二卤代三唑并嘧啶衍生物杀真菌剂的制作方法

专利名称：二卤代三唑并嘧啶衍生物杀真菌剂的制作方法技术领域：本发明涉及某些二卤代三唑并嘧啶衍生物，其中一些衍生物是新的化合物、制备这些衍生物的方法、含这些化合物的组合物及其作为杀真菌剂的用途。申请人的与此有关的欧州专利申请No 92204097.7揭示了下面通式的化合物 其中R3代表任意取代的芳基，x和y二者都代表氯原子或二者都代表溴原子，作为在制备下面通式的某些具有杀真菌活性的三唑并嘧啶衍生物中的中间体 其中R1表任意取代的烷基、链烯基、链炔基、链二烯基、环烷基、二环烷基或杂环基；R2代表氢原子或烷基；或R1和R2与处在中间的氮原子一起表示任意取代的杂环；R3定义如上，R4代表氢或卤原子或-N5R6基团，这里R5代表氢原子或氨基、烷基、环烷基或二环烷基，及R6代表氢或烷基。然而，在这个说明书中没有说明式A的化合物本身具有任何杀菌活性。现在业已发现上述专利申请的权利要求中的某些式A化合物及另外某些新颖的二卤代三唑并嘧啶衍生物显示杀真菌的活性。为此本发明提供了杀真菌组合物，该组合物是由载体和作活性成分下面通式化合物组成 其中R代表任意取代的支链或直链烷基或烷氧基，或任意取代的环烷基、芳基、芳氧基或杂环基，及Hal代表氟、氯、溴或碘原子。当本发明组合物中的化合物含有环烷基团时，环烷基团可含3-8个碳原子，优选3-6个碳原子。芳基基团可以是任何芳烃基团，特别是苯基或萘基团。杂环基团可以是任何含至少一个杂环的饱和或不饱和环系，3-6元环是优选的，5-6元环是特别优选的。含氮、氧或硫的环，例如，吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、呋喃基、吡喃基、吗啉基和噻吩基是特别优选的。当任一前述取代基被定义为任意被取代时，任意存在的取代基可以是开发农药化合物和/或改良这些化合物以影响其结构/活性、持久性、渗透性或其它性能中通常使用的任一种或多种取代基，这些取代基的具体例子包括，例如，卤原子、硝基、氰基、氰硫基、氰氧基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、甲酰基、烷氧基羰基、羧基、链烷酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤磺酰基、氨基甲酰基、烷基酰氨基、苯基、苯氧基、苄基和苄氧基、杂环基，特别是呋喃基，环烷基，特别是环丙基。典型地，0-3个取代基可以存在。当任一前述的取代基代表或含有烷基时，它可以是直链或支链的且可含多至12个碳原子，优选至6个碳原子，特别至4个碳原子。当任一前述的取代基代表或含一个芳基或环烷基部分时，芳基或环烷基部分本身可以被1个或多个卤原子、硝基、氰基、烷基、卤烷基、烷氧基或卤代烷氧基取代。在环烷基和杂环基的情况中，任意取代基也可以包括与环烷基或杂环基的二个相邻碳原子在一起形成饱和或不饱和烃基环的基团。换句话说，饱和或不饱和烃基环可以任意与环烷基或杂环基稠合。优选R代表C1-12烷基、C1-12烷氧基、C3-8环烷基、苯基、苯氧基或萘基或3-6元杂环基，各基团或环可以任意被选自如下基团中的一个或多个所取代卤原子、硝基、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、氨基、C1-4烷氨基、二-C1-4烷氨基、甲酰基、C1-4烷氧基羰基、羧基、卤代磺酰基、苯基、苯氧基、苄基和苄氧基，或在R代表C3-8环烷基或3-6元杂环基时，任意地与苯环单边稠合。较优选地，R代表C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、苯基、苯氧基或萘基、或3-6元杂环基，各基团或环可以任意被一个或多个选自下述取代基所取代卤原子、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷氧基、卤代磺酰基、苯基、苯氧基和苄氧基。特别优选的式(I)化合物是那些化合物，其中R代表丙基、丁基、乙氧基、环戊基、环己基、氟苯基、氯苯基、溴苯基、二氯苯基、氯氟代苯基、甲苯基、丙苯基、丁苯基、二甲基苯基、三氟甲基苯基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、二甲氧基苯基、二乙氧基苯基、三甲氧基苯基、三氟甲氧基苯基、氯磺酰苯基、联苯基、苯氧基苯基、苄氧基苯基、氟代苯氧基、氯苯氧基、甲苯氧基、二甲基苯氧基、萘基或噻吩基；和Hal代表氯或溴原子。本发明还提供了如上所定义的组合物的制备方法，该方法包括将如上定义的式I化合物与至少一种载体结合。