,石腊,甘油,纤维素衍生物,聚乙二醇,硅,膨润土等。含在本发明药物制剂中的通式(1)化合物或其盐的数量无特殊限制,能从很宽的范围内适当地选择,但理想的数量在药物制剂中占1-70%重。本发明药物制剂的给药方法没有特别限制。它决定于制剂的形式,患者的年龄,性别以及其它状况,以及病况等。例如,片剂,丸剂,溶液,悬浮液,乳液,颗粒剂,胶囊均可口服给药。针剂可静脉给药,或者如果必要的话,可以和普通的葡萄糖,氨基酸等的辅助溶液的混合物的形式单独地使用肌肉内,真皮内,皮下或腹膜内给药的方式。栓剂可直肠内给药。本发明药物制剂的剂量可根据给药方法,患者的年龄,性别,其它条件以及疾病状况而适当选择。但合适的剂量一般是每天,每公斤体重0.06-100mg的活性成份即通式(1)的化合物或其盐。一天内可分2-4份给药。本发明在下文中通过制剂例,参考例,实施例和药理试验具体说明。制剂例1片剂的制备成份数量(g)6-{3-〔1-(2-硝基苯基)-2-咪唑基〕-亚磺酰丙氧基}-3,4-二氢喹诺酮5乳酸(日本药品级)50玉米淀粉(日本药品级)25结晶纤维素(日本药品级)25甲基纤维素(日本药品级)1.5硬脂酸镁(日本药品级)1本发明的上述化合物,乳酸,玉米淀粉,结晶纤维素充分混合,混合物用5%甲基纤维素水溶液制成颗粒,将颗粒通过200目筛并小心干燥。干燥的颗粒用普通方法制成1000片片剂。制剂例2,胶囊的制备成份数量(g)6-{3-〔1-(2,4-二氟苯基)-2-咪唑基)亚磺酰基丙氧基〕-3,4-二氢喹诺酮10乳酸(日本药品级)80淀粉(日本药品级)30滑石(日本药品级)5硬脂酸镁(日本药品级)1上述组份被精细研磨并充分混合得到均匀的混合物,将混合物填入口服胶囊内,每个有合适的大小,由此制成1000个胶囊。制剂例3针剂的制备成份数量(g)6-{3-〔1-(2-三氟甲基苯基)-2-咪唑基)亚磺酰基丙氧基〕-3,4-二氢喹诺酮1聚乙二醇(分子量4,000,日本药品级)0.3氯化钠(日本药品级)0.9聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯(日本药品级)0.4偏亚硫酸氢钠0.1对羟基苯甲酸甲酯(日本药品级)0.18对羟基苯甲酸丙酯(日本药品级)0.02注射用蒸馏水100(ml)80℃,搅拌下将上述对羟基苯甲酸酯,偏亚硫酸氢钠及氯化钠溶在一半上述体积的蒸馏水之中。将溶液冷至40℃,往其中溶入本发明化合物,聚乙二醇和聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯,往所得溶液中加入其余量的蒸馏水调至最终体积,用适当的滤纸过滤以便灭菌,由此制得注射液。参考例1往200ml苯中加22g2-硝基苯胺和6.6ml硫光气,将混合物回流2小时,冷后过滤除去所得晶体并且将滤液浓缩,将所得残留物用硅胶柱层析法提纯(洗脱剂乙酸乙酯/正己烷=0/1-1/10),得8.0g2-硝基苯基异硫氰酸酯。1H-NMR(CDCl3)δppm7.35-7.50(2H,m),7.63(1H,m),8.09(1H,d,J=8Hz)参考例2在800ml吡啶中溶解275ml二硫化碳和93ml三乙胺,往该溶液中加125g4-溴-2-甲基苯胺。混合物于室温下搅拌过夜,往其中加138.5g1,3-二环己基碳化二亚胺(DCC)。将混合物搅拌过夜。通过蒸馏出吡啶,往残留物中加正己烷,过滤除去所得沉淀(DC-硫尿),浓缩滤液,残留物用硅胶柱层析法提纯(洗脱液正己烷),得138g4-溴-2-甲基苯基异硫氰酸酯,为白色晶体。熔点43-45℃。参考例3用100ml2,4-二氟苯胺,138ml三乙胺,400ml二硫化碳和500ml吡啶及206gDCC,使用和参考例2相同的方法得到147g2,4-二氟苯基异硫氰酸酯,为无色油状物。