异黄酮衍生物的制作方法

专利名称：异黄酮衍生物的制作方法技术领域：本发明涉及通式(I)的异黄酮、异黄-4-酮和异黄烷衍生物， 它们的盐类，含有通式(I)的化合物的药物组合物，而且涉及它们的制备方法。以下通式的异黄酮衍生物 以下通式的异黄-4-酮衍生物 以下通式的异黄烷衍生物 构成较小的一组通式(I)的化合物。在通式(I)中如果n是0，R5和R6一起表示桥氧基和虚线指双键，R1代表被烷基羰基、羧基、磺酸基、羟基、苯氧基、哌啶子基、吗啉代或吡啶并或被(C1-4烷基)2N-(CH2)mCO(CH2)p-或被(C1-4烷基)2N-(CH2)mOCO(CH2)p-基团取代的C1-18烷基；或表示C3-6环烷基或环烯基；或者如果n是1，R5和R6一起表示桥氧基和虚线指双键，R1代表任意性地被烷基羰基、烷氧基羰基、羧基、磺酸基、羟基、苯氧基、哌啶子基、吗啉代或吡啶并或被(C1-4烷基)2N-(CH2)mCO(CH2)p-基团取代的C1-18烷基；或表示C3-6环烷基或环烯基或C2-6链烯基；或者如果n是0或1，R5和R6一起表示桥氧基或独立地表示氢和虚线不是指化学键，R1代表任意性地被烷基羰基、烷氧基羰基、羧基、磺酸基、羟基、烷氧基、任意性地被卤素原子取代的苯基、苯氧基、哌啶子基、吗啉代或吡啶并或被(C1-4烷基)2N-(CH2)mCO(CH2)p-基团取代的C1-18烷基；或表示C3-6环烷基或C2-6链烯基；R表示C1-8烷基、卤素、C1-4烷氧基甲基、C2-5酰氧基甲基或羟甲基；R4表示氢或C1-4烷基；R2和R3表示氢或C1-6烷氧基；R5和R6一起表示桥氧基或单独地表示氢；虚线指任意性存在的双键；n是0或1；m是1-4的整数；和p是1-4的整数。通式(I)的化合物用来预防和治疗骨质疏松。根据本发明，通式(IA)的化合物能够通过如下反应来获得让以下通式的酮类 其中R，n，R1，R2和R3与通式(I)中的定义一样，a)与原甲酸烷基酯在碱催化剂存在下反应，或b)与氰化氢和/或氰酸盐在氢卤化物存在下反应；或c)与甲酸烷基酯在碱金属存在下反应，或d)与烷基草酰卤反应，如果需要，如此获得的异黄酮酯被皂化和/或脱羧；或e)与有机羧酸酐反应；或f)与N，N-二烷基酰胺在氯化磷存在下反应；或者g)将以下通式的2-羟基-异黄酮衍生物脱水 以及，如果需要，将R1基团转化成另一个R1基团，或形成通式(I)化合物中的R基团，其中R表示氢，和如果需要，将这样获得的通式(I)的化合物转化成它的盐类或将它从它的盐中游离出来。根据本发明的方法派生形式a)，合适取代的酮与原甲酸烷基酯，优选乙酯，在高沸点的非质子传递溶剂中反应。作为溶剂，可使用吡咯烷，二甲基甲酰胺或二甘醇二甲醚。作为碱催化剂，优选使用哌啶、吗啉、吡咯烷和其它仲胺类。根据本发明的方法派生形式b)，醛类与氰化氢在非质子传递溶剂中在干燥气态氢氯酸或其它氢卤酸或路易斯酸存在下进行反应。在反应中也可使用非碱性的非质子传递溶剂，优选乙醚或其它二烷基醚。作为催化剂，可以使用氯化锌或其它路易斯酸。用氰化氢或其合适的盐，优选氰化锌，进行该反应。该混合物用干燥气态氢氯酸饱和，所得到的取代的α-亚胺甲基-2-羟基苯基苄基-酮盐酸化物经水处理后分解。根据本发明的方法派生形式c)，通式(III)的酮类与甲酸烷基酯在碱金属存在下反应。优选按以下方式进行将溶于甲酸乙酯中的合适取代的2-羟基苯基苄基-酮滴加到粉化的金属钠上，然后用水分解反应混合物并分离出所获得的异黄酮。根据本发明的方法派生形式d)，合适取代的2-羟基-苯基苄基酮类与烷基草酰卤反应。得到2-烷氧基羰基-异黄酮衍生物，如果需要，通过水解酯基和通过随后脱羧，将其转化成在2位未取代的异黄酮衍生物。