这种组合物可以含本发明的单一化合物或几种化合物的混合物。按照本发明的组合物，优选含从0.5-95％重量的活性成分。本发明组合物中的载体系满足下述条件的物质它与活性成分配制后便于施用于待处理的位点，例如可以是植物，种子或土壤；或者有利于贮存，运输或操作。载体可以是固体或液体，包括通常为气体但已压缩成液体的物质，和可使用任何通常在配制杀菌组合物中所用的载体。合适的固体载体包括天然和合成的粘土和硅酸盐，例如天然的氧化硅如硅藻土；硅酸镁如滑石；硅酸铝镁，例如硅镁土和蛭石；硅酸铝如高岭土，蒙脱石和云母；碳酸钙；硫酸钙；硫酸铵；合成的水合；氧化硅和合成硅酸钙或硅酸铝；元素如碳和硫；天然的和合成的树脂如苯并呋喃树脂，聚氯乙烯，和苯乙烯聚合物和共聚物；固体多氯苯酚；沥青；蜡如蜂蜡，石蜡，和氯代地蜡；和固体肥料如酸性磷酸盐。合适的液体载体包括水；醇如异丙醇和甲醇；酮如丙酮，甲乙酮，甲基异丁酮和环己酮；醚；芳烃或芳脂烃如苯，甲苯和二甲苯；石油馏份如煤油和轻矿物油；氯代烃如四氯化碳，全氯乙烯和三氯乙烷。通常，不同液体的混合物也是合适的。杀菌组合物通常加工成浓缩的形式并以此用于运输，在施用之前由使用者将其烯释。少量的表面活性剂载体的存在有助于稀释过程。这样，按照本发明的组合物中，至少有一种载体优选是表面活性剂。例如组合物可含有至少两种载体，其中至少一种是表面活性剂。表面活性剂可以是乳化剂，分散剂或湿润剂；它可以是非离子的或离子的。合适的表面活性剂的例子包括聚丙烯酸和木质磺酸的钠盐或钙盐；分子中含至少12个碳原子的酯肪酸或脂族胺或酰胺与环氧乙烷和/或环氧丙烷的缩合物；甘醇，山梨醇，蔗糖或季戊四醇脂肪酸酯；这些酯与环氧乙烷和/或环氧丙烷的缩合物；脂肪醇或烷基苯酚如对辛基苯酚或对辛基甲苯酚与环氧乙烷和/或环氧丙烷的缩合物；这些缩合产物的硫酸盐或磺酸盐；在分子中含有至少10个碳原子的硫酸或磺酸酯的碱金属或碱土金属盐，优选钠盐，例如硫酸月桂酯钠，硫酸仲烷基酯钠，磺化蓖麻油钠盐，磺酸烷基芳基酯钠如十二烷基苯磺酸酯钠盐；和环氧乙烷聚合物和环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物。本发明的组合物例如可成型为可湿性粉剂，粉剂，颗粒剂，溶液，可乳化的浓缩剂，乳剂，悬浮浓缩剂和气雾剂。可湿性粉剂通常含25，50或75％重量活性成分，且通常除固体惰性载体之外，还含有3-10％重量分散剂，且若需要加入0-10％重量稳定剂和/或其它添加剂如渗透剂或粘着剂。粉剂通常可成型为具有与可湿性粉剂相似的组成但没有分散剂的粉剂浓缩剂，在地里进一步用固体载体稀释，得到通常含1/2-10％重量活性成分的组合物。粒剂通常制备成具有10和100BS目(1.676-0.152mm)大小，且可用成团或注入技术制备。通常，粒剂含1/2-75％重量活性成分和0-10％重量添加剂如稳定剂，表面活性剂，缓释改良剂和粘结剂。所谓的“可流动干粉”由具有相对高浓度活性成分的相对小的颗粒组成。可乳化浓缩剂除溶剂外，当需要时通常含有共溶剂，1-50％W/V活性成分，2-20％W/V乳化剂和0-20W/V其他添加剂如稳定剂，渗透剂和腐蚀抑制剂。悬浮浓缩剂通常这样配制以得到稳定的不沉淀的可流动产物，且通常含有10-75％重量活性成分，0.5-15％重量分散剂，0.1-10％重量悬浮剂如保护胶体和触变剂，0-10％重量其它添加剂如消泡剂，腐蚀抑制剂，稳定剂，渗透剂和粘着剂，和水和有机液体，活性成分在其中基本不溶；某些有机固体或无机盐可以存在，在配制时溶解，有助于防止沉淀或作为水防冻剂。水分散剂和乳剂，例如通过用水稀释按照本发明的可湿性粉剂或浓缩剂得到的组合物，也列入本发明范围。所说的乳剂可具有油包水或水包油两个类型，可具有如浓＂mayonnaise＂似的稠度。本发明的组合物也有含有其他成分，如具有除草、杀虫或杀菌性能的其他化合物。使用载体增加本发明化合物的保护活性时间是特别有意义的，载体使杀菌化合物缓慢释放到待保护的植物的环境中。这种缓释剂型可以，例入进入蔓藤植物的根的邻近的土壤中，或者可以包括使他们能直接施于蔓藤植物的茎的粘着成分。如上定义的式I中的某些化合物是新的。因此，本发明也提供如前面定义的通式I化合物，条件是当R代表任意取代芳基时，两个Hal基团都不代表氯原子，或两个Hal基团都不代表溴原子。本发明还提供如上定义式1化合物的制备方法，它包括(a)将下述通式的化合物 其中R定义同上，与氯化剂或溴化剂反应，得到其中Hal代表氯或溴原子的式1化合物；(b)如果必要，将在(a)中所生成的式1化合物与氟化剂反应，生成其中Hal代表氟原子的式1化合物；和(c)如果必要，将在(a)中所生成的式1化合物与NH3反应，及然后在重氮化剂存在下，与二碘甲烷反应，生成其中至少一个Hal代表碘原子的式1化合物。