1H-NMR(CDCl3)δppm6.8-7.0(2H,m),7.17(1H,m)参考例4冰冷却下将105.5ml2,2-二乙氧基乙胺滴加到138g4-溴-2-甲基苯基异硫氰酸酯中,将混合物搅拌10分钟,再于100℃搅拌10分钟。将混合物冷却,往其中加500ml8N盐酸,将混合物回流2小时,过滤收集所得晶体,用水充分洗涤并干燥,得110g1-(4-溴-2-甲基苯基)-2-巯基咪唑。白色棱晶,熔点241℃(分解)参考例5使用147g2,4-二氟苯基异硫氰酸酸,150ml2,2-二乙氧基乙胺及150ml6N盐酸并用和参考例4相同的方法,制得118g1-(2,4-二氟苯基)-2-巯基咪唑,为白色粉末。1H-NMR(CDCl3)δppm6.91(1H,s),6.94(1H,s),7.0-7.2(2H,m),7.7(1H,m)参考例6使用6g2-硝基苯基异硫氰酸酯,5.8ml2,2-二乙氧基乙胺和100ml6N盐酸并使用和参考例4相同的方法,制得2.5g1-(2-硝基苯基)-2-巯基咪唑。1H-NMR(DMSO-d6)δppm7.12(1H,s),7.32(1H,s),7.61(1H,d,J=7Hz),7.74(1H,dd,J=7.8Hz),7.90(1H,dd,J=7.8Hz),8.16(1H,d,J=8Hz)参考例7在300ml二甲基甲酰胺中溶解89g6-(3-氯丙氧基)-3,4-二氢喹诺酮和110g1-(4-溴-2-甲基苯基-2-巯基咪唑,于室温下往该溶液中慢慢加66.7g碳酸钾,混合物于80℃搅拌2小时以便加快反应。反应混合物用乙酸乙酯萃取,油层用水充分洗涤,再用饱和氯化钠水溶液洗涤,用无水硫酸镁干燥,蒸馏除去溶剂,所得棕色油状物用硅胶柱层析法提纯(洗脱液为氯仿/甲醇=50/1)。所得粗晶体从乙醇中重结晶,得118g6-{3-〔1-(2-甲基-4-溴苯基)-2-咪唑基硫〕丙氧基}-3,4-二氢喹诺酮。棱晶,溶点为117-120℃。参考例8使用40g6-(3-氯丙氧基)-3,4-二氢喹诺酮,42.6g1-(2,4-二氟苯基)-2-巯基咪唑,36mlDBU和600ml异丙醇并使用和参考例7相同的方法,制得42.4g6-{3-(2,4-二氟苯基)-2-咪唑基硫〕丙氧基-3,4-二氢喹诺酮。白色棱晶(从乙醇-正己烷中重结晶)熔点133-134℃参考例9往800ml用分子筛充分干燥过的二氯乙烷中加52.5ml四异丙氧基钛和119.2mlD-(-)酒石酸二乙酯,将混合物搅拌30分钟,在该溶液中溶解82g6-{3-〔1-(2-甲基-4-溴苯基)-2-咪唑基硫〕丙氧基-3,4-二氢喹诺酮。往其中加0.78ml水,将混合物搅拌30分钟。反应器内用氮气充分吹扫并且用甲醇-冰冷却反应器中的反应物。往其中加103.8ml氢过氧化枯烯,将混合物于5℃搅拌64小时以便加快反应。反应完成之后,反应混合物用硅胶柱层析法提纯(洗脱液二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇=30/10/1),用乙醇重结晶三次,得24.5g(S)-(+)-6-{3-〔1-(2-甲基-4-溴苯基)-2-咪唑基亚磺酰基〕丙氧基-3,4-二氢喹诺酮。无色棱晶旋光纯度接近100%(对映体过量)〔α〕24D19.6°(C=1.0,甲醇)熔点156-158℃测定旋光纯度的高效液相层析在下述条件下进行柱子DAICEUCHIRALCELOJ4.6mm×250mm(DAICELCHEMICALINDUSTRIESLTD产品)移动相正己烷/异丙醇/二乙胺=400/600/1流动速度0.6ml/min紫外光254nm保留时间34.5分钟。参考例10380g1-(2-甲基苯基)-2-巯基咪唑,300g碳酸钾和400g3-氯丙醇用5l,二甲基甲酰胺混合在一起,混合物于60℃搅拌5小时,过滤反应混合物,滤液在减压下蒸馏,残留物溶在乙酸乙酯中,溶液用饱和氯化钠水溶液洗涤,用无水硫酸镁干燥,蒸馏除去溶剂,残留物溶在1l1∶2的乙醚和正己烷的混合物中,将溶液在冰浴上静置,得到430g3-〔1-(2-甲基苯基)-2-咪唑基硫〕丙醇。