这一方法派生形式优选能够用甲基或乙基草酰氯，在碱性酸结合剂存在下，在合适的非质子传递溶剂、优选吡啶或另一种叔胺中进行。根据本发明的方法派生形式e)，合适取代的2-羟基-苯基苄基酮与有机酸酐在碱催化剂存在下反应。作为有机酸酐，可使用乙酸酐、丙酸酐或苯甲酸酐。酸酐在碱催化剂，较合适地，在该酸酐的酸组分的碱金属盐存在下或者在叔胺类存在下，无溶剂或在高沸点的非质子传递溶剂如吡啶或二甲基甲酰胺中，进行加热。根据本发明的方法派生形式f)，酮与N，N-二烷基酰胺在三氯氧化磷存在下反应，优选的方式是让合适取代的2-羟基-苯基苄基酮与N，N-二烷基酰胺(例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺)和三氯氧化磷一起加热，N，N-二烷基酰胺本身用作溶剂。根据本发明的方法派生形式g)，结构式(IV)的2-羟基-异黄酮通过加热或通过在极性溶剂中在酸性介质中温和加热而脱水。在本发明方法的第一步中，此类衍生物可以从结构式(III)或(IV)的化合物获得，其中R1表示氢或不是目标产物所需要的R1基。在这些情况下，R1基团被引入到氢原子的位置，或R1基团被转换成另一R1基团。这一步能够通过单或多羟基异黄酮的部分或全部烷基化来进行，该烷基化反应优选通过让它与烷基卤或取代烷基卤，烷基磺酸内酯，硫酸烷基酯，烯烃或环氧化物反应来进行，优选的方式是让烷基化试剂与所要烷基化的异黄酮在合适的溶剂，例如酮类、二甲基甲酰胺或含有较多碳原子的醚类中一起加热。在卤素的情况下，优选存在酸结合剂，如碱金属碳酸盐，和在烷基溴和烷基氯的情况下，优选存在碱金属碘化物。这一步能够通过酰氧基和多酰氧基，烷氧基和多烷氧基异黄酮的部分或全部脱酰或者部分或全部脱烷基来进行。当用在2位上含羟基的二或多羟基苯基苄基酮进行方法派生形式e)时，形成酰氧基或多酰氧基异黄酮。脱酰反应优选在极性溶剂存在下在酸性或碱性介质中进行。这一步也可以通过将异黄酮-2-羧酸脱羧来进行。在方法派生形式d)中形成异黄酮-2-羧酸，它们的脱羧反应优选在有或没有催化剂如铜屑存在下通过加热来进行。通式(IB)的化合物，其中R，n，R1，R2，R3和R4与通式(I)中的定义一样，是通过将通式(IA)的化合物还原来制备的，其中R，n，R1，R2，R3和R4与通式(I)中的定义一样。通过催化氢化或通过使用金属氢化物来进行还原反应。在催化氢化的情况下，使用贵金属催化剂，优选承载在活性炭上的钯催化剂，还原反应在有机溶剂中进行，优选在丙酮中进行。作为配合物金属氢化物，优选使用二异丁基氢化铝并且还原反应在低温(-70℃)下进行。通式(IC)的化合物，其中R，n，R1，R2，R3和R4与通式(I)中的定义一样，是通过在贵金属或镍催化剂存在下将通式(IB)的化合物催化氢化来制备，式中R，n，R1，R2，R3和R4与通式(I)中的定义一样。还原反应优选在极性溶剂，优选乙酸或乙酸乙酯中进行。通式(I)的化合物，其中R1表示由羧基取代的烷基，是通过将含有被烷氧基羰基取代的烷基的那些化合物的酯基水解来制备的。水解反应优选在酸性介质中进行，最好用低级有机酸在强酸催化剂存在下进行。在6位上含有甲基的通式(IA)的化合物是通过将卤甲基异黄酮还原来制备，其中该卤甲基异黄酮是从一种在6位上含氢原子的通式(IA)的化合物进行卤甲基化反应而获得的。还原反应优选在金属、最好在锌存在下进行。在6位上含烷氧基或羟甲基的通式(I)化合物是通过如下方式制备的或者借助于醇，用烷氧基置换按照以上所述方式制备的卤甲基异黄酮的卤素原子，或者借助于乙酸钠，用O-乙酰基置换该卤素原子，随后将乙酰氧基转化成OH基。