步骤(a)的方法，可以在溶剂中进行。合适的溶剂包括卤代烃，如二氯甲烷，另一方面，过量的氯化剂或溴化剂可以用作溶剂。合适的氯化剂包括磷酰氯、三氯化磷和五氯化磷。适合的溴化剂包括三溴氧化磷、三溴化磷和五溴化磷。反应适合进行的温度范围从0℃到反应混合物的回流温度，优选的反应温度是从20℃到反应混合物的回流温度。步骤(b)的方法很容易于溶剂存在中进行。适合的溶剂包括环丁砜、二甲基甲酰胺，或乙腈和冠醚的混合。如果环丁砜或二甲基甲酰胺用作溶剂时，最好是使用甲苯作共溶剂，这有助于氟化剂的脱水作用。反应适合进行的温度范围从室温(约15℃)到反应混合物的回流温度，优选的温度范围从40℃到反应混合物的回流温度。适合的氟化剂包括碱金属氟化物，特别是氟化钾、五氟化锑和三氟化二乙氨基硫(diethylaminosulfur trifluoride)。在步骤(c)的方法中与NH3的反应很容易于溶剂存在中进行。适合的溶剂包括醚类，例如，二噁烷、二乙醚和四氢呋喃，卤代烃，如二氯甲烷、和特别是甲苯。适合反应进行的温度范围从20℃到反应混合物的回流温度，优选反应温度是从40℃到反应混合物的回流温度。该反应同样优选的是反应于碱存在下进行，优选过量的NH3作碱。在步骤(c)中所用的重氮化剂可以是亚硝酸的烷基酯，亚硝酸异戊酯是特别被优选的。如果使用亚硝酸的烷基酯，它也可以与二碘甲烷作共溶剂。这个反应适合进行的温度范围从60°到120℃，优选反应温度从70℃到110℃。在步骤(c)的方法中的二个反应步骤可以在一釜中进行。根据Y.Makisumi，Chem.pharm.Bull，9，801，(1961)的方法，在碱性条件下，用3-氨基-1，2，4-三唑与合适的丙二酸酯反应，可以制得式II化合物。本发明还进一步提供上面定义的通式I化合物或上面定义的组合物用作杀菌剂和提供了就地消灭真菌的方法，它包括用这种化合物或组合物处理真菌所在地，真菌所在地例如可以是遭到真菌侵害的的植物，这种植物的种子或这种植物正在生长或将生长于其中的介质。本发明在保护作物植物抗真菌侵扰方面的广阔的有用性。可以保护的具体作物包括蔓藤，谷类作物如小麦和大麦，苹果和蕃茄。保护的时限通常取决于所选的化合物自身，也取决于多种外部因素，如气候，它的影响通常由使用合适的剂型来减轻。用下列实施例进一步说明本发明。实施例1制备5，7-二氯-6-(2-氯苯基)-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(R＝2-氯苯基；Hal＝Cl)将5，7-二羟基-6-(2-氯苯基)-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(6.2g，0.026mol)和30ml磷酰氯混合，并将所得悬液回流3小时。将过量的磷酰氯从所形成的清亮溶液中蒸去并将所得粘油溶于50ml二氯甲烷内。小心加入50ml冰水以分解二氯甲烷溶液中的痕量磷酰氯。然后分出有机层，硫酸钠干燥并真空蒸去溶剂，得6.62g淡黄色5，7-二氯-6-(2-氯苯基)-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶晶体，m.Pt 153℃。产率理论值的85％。实施例2制备5，7-二溴-6-(2-氯苯基)-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(R＝2-氯苯基；Hal＝Br)在约100℃温度下将5，7-二羟基-6-(2-氯苯基)-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(15g，0.057mol)小批加入到熔融的三溴氧化磷内(过量，40g)。在最初剧烈反应之后，将所得的清亮高粘性油在120℃再反应2小时。混合物冷却至室温，将形成的“玻璃状”产物分批加到水和二氯甲烷的混合液内。分出有机层，硫酸钠干燥并真空蒸去溶剂，得淡黄色19.93g 5，7-二溴-6-(2-氯苯基)-1，2，4-三唑并[1,5-a]嘧啶晶体，m.Pt 212℃。产率理论值的90％。实施例3至52类似于上述实施例1的方法，可进一步制得下表1内详列的本发明化合物。该表内的化合物可参照式I确定。