无色针状晶体,熔点47-48℃(从乙醚-正己烷中重结晶)1H-NMR(CDCl3)δppm1.7-1.95(2H,m),2.09(3H,s),3.32(2H,t,J=7Hz),3.74(2H,t,J=7Hz),5.83(1H,brs),6.96(1H,d,J=2Hz),7.12(1H,d,J=2Hz),7.21(1H,d,J=7Hz),7.27-7.45(3H,m)参考例11往3l二氯乙烷中加123g 3-〔1-2-甲基苯基)-2-咪唑基硫〕丙醇,414g L-(+)-酒石酸二乙酯和120g 4A分子筛粉末。将混合物于室温下搅拌2天,往其中加142g四异丙氧基钛,将混合物于室温下搅拌30分钟,往其中加91g过氧化氢基异丙苯,将混合物于5℃搅拌24小时,将反应混合物用硅胶柱层析法提纯(洗脱液二氯甲烷/乙醇=50/1)。从甲基乙基酮中重结晶,分离后得到50g(S)-(+)-3-〔1-(2-甲基苯基)2-咪唑苯亚磺酰基〕丙醇。无色针状晶,旋光纯度100%(对映体过量),〔α〕24D67.5°(C=1.0,甲醇),熔点为111-111.5°。1H-NMR(CDCl3)δppm1.95-2.25(5H,m),2.88(1H,m),3.40-3.80(4H,m),7.15(1H,d,J=2Hz),7.28-7.55(5H,m)用于测定旋光纯度的高效液相层析在以下条件下进行柱子DAICEUCHIRALCELOJ4.6mm×250mm(DAICELCHEMICALINDUSTRIESLTD.产品)移动相正己烷/乙醇/二乙胺=800/200/1流速1.0ml/min紫外光254nm保留时间18.5分钟。参考例12往50ml二甲基甲酰胺中加2.9g3-〔1-(2-甲基苯基)-2-咪唑基亚磺酰基〕丙醇和3.4g5-氯-2-硝基苯甲醛的二甲基缩醛。往搅拌着的上述混合物中慢慢加入0.75g60%氢化钠,混合物于60℃搅拌过夜。往其中加氯化铵饱和水溶液,浓缩反应混合物,残留物用乙酸乙酯萃取,萃取液用水及氯化钠饱和水溶液洗涤,用硫酸镁干燥,蒸馏除去乙酸乙酯,残留物用硅胶柱层析法提纯(洗脱液二氯甲烷/甲醇=/1/0-50/1),得3.3g1-(2-甲基苯基)-2-〔3-(3-二甲氧甲基-4-硝基苯氧基)丙基亚磺酰基〕咪唑,为浅黄色油状物。1H-NMR(CDCl3)δppm2.11(3H,brs),2.2-2.4(2H,m),3.43(6H,s),3.50(1H,m),3.70(1H,m),4.1-4.3(2H,m),6.00(1H,s),6.85(1H,dd,J=3Hz,9Hz),7.18(1H,s),7.2-7.5(5H,m),7.25(1H,d,J=3Hz),7.95(1H,d,J=9Hz)参考例13将3.3g1-(2-甲基苯基)-2-〔3-(3-二甲氧甲基-4-硝基苯氧基)丙基亚磺酰基〕咪唑加到100ml四氢呋喃和10ml4N盐酸中。将混合物搅拌过夜并用乙酸乙酯萃取,萃取液用水和饱和氯化钠水溶液洗涤,用硫酸镁干燥并浓缩,得2.8g1-(2-甲基苯基)-2-〔3-(3-甲酰基-4-硝基苯氧基)丙基亚磺酰基〕咪唑,为浅黄色油状物。1H-NMR(CDCl3)δppm2.11(3H,brs),2.2-2.45(2H,m),3.47(1H,m),3.75(1H,m),4.2-4.35(2H,m),7.10(1H,dd,J=3Hz,9Hz),7.15-7.5(7H,m),8.15(1H,d,J=9Hz),10.47(1H,s)参考例14往100ml吡啶中加5.0g1-(2-甲基苯基)-2-〔3-(3-甲酰基-4-硝基苯氧基)丙基亚磺酰基〕咪唑,2.0g丙二酸和2ml哌啶。将混合物回流2.5小时,将反应混合物蒸馏以除去吡啶,残留物用碳酸钾水溶液制成碱性。所得溶液用乙酸乙酯洗涤,用二氯甲烷萃取,二氯甲烷层用硫酸镁干燥后浓缩,残留物从乙醇中重结晶得到1.7g2-硝基-5-{3-〔1-(2-甲基苯基)-2-咪唑基)-亚磺酰基〕丙氧基}肉桂酸。