我们发现通式(I)的化合物及其盐能够有效地用来预防和治疗骨质疏松。已知7-异丙氧基异黄酮(Ipriflavone)能够在体外或体内抑制骨内再吸收(Notoya，K等人，Inhibitory effect of Ipriflavoneon pit formation in mouse unfractionated bone cells，Calcif.Tis-sue Int.51，(Supl.1)53-56(1992)；Notoya，K.等人，Inhibito-ry effect of Ipriflavone on osteoclast-mediated bone resorptionand new osteoclast formation in long-term cultures of mouseunfractionated bone cells，Calcif Tissue Int.50，314-319(1992))。另一方面，已知Ipriflavone还能提高人体骨细胞培养物的细胞外基质的矿化程度(参考Ecsedi，G.G.Model for in vitroinvestigation of bone mineralization，Agents and Actions 41，84-85(1994))。为了评价通式(I)化合物对骨形成的效果，建立了一体外矿化模型。在某些环境下，来自成年人鼻骨或胎儿股骨的、部分选择的(富合成骨细胞的)人体骨细胞的培养物能够产生I型胶原蛋白，骨特异性蛋白类(例如骨钙蛋白)，前列腺素类(PGE2，PGE2a，PGI2等)并将钙积累到合成的基质中(参考Ecsedi，G.G.，Characteri-zation of cells of human nasal bone cell cultures，4th Int.Sympo-sium on Osteoporosis，27 March-2 April，1993 Hong Kong；Ab-str.no.534)。方法传代培养物8-12(通常第8或第9)的细胞以2*10^4个细胞每孔(96孔的板)的密度进行滴接种。在第3天，用通式I的化合物以两种浓度10^-8和10^-10M进行处理。因为该化合物的乙醇10^-5和10^-7M贮液用于处理，所有的培养物介质，包括对照物，含有0.1％的乙醇。每2-3天改变介质。该处理在第21天结束，由Boehringer Test Combination(MPR3)和3，5-二氨基苯甲酸(DABA)分光荧光测定方法分别测量6个平行样品的总钙(Ca)含量和DNA含量，从而计算出比率Ca/DNA。在下面的式I化合物的表中，数据以相对于对照值(100％)的平均值的百分数给出 通式(I)的化合物可以以含有活性成分和惰性的、非毒性的、药理上可接受的固体或液体稀释剂或载体的制剂形式用于治疗。如果需要，该制剂能够含有具有生物活性的已知物质，如维生素，氨基酸，胆碱盐酸盐，无机酸盐，微量元素等。作为载体，可使用滑石、明胶、碳酸钙、硬脂酸镁、淀粉、水、聚(亚烷基)二醇等。该组合物可以配制成固体制剂(例如片剂、糖衣丸、胶囊、栓剂等)或液体(例如溶液、悬浮液或乳液)制剂。在下面的非限定性实施例中更详细地说明本发明。实施例110g 7-羟基异黄酮，10ml氯丙酮和8g碳酸钾在120ml丙酮中进行搅拌，混合物煮沸5小时。反应混合物用水稀释，过滤出沉淀物并从乙酸中重结晶。获得8.5g 7-(2-氧代丙基)异黄酮，m.p.174-175℃。