表IRHal M.pt实施例编号(℃)3 4-OC2H5苯基 Cl1384 3-OCH3苯基 ＂1515 2-OCH3苯基 ＂1436 2-SO2Cl苯基 ＂2347 3-CF3苯基＂1608 4-CH(CH3)3苯基 ＂1229 4-OCF3苯基 ＂19410萘-2-基 ＂192114-F苯基 ＂206124-OC6H5苯基＂160134-联苯基 ＂170143，4-(OCH3)2苯基 ＂185154-OCH2C6H5苯基＂170162-F苯基 ＂173173-F苯基 ＂227182-Br苯基 ＂176194-Br苯基 ＂190202-OCH2C6H5苯基＂无定形212，3-(OCH3)2苯基 ＂150223-Br苯基 ＂20523萘-1-基 ＂202242，3-(OC2H5)2苯基 ＂63253，4-Cl2苯基 ＂205表I(续)RHal M.pc实施例编号 (℃)26噻吩-2-基 Cl16027噻吩-3-基 ＂130283，4，5-(OCH3)3苯基 ＂180292-CH3苯基＂160303-Cl苯基 ＂220313，4-(CH3)2苯基＂18532环戊基＂15033环己基＂205-209342-F苯基 Br195352，4-Cl2苯基 Cl160364-C(CH3)3苯基 ＂147372-Cl，6-F苯基 ＂115384-OCH3苯基 ＂138392-CF3苯基＂128404-Br苯基 Br228-230412-Cl，6-F苯基 ＂170424-CF3苯基＂246433-F苯基 ＂254442-CF3苯基＂192452-F苯氧基 Cl145462-CH3phenoxy 152472-Cl phenoxy ＂178-182482，6-(CH3)2苯氧基 ＂144-146493-CH3苯氧基 ＂135-13750乙氧基＂102-10551异丙基＂135-13752异丁-3-基 ＂120-122实施例53利用下述试验研究本发明化合物的杀菌活性。(a)对葡萄霜霉病(Plasmopara Viticola；PVA)的抗芽胞活性本试验是采用叶面喷施的直接抗芽胞试验。在用测试化合物处理前两天，将整个葡萄植物(Whole vine plants)(CV CabernetSauVignon)的叶下表面用含有2.5×104游动胞子/ml的水悬液喷施接种。接种植物在高湿度室内保持24小时，然后于温室环境温度和湿度下于内保持24小时。在已感染叶子的下表面上喷施含有0.04％“吐温20”(商标名；聚氧乙烯脱水山梨醇酯表面活性剂)的测试化合物的1∶1水/丙酮溶液。用配有雾化喷嘴的自动化喷雾管(sprayline)对植物喷施。化合物的浓度为1000ppm，喷施体积为7001/ha。喷施后，在评估前将植物再返回正常温室条件下保持96小时，然后移至高湿度室内保持24小时以诱发芽胞形成。评估是根据与对照叶片相比芽胞形成所占叶面积的百分比进行。(b)抗蕃茄晚疫病的直接保护活性(Plytophthora infesfansPIP)本试验是采用叶面喷施的直接保护试验。采用如上(a)内所述的喷雾器，在具有两片展开叶片的蕃茄秧苗(CV.起先在田地里First in the field)的叶上表面喷施剂量为1000ppm的测试化合物。随后在正常温室条件下保持24小时时间间隔后，叶子的上表面通过喷施含有2×105游动胞子/ml的水悬液接种。将已接种的叶苗在高湿度室内保持24小时并在栽培室条件下保持5天。根据与对比叶比较，患病叶面积所占的百分量进行评价。(c)抗葡萄霜霉病(Plasmopara ViticolaPVP)的直接保护活性本试验是采用叶面喷施的直接保护试验。采用上述(a)内所述的自动化喷雾管，在全葡萄树苗(CV Cabernet Sauvignon)叶子的下表面喷施剂量为1000ppm的测试化合物，随后在正常温室条件下保持24小时时间间隔后，叶子的下表面通过喷施合有2.5×104游动胞子/ml的水悬液接种。将已接种的叶苗在高湿度室内保持24小时以及在正常温室条件下保持5天，然后再在高湿度条件下保持24小时。根据与对比叶的比较，芽胞形成覆盖的叶面积所占百分量进行评价。(d)抗蕃茄早疫病(Alternaria Solani；AS)活性本试验是通过叶面喷施测量所用测试化合物的接触预防活性。将蕃茄秧苗(CV outdoor Girl)培养至第二片真叶展开阶段。秧苗采用上述(a)内所述的自动化喷雾管处理。测试化合物以溶在或分散在丙酮和水(50∶50V/V)混合物内且含有0.04％表面活性剂(“吐温20”-商标名)的溶液或悬液形式施用。处理后一天将秧苗通过在叶子上表面喷施含有104孢子/ml的A.Solani分生孢子悬液接种。接种秧苗在湿度室中于21℃条件下保持4天。接种4天后，根据损伤覆盖的叶表面面积的百分率评估病害。(e)抗蚕豆灰霉病(Botrytis Cinerea；BCB)的直接保护活性本试验是采用叶面喷施的直接保护试验。