1H-NMR(CDCl3)δppm1.9-2.2(5H,m),3.4(1H,m),3.55(1H,m),4.2-4.6(2H,m),6.53(1H,s,J=16Hz),7.14(1H,d,J=9Hz),7.29(1H,s),7.3-7.55(5H,m),7.67(1H,s),7.96(1H,d,J=16Hz),8.11(1H,d,J=9Hz),12.71(1H,brs)实施例1在含乙醇的压力玻璃反应器中放入12g 6-{3-〔1-(2-甲基-4-溴苯基)-2-咪唑基亚磺酰基〕丙氧基}-3,4-二氢喹诺酮,往所得溶液中加18ml三乙胺和6g 10%钯炭粉末,反应器内用氢气吹扫,于3Kg/cm2压力下,70℃反应16小时。同样的反应再做一份。将两次反应得到的反应混合物过滤以除去催化剂,滤液用氯仿萃取,用1N盐酸水溶液充分洗涤。再用氯化钠饱和水溶液洗涤,用无水硫酸镁干燥,蒸馏除去溶剂,所得白色油状物用硅胶柱层析法提纯(洗脱液二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇=30/10/1),得到粗结晶,粗晶体从乙醇中重结晶,得到13.2g(S)-(+)-6-{3-〔1-(2-甲基苯基)-2-咪唑基亚磺酰基〕丙氧基}-3,4-二氢喹诺酮,为白色粉状晶体。旋光纯度99.4%(对映体过量)〔α〕24D17.2°(C=1.0,甲醇)熔点为124.5-126.5℃用于测定旋光纯度的高效液相层析在以下条件下进行柱子ULTRONES-OVM4.6mm×150mm(ShinWa CHEMICOLINDUSTRIESLTD.产品)移动相乙腈/20mM KH2PO4aq.=8/92流速0.8ml/min紫外光254nm保留时间16.5分钟。同样的条件被用于下述的实施例2和5。实施例23.97g(S)-(+)-3-〔1-(2-甲基苯基)-2-咪唑基亚磺酰基〕丙醇和2.72ml三乙胺和80ml乙酸乙酯混合,于室温下加1.51ml甲磺酰氯,将混合物搅拌10分钟。反应混合物依次用碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤,用硫酸镁干燥,蒸馏除去溶剂,残留物溶于20ml二甲亚砜中,该溶液称为“溶液A”。将8.35g6-羟基-3,4-二氢喹诺酮钠盐和80ml二甲亚砜混合,于60℃往其中加溶液A,同样状态下将混合物搅拌0.5小时。将反应混合物溶在乙酸乙酯中,该溶液用饱和氯化钠水溶液洗涤,用无水硫酸镁干燥,蒸掉溶剂,残留物用硅胶柱层析法提纯(洗脱液二氯甲烷/甲醇=40/1)。粗晶体从乙醇中重结晶,得到4.5g(S)-(+)-6-{3-〔1-(2-甲基苯基)-2-咪唑基亚磺酰基〕丙氧基}-3,4-二氢喹诺酮,为白色粉末。旋光纯度99.7%(对映体过量)〔α〕24D17.2(C=1.0,甲醇)熔点124.5-126.5℃实施例3往50ml乙醇中加300mg2-硝基-5-{3-〔1-(2-甲基苯基)-2-咪唑基亚磺酰基〕丙氧基}肉桂酸,100mg10%钯炭和0.6ml三乙胺。于60℃,4atm氢压下加氢3小时。将反应混合物冷至室温,过滤除去催化剂,往滤液中加200mg10%钯炭,于60℃4atm氢压下加氢6小时,蒸馏除去乙醇,将残留物用盐酸制成酸性,随后用二氯甲烷萃取,萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤,用无水硫酸镁干燥,蒸馏除去溶剂,残留物用硅胶柱层析法提纯(洗脱液二氯甲烷/甲醇=50/1→20/1),粗晶体从乙醇-正己烷中重结晶,得70mg6-{3-〔1-(2-甲基苯基)-2-咪唑基亚磺酰基〕丙氧基-3,4-二氢喹诺酮,白色粉末,熔点为141.5-142.5℃。