按类似的方式，从7-羟基异黄酮和相应的烷基卤或取代烷基卤制得7-(2，3-二羟基-1-丙氧基)-异黄酮(FL 230)，m.p.164-165℃，7-(3-乙氧基羰基-丙氧基)-异黄酮(FL 283)，m.p.124-125℃，7-(2-苯氧基乙氧基)-异黄酮(FL 273)，m.p.195-197℃，和7-(1-乙氧基羰基-1-癸氧基)-异黄酮(FL 279)，m.p.97-99℃。使用3-甲基-1-丁基溴，从7-羟基-3′，4′-二甲氧基-异黄酮制得7-(3-甲基-1-丁氧基)-异黄酮(FL 191)，m.p.107-108℃。从7-羟基-8-甲基-异黄酮获得7-乙氧基-8-甲基-异黄酮(FL 315)，m.p.129-130℃，7-(乙酯基甲氧基)-8-甲基-异黄酮(FL 316)，m.p.137-139℃，和7-(4-氧代-1-戊氧基)-异黄酮(FL 501)，m.p.143-145℃。实施例216g 6-正己基-7-羟基-异黄酮，14ml异丙基溴和70ml二甲基甲酰胺的混合物在16g碳酸钾存在下，在90℃下搅拌4小时。反应混合物倾入500ml水中，分离出产物，然后从80％的含水甲醇中重结晶。获得15g 6-正己基-7-(1-甲基乙氧基)-异黄酮，m.p.37-39℃。按类似方式制得6-正己基-7-乙氧基-异黄酮(FL 319)，m.p.57-59℃，和6-正己基-7-(2-甲基-1-丙氧基)-异黄酮(FL 321)，m.p.65-67℃。让6-氯-7-羟基-异黄酮与烷基卤反应，制得以下化合物7-乙氧基-6-氯-异黄酮(FL 322)，m.p.162-164℃，7-(1-甲基乙氧基)-6-氯-异黄酮(FL 323)，m.p.156-158℃，7-(2-甲基-1-丙氧基)-6-氯-异黄酮(FL 324)，m.p.170-172℃，7-(2-丙-1-基-氧基)-异黄-4-酮(FL 238)，m.p.76-78℃，和7-(4-硝基-苄氧基)-异黄-4-酮(FL 239)，m.p.100-102℃。实施例36.5g 7-正十六烷氧基-异黄酮在3.0g 10％钯/活性炭催化剂存在下、在1200ml丙酮中进行氢化，直到氢吸收量为1.2等摩尔量为止。过滤出催化剂，溶液进行蒸发。残余物从甲醇和丙酮的混合物中重结晶，得到5.3g 7-正十六烷氧基-异黄-4-酮，m.p.90-92℃。按类似方式，从7-乙氧基-5-甲基-异黄酮制得7-乙氧基-5-甲基-异黄-4-酮(FL 299)，m.p.97-98℃。通过加氢，一直到氢吸收量为2.2等摩尔量为止，从7-(1-环己-2-烯氧基)-异黄酮(FL 286)制得7-环己基-异黄-4-酮(FL 312)，m.p.119-120℃。实施例414g 7-异丙氧基-异黄酮在160ml乙酸中的溶液在5％钯/活性炭催化剂存在下进行氢化，直到氢吸收量为3等摩尔量为止。过滤出催化剂，蒸发掉溶剂，残余物从甲醇中重结晶。得到10g 7-(1-甲基乙氧基)-异黄烷(FL 199)，m.p.93-95℃。按类似方式，分别从相应的异黄酮制备7-(2-甲基-1-丙氧基)-异黄烷(FL 248)，m.p.97-99℃，7-(正十六烷氧基)-异黄烷，m.p.90-92℃。通过加氢，直到氢吸收量为4等摩尔量为止，从7-(1-环己-2-烯氧基)-异黄酮制得7-环己基-异黄烷，m.p.90-92℃。实施例5将2.38g 7-羟基-异黄酮和1.94g丙磺酸内酯溶于25ml 1％甲醇钠甲醇溶液中。混合物保持48小时，然后通过抽吸作用(过滤)分离出沉淀产物，从水中重结晶，获得3.0g 7-(3-磺酰基-1-丙氧基)-异黄酮钠盐，其熔点高于350℃。