采用上述(a)内所述的自动化喷雾管，在蚕豆苗(CV The Sutton)叶的上表面上喷施剂量为1000ppm的测试化合物。喷施后25小时，用含105分子胞子/ml水悬液接种叶子。接种秧苗于21℃在湿度室内保持4天。接种4天后，根据杀伤覆盖的叶表面面积的百分量评估病害。(f)抗小麦白斑病(Leptosphaeria nodorum；LN)活性本试验是采用叶面喷施的直接治疗试验。将单叶阶段的小麦苗(CV Norman)的叶子用含1×106孢子/ml的水悬液喷簏接种。处理前将接种麦苗在高湿度室内保持24小时。采用上述(a)内所述的自动化喷雾管，对麦苗喷施剂量为1000ppm的测试化合物溶液。干燥后，麦苗在22℃和中等湿度条件下保持6-8天，随后评价。根据与对比麦苗的叶子比较，每片叶伤害的程度进行评价。(g)抗小麦叶锈病(Puccinia recondita；PR)活性本试验是采用叶面喷施的直接保护试验。将小麦籽苗(CVAvalon)培育至1-1 叶阶段。然后采用上述(a)内所述的自动化喷雾管对麦苗喷施剂量为1000ppm的测试化合物。测试化合物以溶在或分散在丙酮和水(50∶50V/V)混合物中且含有0.04％表面活性剂(“吐温20”-商标名)的溶液或悬液形式施用。处理后18-24小时，麦苗通过对麦苗的各表面喷施含有约105胞子/ml的胞子水悬液接种。接种后18小时将麦苗于20-22℃在高湿度条件下。然后将麦苗在环境温室条件下，即在中等相对湿度和20℃下保持。接种后10天，根据与对比麦苗比较，孢疱覆盖的麦苗面积所占的百分量评估病害。(h)抗大麦白粉病(Erysiphe graminis f.SP.hordei；EG)活性本试验是采用叶面喷施的直接保护试验。用测试化合物处理前一天，将大麦秧苗(CV.Golden Promise)的叶子通过撒粉真菌分生孢子接种。处理前将接种秧苗在温室内于环境温度和湿度下过夜。采用上述(a)内所述的自动化喷雾管，对秧苗喷施剂量为1000ppm的测试化合物。干燥后，将秧苗再在温度为20-25℃且中等湿度的室内保持多至7天，随后评价。评价是根据与对比秧苗的叶子比较，胞子形成覆盖的叶面积所占的百分率进行的。(i)抗稻瘟病(Pyricularia oryzae；P0)活性本试验是采用叶面喷施的直接保护试验。测试化合物处理前20-24小时对稻秧苗(CV Aichiaishi-每罐约30株秧苗)的叶子喷施含105胞子/ml的水悬液。接种秧苗在高湿度条件下保持过夜，然后接着在喷施前干燥，随后采用上述(a)内所述的自动化喷雾管喷施剂量为1000ppm的测试化合物。处理之后将秧苗在稻培养室内于25-30℃和高湿度条件下保持。处理后4-5天，根据与对比秧苗的比较，每片necrotic损伤的程度进行评估。(j)试验室中的抗小麦眼斑病活性试验(Activity against wheateyespot in-vitro(Pseudocercosporella herpotrichoides；PHI))本试验是在试验室中测试化合物抗引发小麦眼斑病(wheateyespot)的真菌活性。将测试化合物溶于或悬于丙酮中，再加其加入分配在25室培养皿中的半强度土豆葡萄糖肉汤(Potato DextroseBroth)的4ml等分试样中，得到最终浓度为50ppm化合物及2.5％丙酮。各室用6mm直径的琼脂/菌丝体塞接种，它是从P.herpotrichoides经14天培养得到。盘在20℃培养12天，直到可以估计菌丝体生长。(k)试验室中的抗镰孢霉属活性(Fusarium Culmorum；FSI)本试验是在试验室中测量化合物抗镰孢霉属菌种活性，该菌种可引起茎和根腐烂。将试验化合物溶于或悬于丙酮中并将其加到熔化的半强度土豆葡萄糖琼脂(Potato Dextrose Agar)中，得到最终浓度为50ppm化合物和2.5％丙酮。琼脂凝固后，盘用6mm直径的琼脂及菌丝体塞接种，该菌丝是由Fusarium SP.培养7天得到。盘在20℃培育5天，测量来自塞的辐射生长。上述所有试验中病害控制的程度是按下列标准以与空白对照或稀释剂喷施对照试验相比较的比值表示0＝少于50％病害得到控制1＝约50-80％病害得到控制2＝大于80％病害得到控制这些试验的结果如下表II所示表II杀真菌活性实施例号 PVA PIP PVP AS BCB LN PREGPOPHIFSI1112 2 2 24 1 12 1 2 25 2 22 1 2 27 11 2 2 282 2 2 1 2 29122 2 2 21022 2 2 111 2 2 2 2 212 2 2 2113 2 214 2 115 212 1 116 221 2 217 222 2 218 222 2 219 222 220 2 2 2121 222 2232 21 1242 21 2 2251 11 1261 21 2 2实施例54利用下列试验测定本发明化合物的杀菌活性。