实施例4在1升二氯甲烷中溶解67g6-{3-〔1-(2-甲基苯基)-2-咪唑基硫〕丙氧基}-3,4-二氢喹诺酮,于冰冷却下往其中加32.6g间氯过苯甲酸,将混合物搅拌过夜。反应完成后,将反应混合物用饱和碳酸氢钠洗五次,用硫酸镁干燥,蒸馏除去溶剂,残留物用硅胶柱层析法提纯(洗脱剂,二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇=30/10/1),粗晶体从乙醇-正己烷中重结晶,得到39.5g6-{3-〔1-(2-甲基苯基)-2-咪唑基亚磺酰基〕丙氧基}-3,4-二氢喹诺酮。白色粉末,熔点141.5-142.5℃。实施例5往1升1,2-二氯乙烷中加56.8g四异丙氧基钛,168gD-(-)-酒石酸二乙酯,0.91ml水和80g6-{3-〔1-(2-甲基苯基)-2-咪唑基硫〕丙氧基}-3,4-二氢喹诺酮。搅拌反应混合物并冷至-5℃,往其中慢慢加124g过氧过氢基异丙苯,加完后将混合物于5℃搅拌18小时,将反应重复一次。两次反应的反应混合物合并并用硅胶柱层析法提纯(洗脱剂二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇=3/1/0→30/10/1),从乙醇-乙酸乙酯中重结晶。将母液浓缩得到晶体。上述操作重复14次。所得晶体用硅胶柱层析法提纯(洗脱液二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇=30/10/1),随后从乙醇中重结晶,得2.7g(S)-(+)-6-{3-〔1-(2-甲基苯基)-2-咪唑基亚磺酰基〕丙氧基}-3,4-二氢喹诺酮,白色粉末。旋光纯度97.9%(对映体过量)〔α〕24D+17.2(C=1.0,甲醇)熔点124.5-126.5℃实施例6使用600ml二氯乙烷,38.2ml四异丙氧基钛,86.5mlL-(+)酒石酸二乙酯,50g6-{3-〔1-(2-甲基苯基)-2-咪唑硫〕丙氧基}-3,4-二氢喹诺酮,75ml过氧化氢基异丙苯及0.57ml水,并用和实施例5同样的方法,得到7.5g(R)-(-)-6-{3-〔1-(2-甲基苯基)-2-咪唑基亚磺酰基〕丙氧基}-3,4-二氢喹诺酮。白色粉末(从乙酸乙酯中重结晶)。旋光纯度96.6%(对映体过量)〔α〕24D-16.6(C=1.0,甲醇)熔点124-126℃测定旋光纯度所用高效液相色谱在下述条件下进行柱子UETRONES-OVM4.6mm×150mm(ShinwaCHEMICALINDUSTRIESLTD产品)移动相0.8ml/min紫外光254nm保留时间24.5分钟。使用适当的原料并用和实施例1-4相同的方法,制得表1中所列的化合物。 表1(续) 在表1中,实施例10化合物是(S)-(+)型,其〔α〕24D17.2°(C=1.0,甲醇),实施例11化合物是(R)-(-)-型,其〔α〕24D-16.6°(C=1.0,甲醇)。药理学试验Wistar种雄鼠(6周龄,体重约200g)用戊巴比妥麻醉,将球型导管(Fogarty 2F,Baxter Health Care Corporation制造)插入每只被麻醉小鼠胸主动脉腔内,并将导管深进擦破了的胸主动脉的受伤的内膜,然后将每一鼠在麻醉状态下于室温放置10分钟。其后将10%福尔马林中性缓冲溶液于约100mmH2O压下从每只鼠的心脏至全身循环1-2分钟。小心分离胸主动脉,固定,横切,制成染色的切片,用显微镜观察每个切片,测定粘附在胸主动脉受伤的内膜上的血小板密度。每个试验化合物在金合欢中被制成5%的悬浮液,将该悬浮液口服给药。剂量为30mg(试验化合物)/Kg(体重)。给药后1-2小时进行上述试验。试验人员通过多次肉眼观察测定粘连于胸主动脉每个染色切片周围的血小板密度,用以下标准评价测定结果。-血小板连续粘连,几乎粘在整个四周;+血小板连续粘连,在四周能间断地观察到。++血小板在周围的某些部分连续粘连,在其它部分是不连续+++血小板在整个周围能看到,但很少。