按类似方式从相应的7-羟基-异黄酮衍生物制得7-(3-磺酰基-1-丙氧基)-8-甲基-异黄酮钠盐(FL318)，m.p.＞350℃，6-氯-7-(3-磺酰基-1-丙氧基)-异黄酮(FL 346)，m.p.＞350℃，5-甲基-7-(3-磺基-1-丙氧基)-异黄酮钠盐(FL502)，m.p.＞320℃，和7-(3-磺基-1-丙氧基)-2-甲基-异黄酮钠盐(FL291)，m.p.＞350℃。实施例616.5g 7-(3-甲酯基-1-丙氧基)-异黄酮在165ml冰醋酸、8.5ml水和1.0ml浓硫酸的混合物中回流下煮沸9小时。当混合物被冷却时，沉淀出游离酸(m.p.188-190℃)，通过抽吸获取游离酸，溶于300ml甲醇中，该溶液用1N甲醇钠溶液中和至pH-8。通过抽吸(过滤)分离出13.1g所沉淀的7-(3-羧基-1-丙氧基)-异黄酮钠盐，m.p.＞320℃。按类似方式从相应的酯类制备7-(1-羧基-1-丙氧基)-异黄酮，m.p.197-200℃和其钠盐(FL 282)和7-(1-羧基-1-癸氧基)-异黄酮，m.p.124-126℃，和其盐(FL 280)。实施例79g 7-异丙氧基-异黄酮和3.2g多聚甲醛在80ml冰醋酸和40ml浓盐酸的混合物中于70℃在连续引入无水气态氢氯酸的情况下搅拌3小时。在第二天，该溶液被部分地蒸发，通过抽吸分离出沉淀物并从甲醇中重结晶。向所获得的7-异丙氧基-8-氯甲基-异黄酮(m.p.123-124℃)和50ml苯的溶液中，在沸腾条件下添加1N当量的甲醇钠。冷却的溶液用水振荡几次并加以蒸发。残余物从甲醇中重结晶，得到7g 7-异丙氧基-8-甲氧基甲基-异黄酮，m.p.92-93℃。按类似方式，从7-甲氧基-异黄酮制得7-甲氧基-8-甲氧基甲基-异黄酮(FL 308)。实施例8向7.5g 7-甲氧基-8-氯甲基-异黄酮和45ml冰醋酸的悬浮液中，在3小时内添加3.0g锌屑。在进一步搅拌8小时之后，用温水稀释反应混合物，通过抽吸分离出沉淀物，从乙醇中重结晶，获得5.1g 7-甲氧基-8-甲基-异黄酮，m.p.133-135℃。实施例936.2g 2-羟基-4-(3-苯氧基-1-丙氧基)-苯基苄基酮，22g原甲酸乙酯和5g吗啉在200ml二甲基甲酰胺中煮沸8小时。在反应过程中形成的乙醇通过分馏装置除去，然后真空蒸发大部分溶剂，残余物用稀盐酸稀释。过滤粗产物，从丙酮中重结晶，获得32g 7-(3-苯氧基-1-丙氧基)-异黄酮(FL 230)，m.p.123-125℃。实施例109.8g 7-(3-氯-1-丙氧基)-异黄酮与4.1ml哌啶一起在5.5g碳酸钾和0.5g碘化钾存在下在55ml 2-丁酮中煮沸14小时。趁热过滤掉无机盐，冷却后通过抽吸分离出沉淀产物并从甲醇中重结晶。获得6.0g的7-〔3-(1-哌啶)-丙氧基〕-异黄酮(FL118)，m.p.138-139℃。按类似方式获得7-〔3-(1-吗啉基)-丙氧基〕-异黄酮(FL117)，m.p.162-163℃。实施例1118.5g 7-(10-乙氧基羰基-1-癸氧基)-异黄酮在180ml冰醋酸、10ml水和3ml浓硫酸的混合物中煮沸4小时。第二天通过抽吸分离出所沉淀的7-(10-羧基-1-癸氧基)-异黄酮，m.p.118-120℃，溶于丙酮和甲醇的4∶1混合物中，该溶液用10％氢氧化钠调至pH8。通过抽吸分离所沉淀的盐，并用溶剂混合物洗涤。获得10.6g的7-(10-羧基-1-癸氧基)-异黄酮钠盐(FL295)，其熔点＞360℃。