(a)对葡萄霜霉病(Plasmopara Viticola；PVA)的抗芽胞活性本试验是采用叶面喷施的直接抗芽胞活性试验。约8cm高葡萄秧苗(CV.Cabernet Sauvignon)的叶上表面用含5×104游动胞子/ml的水悬液接种。接种秧苗在21℃的高湿度室内保持24小时，然后在20℃及40％相对湿度的温室内保持24小时。在感染叶子的下表面喷施含有0.04％“吐温20”(商标名；聚氧乙烯脱水山梨醇酯表面活性剂)的测试化合物的1∶1水/丙酮溶液。使用配有2个空气-雾化喷嘴的记录槽喷雾器(track sprayer)对秧苗喷施。化合物的浓度为600ppm且喷施体积为750l/ha。干后，秧苗再返回至温度为20℃及相对湿度为40％的温室内保持96小时，然后转至高湿度室内保持24小时，以诱发芽胞形成。根据芽胞形成所覆盖的叶面积与对照叶相比较的百分比进行评估。(b)抗蕃茄晚疫病的直接保护活性(Phytophthora infestans；PIP)本试验是采用叶面喷施的直接保护试验。如上(a)所述对具有两片展开叶的蕃茄秧苗(CV.起先在田地里First in the Field)喷施剂量为600ppm的测试化合物。干后，秧苗在20℃及40％相对湿度的温室中保持24小时。然后用含有2×105游动孢子/ml的水悬液对叶的上表面接种。接种秧苗在18℃的高湿度室内保持24小时，然后在保持14小时光照/天的15℃及80％相对湿度的生长室中保持5天。根据病害叶面积与对照叶相比的百分率进行评估。(c)抗蕃茄早疫病(Alternaria Solani；AS)活性本试验是采用叶面喷施的直接预防活性试验。如上(a)所述对生长至第二片真叶展开阶段的蕃茄秧苗(CV 0utdoor Girl)喷施剂量为600ppm的测试化合物。干后，秧苗在20℃及40％相对湿度的温室内保持24小时，接着将秧苗叶子的上表面用含有1×104分生胞子/ml的A.Solani水悬液接种。在21℃的高湿度室内保持4天后，根据损害覆盖的叶表面积与对照秧苗比较的百分比进行评估。(d)抗蚕豆灰霉病(Botrytis Cinerea；BCB)的直接保护活性本试验是采用叶面喷施的直接保护试验。如上(a)所述对具有两对叶子的蚕豆秧苗(CV The Sutton)喷施剂量为600ppm的测试化合物。干后，秧苗在20℃及40％相对湿度的温室内保持24小时。然后用含1×106分生孢子/ml的水悬液对叶子的上表面接种。秧苗在22℃的高湿度室内保持4天。根据损害叶面积与对照叶相比的百分比进行评估。(e)抗小麦白斑病(Leptosphaeria nodorum；LN)活性本试验是采用叶面喷施的直接治疗试验。将单叶阶段的小麦苗(CV Norman)用含有1.5×106分生胞子/ml的水悬液接种。接种麦苗在20℃的高湿度室内保持24小时，继之按上(a)所述喷施测试化合物。干后，麦苗在22℃及70％相对湿度的温室内保持6-8天。根据每片叶损害的程度与对照麦苗的叶子相比进行评估。(f)试验室中抗小麦眼斑病活性试验(Pseudocercosporellaherpotrichoides；PHI)本试验是在试验室内测量化合物抗引起小麦眼斑病的真菌活性。测试化合物溶于或悬于丙酮内，并加到分配在25室培养皿中的半强度的土豆葡萄糖肉汤的4ml等分试样中，得最终浓度为10ppm试验化合物及0.825％丙酮。真菌接种物由生长在处于振荡瓶内的半强度土豆葡萄糖肉汤内的P.herpotrichoides菌丝碎片组成，将其加到肉汤内，得到5×104菌丝碎片/ml肉汤。培养皿在20℃培育10天直到可以评估菌丝生长。(g)试验室中抗丝核菌病的活性(Rhizoctonia SolaniRSI)本试验是测量抗引起茎和根腐烂的Rhizoctonia Solani的试验室活性。试验化合物溶于或悬浮于丙酮中，并加到分配在25室培养皿中的半强度土豆葡萄糖肉汤的4ml等分试样中，得最终浓度10ppm化合物和0.825％丙酮。真菌接种物含有生长在振荡培养瓶内的半强度土豆葡萄糖肉汤内的K.Solani的菌丝碎片，将其加到肉汤内得5×104碎片/ml肉汤。培养皿在20℃培养10天直到可以评估菌丝生长。(h)试验室中抗苹果黑星病活性(Venturia inaequalis；VII)本试验是在试验室内测量化合物抗引起苹果黑星病的Venturiainaequalis活性。