表2剂量试验化合物(mg/kg)血小板粘连的抑制实施例7的化合物30+++实施例8的化合物30+++实施例9的化合物30+++实施例10的化合物30++实施例11的化合物30++实施例12的化合物30++实施例13的化合物30++实施例14的化合物30++实施例15的化合物30++实施例16的化合物30++实施例17的化合物30++实施例18的化合物30++参考化合物 A***30 -100+***参考化合物A是6-{3-〔1-(2-甲基苯基)-2-咪唑基〕硫丙氧基}-3,4-二氢喹诺酮(EP-A-0240015中实施例35的化合物)。在上述试验中,每个试验化合物对一组5只小鼠给药,每只鼠制成三个切片。权利要求1.通式(1)表示的喹诺酮衍生物或其盐 (1)[其中R1是氢原子,氟原子或甲基,R是式 基团(其中R2是甲基,三氟甲基或硝基),或者是式 基团(其中R3是氟原子,p是整数2或3),n是整数2或3]。2.按照权利要求1的喹诺酮衍生物或其盐,其中R1是氢原子。3.按照权利要求1的喹诺酮衍生物或其盐,其中R1是氟原子或甲基。4.按照权利要求2的喹诺酮衍生物或其盐,其中R是式 基团。5.按照权利要求2的喹诺酮衍生物或其盐,其中R是式 基团。6.按照权利要求3的喹诺酮衍生物或其盐,其中R是式 基团。7.按照权利要求3的喹诺酮衍生物或其盐,其中R是式 基团。8.按照权利要求4或6的喹诺酮衍生物或其盐,其中R2是甲基。9.按照权利要求4或6的喹诺酮衍生物或其盐,其中R2是三氟甲基或硝基。10.(S)-(+)-6-{3-〔1-(2-甲基苯基)-2-咪唑基亚磺酰基〕丙氧基}-3,4-二氢喹诺酮。11.(R)-(-)-6-{3-〔1-(2-甲基苯基)-2-咪唑基亚磺酰基〕丙氧基}-3,4-二氢喹诺酮。12.6-{3-〔1-(2-甲基苯基)-2-咪唑基亚磺酰基〕丙氧基}-3,4-二氢喹诺酮。13.抑制血小板粘连的药剂,它含权利要求1的喹诺酮衍生物或其盐以及药学上可接受的载体。14.制备通式(1)的喹诺酮衍生物或其盐的方法, (1)〔其中R1是氢原子,氟原子或甲基,R是式 基团(其中R2是甲基,三氟甲基或硝基),或者是式 其中R3是氟原子,p是整数2或3),n是整数2或3〕,该方法为氧化通式(4)的喹诺酮衍生物 (4)(其中R,R1和n定义同上)。15.制备通式(1a)的喹诺酮衍生物或其盐的方法 (1a)(其中R1,R2和n定义同上),该方法是还原通式(7)的喹诺酮衍生物 (7)(其中R1,R2和n定义同上,R4是氯原子,溴原子或碘原子)。16.制备通式(1)的喹诺酮衍生物或其盐的方法 (1)(其中,R,R1和n定义同上),该方法是使式(8)的喹诺酮衍生物 (8)(其中R1定义同上,R5是氢原子或碱金属如钠或钾等)和式(10)的咪唑衍生物进行反应, (10)(其中R和n定义同上,X是卤原子,低级烷基磺酰氧基,芳基磺酰氧基或芳烷基磺酰氧基)。17.制备通式(1)喹诺酮衍生物的方法 (1)(其中R,R1和n定义同上),该方法为转化式(15)化合物 (15)(其中R,R1和n定义同上)。全文摘要下述通式表示的喹诺酮衍生物或其盐,其中取代基见说明书。所述喹诺酮衍生物或其盐可用作抑制血小板粘连的药剂。文档编号C07D401/12GK1110056SQ94190297 公开日1995年10月11日 申请日期1994年5月11日 优先权日1993年5月19日发明者西孝夫, 宇野哲之, 朱吉男, 田村克己, 冈田稔 申请人:大塚制药株式会社

本文地址:https://www.jishuxx.com/zhuanli/20240619/4932.html

版权声明:本文内容由互联网用户自发贡献,该文观点仅代表作者本人。本站仅提供信息存储空间服务,不拥有所有权,不承担相关法律责任。如发现本站有涉嫌抄袭侵权/违法违规的内容, 请发送邮件至 YYfuon@163.com 举报,一经查实,本站将立刻删除。