按类似方式，从7-(5-乙酯基-1-戊氧基)-异黄酮获得7-(5-羧基-1-戊氧基)-异黄酮，m.p.146-148℃，然后，获得相应的钠盐(FL 302)，其熔点＞360℃。实施例12将3.0g 7-甲氧基-异黄酮溶于30ml氯仿中，然后，将2.0g磺酰氯添加到该溶液中。混合物煮沸1小时，蒸发，然后残余物从氯仿和乙醇的1∶1混合物中重结晶。获得22.5g的8-氯-7-甲氧基-异黄酮(FL 501)，m.p.181-182℃。按类似的方式，从7-乙氧基-异黄酮制得7-乙氧基-异黄酮，m.p.144-145℃，从7-(2-丙氧基)-异黄酮制得8-氯-7-(2-丙氧基)-异黄酮，m.p.167-169℃，以及从2-甲基-7-甲氧基-异黄酮制得8-氯-2-甲基-7-甲氧基-异黄酮(FL517)，m.p.176-178℃。实施例13将2.0g 7-(乙酯基甲氧基)-异黄酮溶于10ml二乙氨基乙醇，2.0g碳酸钾添加到该溶液中，并让该混合物在搅拌下煮沸5小时，然后倾入冰和2％盐酸的混合物中。通过抽吸分离出产物，从甲醇和丙酮的混合物中重结晶。获得1.5g的7-(N，N-二乙氨基乙氧基羰基甲氧基)-异黄酮(FL 105)，m.p.227-228℃。按类似方式，从7-(乙酯基甲氧基)-2-甲基-异黄酮制得7-(N，N-二乙氨基乙氧基-羰基甲氧基)-2-甲基-异黄酮(FL104)，m.p.190-192℃。实施例1416.0g 8-氯甲基-7-甲氧基-异黄酮和11.4g无水乙酸钠在80ml乙酸酐中煮沸4小时。反应混合物倾入水中，过滤沉淀产物，从乙酸中重结晶。获得11.7g的8-乙酰氧基甲基-7-甲氧基-异黄酮(FL 509)，m.p.195-197℃。按类似方式，从8-氯甲基-7-(2-丙氧基)-异黄酮制得8-乙酰氧基甲基-7-(2-丙氧基)-异黄酮(FL 521)，m.p.107-109℃。权利要求1.制备通式(I)的化合物及其盐的方法， 其中如果n是0，R5和R6一起表示桥氧基和虚线指双键，R1代表被烷基羰基、羧基、磺酸基、羟基、苯氧基、哌啶子基、吗啉代或吡啶并或被(C1-4烷基)2N-(CH2)mCO(CH2)p-或被(C1-4烷基)2N-(CH2)mOCO(CH2)p-基团取代的C1-C18烷基；或表示C3-6环烷基或环烯基；或者如果n是1，R5和R6一起表示桥氧基和虚线指双键，R1代表任意性地被烷基羰基、烷氧基羰基、羧基、磺酸基、羟基、苯氧基、哌啶子基、吗啉代或吡啶并或被(C1-4烷基)2N-(CH2)mCO(CH2)p-基团取代的C1-C18烷基；或表示C3-6环烷基或环烯基或C2-6链烯基；或者如果n是0或1，R5和R6一起表示桥氧基或独立地表示氢和虚线不是指化学键，R1代表任意性地被烷基羰基、烷氧基羰基、羧基、磺酸基、羟基、烷氧基、任意性地被卤素原子取代的苯基、苯氧基、哌啶子基、吗啉代或吡啶并或被(C1-4烷基)2N-(CH2)mCO(CH2)p-基团取代的C1-18烷基；或表示C3-6环烷基或C2-6链烯基；R表示C1-8烷基、卤素、C1-4烷氧基甲基、C2-5酰氧基甲基或羟甲基；R4表示氢或C1-4烷基；R2和R3表示氢或C1-6烷氧基；R5和R6一起表示桥氧基或单独地表示氢；虚线指任意性存在的双键；n是0或1；m是1-4的整数；和p是1-4的整数，其特征在于1)为了制备通式(IA)化合物 其中R，n，R1，R2和R3与前面的定义一样，该化合物构成一小组通式(I)化合物，让通式(III)的酮类 其中R，n，R1，R2和R3与通式(I)中的定义一样，a)与原甲酸烷基酯在碱催化剂存在下反应，或b)与氰化氢和/或氰酸盐在氢卤酸存在下反应；或c)与甲酸烷基酯在碱金属存在下反应，或d)与烷基草酰卤反应，如果需要，如此获得的异黄酮酯被皂化和/或脱羧；或e)与有机羧酸酐反应；或f)与N，N-二烷基酰胺在氯化磷存在下反应；或者g)将以下通式的2-羟基-异黄酮衍生物脱水 