将测试化合物溶于或悬于丙酮内，并将其加入到分配在25室培养皿中的半强度土豆葡萄糖肉汤的4ml等分试样中，得最终浓度为10ppm化合物和0.825％丙酮.将由生长在麦芽琼脂上的V.inaequalis菌丝碎片和孢子组成的真菌接种物加到肉汤内，得到5×104繁殖(芽)体/ml肉汤。培养皿在20℃培养10天至可以评估菌丝的生长。上述所有试验中病害控制的程度是按下列标准以与空白对照或稀释剂喷施对照试验相比较的比值表示0＝少于50％病害得到控制1＝50-80％病害得到控制2＝大于80％病害得到控制这些试验的结果如下表III所示表III实施 PVA PIP AS BCB LN PHI RSI VII例号27 212*2*28 2 22 2*2*2*29 1 12 2*2*2*30 22 2*2*2*31 12 2*2*2*32 2 21 2*2*2*33 2 22 2*2*2*34 2 2 2 1 235 212 1 236 1 2 2 237 11 2 23821 239 2 2 240 2 22 2 1 22 2 2 12 2*表示试验化合物剂量＝30ppm实施例55测定化合物抗各种植物致病真菌(Phytopathogenic fungi)的MIC-值采用48-孔微量滴定盘，通过连续稀释试验测定MIC值(最低抑制浓度)。试验化合物在培养液中的稀释及分配到孔中是由TECAN RSP 5000样品自动处理机完成的。化合物稀释至下列浓度100，50，25，12.5，6.25，3.13，1.56，0.78，0.39，0.20，0.10及0.05μg/ml。培养液的制备，是用碳酸钙中和V8汁(商标名)并离心。上清液用蒸馏水稀释(1∶5)至最终浓度。真菌(马铃薯早疫病链格疱(Alternaria Solani)，灰色葡萄孢(Botrytis Cinerea)，Pseudocercosporella herpotrichoides，Micronectriella nivalis，Gaeumannomyces graminis)以孢子悬液的滴状形式滴加到孔中。然后将微量滴定盘在20℃培养6-8天。用目视观察滴定盘测试MIC值，该值被定义为连续稀释中无菌丝生长的最低浓度。这些试验的结果见下表IV内所列表IVMIC-值(ppm)Pseudocer-cosporella Micro-Gaeuman-实施 马铃薯早 灰色葡萄孢 heerocri- neccriella nomyces例号 疫病链格孢 choides nivalis graminis1 25.01.563.133 6.250.780.206＞100.09 12.50.780.10113.130.390.2013 ＞100.0 6.250.391425.06.250.781725.012.50.781912.56.250.10266.250.780.392912.56.251.563112.53.130.78356.250.390.39363.130.390.7841 50.0 25.042＞100.0＞100.043＞100.0＞100.044＞100.0＞100.0实施例56利用连续稀释试验，测定试验化合物对植物致病真菌-马铃薯早疫病链格孢(Alternaria Solani)，灰色葡萄孢(Botrytis Cinerea)，茄属丝根菌(Rhizoctonia Solani)的最低抑制浓度。采用每盘具有24或48孔的微量滴定盘进行连续稀释试验。试验以含有20％丙酮的1000μg/ml培养基(stock)水悬液形式使用，然后将上述水悬液在0.2μ滤器内无菌过滤。采用TECAN RSP5000样品自动处理器完成无菌杀真菌悬液与培养液的稀释及随后的滴管吸移至不同孔内的过程。测试浓度从100μg/ml一直到0.05μg/ml不等。完成12次稀释步骤。根据致病菌的培养需要选择培养液。接种物以孢子悬液(5×108/ml)液滴(50μl)形式加到孔内。评估在适宜温度下培养6-12天后，通过目视估计测定MIC值。稀释序列中无菌丝生长的最低浓度被定义作MIC值。结果见下表V内所列。表V实施 马铃薯早 MIC-值(ppm) 茄属丝例号 疫病链格孢灰色葡萄孢 根菌4825.0＞100.0＞100.04925.0 6.25 ＞100.05012.5 25.0 100.05112.5 12.5 25.0实施例57田间盆栽花生尾孢试验将15粒花生种子种于盛有土壤底物的盆内。当秧苗生长至4片真叶时(约种植后12-14天)，使用手动喷雾器喷施杀真菌剂及试验化合物。试验化合物以在含有处于水中的10％丙酮及0.05％Triton×155的喷洒液(spraywash)中500μg/ml浓度被施用。