或者2)为了制备通式(IB)的化合物 其中R，n，R1，R2，R3和R4与前面的定义一样，该化合物构成一小组的通式(I)化合物，将通式(IA)化合物，其中R，n，R1，R2，R3和R4与前面的定义一样，还原，或者3)为了制备通式(IC)的化合物 其中R，n，R1，R2，R3和R4与前面的定义一样，该化合物构成一小组的通式(I)化合物，将通式(IB)的化合物，其中R，n，R1，R2，R3和R4与前面的定义一样，通过催化氢化还原，而且，如果需要，R1被转化成在前面的定义内的另一R1基团，或在R位置上含有一个氢原子的通式(I)化合物中形成R基团，以及如果需要，所获得的通式(I)化合物被转化成它的盐或从它的盐游离出来。2.根据权利要求1的派生形式a)～f)的方法，其特征在于2-羟基-4-烷氧基苯基苄基酮用作通式(III)的起始原料。3.根据权利要求2中所要求的方法，特征在于2-羟基-4-异丙氧基苯基苄基酮用作通式(III)的起始原料。4.根据权利要求1的派生形式a)所要求的方法，特征在于使用哌啶、吗啉或吡咯烷作为碱催化剂。5.根据权利要求1的派生形式b)所要求的方法，特征在于在非质子传递溶剂中，优选在二烷基醚或另一种二烷基醚中进行该反应。6.根据权利要求5所要求的方法，特征在于在路易斯酸存在下，优选在氯化锌存在下进行该反应。7.根据权利要求1的派生形式c)所要求的方法，特征在于钠用作碱金属。8.根据权利要求1的派生形式e)所要求的方法，特征在于使用乙酸酐、丙酸酐或苯甲酸酐作为有机酸酐。9.根据权利要求8所要求的方法，特征在于在碱催化剂存在下，优选在该酸酐的酸组分的碱金属盐存在下或一种叔胺存在下进行该反应。10.根据权利要求1的派生形式f)所要求的方法，特征在于使用二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺作为N，N-二烷基酰胺。11.根据权利要求1的派生形式g)所要求的方法，特征在于在酸性介质中进行脱水反应。12.根据权利要求1所要求的方法，特征在于通过用烷基卤、硫酸烷基酯、烷基磺酸内酯、烯烃或环氧化物将R1位置上含有一个氢原子的通式(I)化合物烷基化而引入R1基团。13.根据权利要求1的派生形式2)所要求的方法，特征在于通过催化氢化或通过使用金属氢化物进行还原反应。14.根据权利要求1的派生形式3)所要求的方法，特征在于作为催化剂，使用镍或贵金属催化剂。15.制备药物组合物的方法，其特征在于让通式(I)的化合物，其中R1，R，R2，R3，R4，R5，R6，n，m，p和虚线与权利要求1中的定义一样，或其盐与惰性的、非毒性的、药学上可接受的固体或液体稀释剂或载体和其它赋形剂进行混合并配制成药物组合物。16.通式(I)的化合物 及其盐。17.含通式(I)化合物的药物组合物。全文摘要本发明涉及通式(I)的异黄酮，异黄-4-酮和异黄烷衍生物，它们盐类，含有通式(I)化合物的药物组合物，并涉及它们的制备方法。在通式(I)中，如果n是0，R文档编号C07D311/36GK1129445SQ9419310公开日1996年8月21日 申请日期1994年7月19日 优先权日1993年7月20日发明者M·诺格拉迪, A·哥特塞根, S·安图斯, J·斯特里利斯基, B·沃麦斯, A·沃尔夫纳, A·马约尔, T·斯苏兹, I·本德费, T·马尔马罗希 申请人:奇诺英药物化学工厂有限公司