喷洒液总量相应为1000 l/ha。每次处理使用6盆同样样品。处理后2天，将盆曝露于田间花生秧苗中，其中田间花生秧苗已被真菌-花生尾孢形成芽胞损害。处理后15天通过测定感染叶面积的百分率进行评估。采用Abbott公式计算作用率。花生田间盆栽落花生柄锈菌试验将15粒花生种子根于盛有土壤底物的盆内。当秧苗生长至4片真叶阶段，使用手动喷雾器喷施杀真菌剂及试验化合物。试验化合物以在含有处于水中的10％丙酮及0.05％Triton×155的喷洒液中500μg/ml浓度施用。喷洒液总量相应为1000l/ha。每次处理使用6盆同样样品。处理后2天，将盆曝露于田间花生秧苗间，其中所述田间秧苗已被花生柄锈菌在叶子上形成芽胞疱点。处理后19天，通过测定感染叶面积的百分率进行评估。采用Abbott公式计算作用率。结果上述结果见下表VI所述表VI实施 ％作用率例号花生尾孢 落花生柄锈菌72558817339255011 253312 336716 425025 422538 424权利要求1.一种杀真菌组合物，它是由载体和作活性成分的通式化合物组成 其中R代表任选取代的支链或直链烷基或烷氧基，或任选取代的环烷基、芳基、芳氧基或杂环基、及Hal代表氟、氯、溴或碘原子。2.根据权利要求1的组合物，其中，R代表C1-12烷基、C1-12烷氧基、C3-8环烷基、苯基、苯氧基或萘基或3-6元杂环基，各基团或环又被一个或多个选自如下基团的取代基所取代卤原子、硝基、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷氧基、氨基、C1-4烷氨基、二-C1-4烷氨基、甲酰基、C1-4烷氧基羰基、羧基、卤代磺酰基、苯基、苯氧基、苄基和苄氧基，或在R代表C3-8环烷基或3-6元杂环基时，任选地与苯环单边稠合。3.根据权利要求1或2的组合物，其中R代表丙基、丁基、乙氧基、环戊基、环己基、氟苯基、氯苯基、溴苯基、二氯苯基、氯-氟苯基、甲苯基、丙苯基、丁苯基、二甲苯基、三氟甲基苯基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、二甲氧基苯基、二乙氧基苯基、三甲氧基苯基、三氟甲氧基苯基、氯磺酰苯基、联苯基、苯氧基苯基、苄氧基苯基、氟苯氧基、氯代苯氧基、甲基苯氧基、二甲基苯氧基、萘基或噻吩基；及Hal代表氯或溴原子。4.根据权利要求1的组合物，它可以包含实施例1-52中任一所命名的化合物。5.根据权利要求1-4中的任一个权利要求所述的组合物，它包括至少两种载体，其中至少一种为表面活性剂。6.权利要求1所定义的通式1化合物，其条件是当R代表任选取代的芳基时，则两个Hal基团都不代表氯原子，或两个Hal基团都不代表溴原子。7.根据权利要求6的化合物，它可以是实施例26、27、32、33和45-52中的任一例中所命名的化合物。8.权利要求6或权利要求7所定义的式1化合物的制备方法，它包括(a)把通式化合物 其中R如权利要求6或权利要求7所定义，与氯化剂或溴化剂反应，生成其中Hal代表氯或溴原子的式1化合物；(b)如果需要，把在(a)中所生成的式1化合物与氟化剂反应，生成其中Hal代表氟原子的式1化合物；及(c)如果需要，把在(a)中所生成的式1化合物与NH3反应，然后在重氮化剂存在下与二碘甲烷反应，生成其中至少一个Hal代表碘原子的式1化合物。9.基本上如前面所述的并参照实施例1或实施例2的权利要求8的方法。10.按照权利要求8或权利要求9的方法制备的式1化合物。11.在真菌所在地杀真菌的方法，它包括用权利要求1-4、6、7和10中的任一项所定义的式1化合物或用权利要求1-5中的任一项所定义的组合物来处理该真菌所在地。12.根据权利要求11的方法，其中，该真菌所在地包括将受或已遭到真菌侵害的作物，这些作物的种子，或这些植物正在生长或要生长于其中的介质。13.在权利要求1-4、6、7和10的任一项中所定义的式1化合物，或权利要求1-5中的任一项所定义的组合物作为杀真菌剂的用途。全文摘要本发明涉及杀菌组合物，该组合物是由载体和作活性成分的通式(I)二卤代三唑并嘧啶衍生物所组成，其中R代表任意取代的支链或直链烷基或烷氧基、或任意取代的环烷基、芳基、芳氧基或杂环基，及Hal代表氟、氯、溴或碘原子；及它们作为杀真菌剂的用途。某些这些二卤代三唑并嘧啶衍生物是新颖的，并也提供这些化合物的制备方法。文档编号C07D487/04GK1119015SQ94191368 公开日1996年3月20日 申请日期1994年3月3日 优先权日1993年3月4日发明者K-J·皮斯, H·-M·贝赫 申请人:壳牌国际研究有限公司