N-氨基-1-羟基亚烷基-1，1-二膦酸的制备方法

专利名称：N-氨基-1-羟基亚烷基-1，1-二膦酸的制备方法技术领域：本发明的背景本发明涉及一种连续制备烷基焦膦酸盐、烷基焦磷酸盐及其多重体的方法，并且特别是制备4-氨基-1-羟基亚丁基-1，1-二膦酸及其盐的方法，其中通过连续反应以高产率和特别纯的形式获得所述最终产物。Henkel Kommanditgesellschaft的美国专利4,407,761公开了4-氨基-1-羟基亚丁基-1，1-二膦酸的制备方法，此方法利用膦酸化反应物，通过加入强的非氧化性试剂，优选浓盐酸，使反应混合物骤冷，加热，将生成的三价磷中间体进行水解，制得最终产物。但是，这种膦酸化反应不能保持均相，因而产生反应混合物的多相固化。此固化作用使产率变化较大并且引起“热点”出现，这是部分由于反应放热性的原因。而且，利用现有技术中的方法制备钠盐时，需要分离出4-氨基-1-羟基亚丁基-1，1-二膦酸并且还需要一步将其转变成单钠盐。另外，在所述骤冷步骤中还需要使用浓盐酸，而浓盐酸的烟雾会构成环境污染问题。G.R.Kieczykowski等人的美国专利4,922,007(转让给Merck&Co.，Inc.)公开了利用甲磺酸来克服与二膦酸化期间中间体形成有关的非均相性和固化问题。但是，此方法利用未控制pH的水进行骤冷，导致强酸性和腐蚀性水解混合物出现，这需要特殊的装置。G.R.Kieczykowski等人的美国专利5,019,651(转让给Merck&Co.，Inc.)公开了利用控制pH的骤冷步骤，pH在4-10的范围内，随后水解，这样避免了在骤冷步骤中生成浓盐酸但仍需要对腐蚀性酸性产物的水解混合物进行处理。已有的方法表明所述反应需要在高于PCl3的沸点例如90℃的温度下完成。但是，众所周知，这一温度处于绝热自动加热范围内，是一个不安全的操作范围，因为物料体积增加而有效冷却能力会降低。另外，控制化学计量比对于有效地获得中间体是十分重要的，但是，在恒定温度下，典型地是在90℃时，用现有的间歇反应的方法来控制化学计量比是不可能的，因为，只有在低于回流温度下才能加入化学计量的PCl3。例如，在美国专利5,019,651中，化学计量比是利用逐渐升温的方法来实现的，因而才能在低于回流温度下加入化学计量的PCl3。另外，在美国专利4,407,761中，是在高于PCl3的沸点的等温反应温度下缓慢加入PCl3的。这样，就需要在同一时刻同时控制化学计量和反应温度，以确保有用中间体浓度分布的一致和操作环境的安全。现有的间歇操作法使得在保持温度不变的同时，不可能控制化学计量比。本发明通过下列方法解决了这两个问题，即通过在连续搅拌的反应罐中进行反应，使得大量热量被转移，从而在保持反应物化学计量比不变的同时控制了温度。本发明的更有利的表面与体积比使得热转移程度更大，更有利于温度控制。另外，连续稳定地操作，使得产物和中间体的比在较小的可控制范围内固定，这是通过始终同时控制反应温度和化学计量比而达到的。反应混合物越少越可降低不可预期的放热程度并且可使全部反应混合物骤冷。本发明概述本发明提供了一种连续制备下列式I化合物的方法Z-R1I其中Z选自下列基团a)H2N-C2-5烷基-；b) 其中R5-为C1-5-烷基，和Y选自(i)氢；(ii)C1-5烷基；(iii)R6O；(iv)R6S；(v)R6R6N；(vi)卤素；R6为H或C1-5烷基；和c)C2-6烷基-(N-CH3)C2H4-；和R1为选自下列的基团 其中X为OH或Cl。本发明还提供了一种连续制备下列式IIA、IIB和IIC中间体化合物的方法 其中Z如上定义，并且M为一价、二价或三价阳离子，例如Na+、K+、Ca2+、Mg2+。应当说明的是，所有这些中间体化合物的离子形式均包括在本发明范围内。本发明还包括一种连续制备下列式IIIA、IIIB和IIIC化合物的方法 所述方法包括a)将下式氨基链烷羧酸与在甲磺酸(MSA)中的H3PO3和PCl3，或者任意选择的是MSA中的PCl3进行连续混合，Z-COOH其中Z如上定义；和b)向含有所述式I化合物的溢流混合物中连续地加入碱水溶液，以生成式II化合物；和c)将含有所述式II化合物的溢流混合物水解，以生成式III化合物；和d)回收所述式III产物及其盐。应当说明的是，所有可能的水合物形式均包括在本发明范围内。对于式IIIB化合物来讲，优选的是三水合物。在一种优选的实施方案中，所述化合物具有式Ia，Z-R1，其中Z为基团a)H2N-C2-5烷基。优选的式IIa中间体化合物包括下列式IIa(i)和IIa(ii)化合物 其中R2为被末端胺或质子化的末端胺取代的C2-5烷基。本发明优选包括一种连续生产下列式IIIa(i)、IIIa(ii)和IIIa(iii)化合物的方法 其中R2为被末端胺或者质子化的末端胺取代的C2-5烷基，并且所述化合物可以是任何水合物形式。所述方法包括a)将下式氨基链烷羧酸与在甲磺酸(MSA)中的H3PO3和PCl3，或者任意选择的是MSA中的PCl3进行连续混合；和H2N-C2-5烷基-COOHb)向含有所述式Ia化合物的溢流混合物中连续地加入碱水溶液，以生成式IIa化合物；和c)将含有所述式IIa化合物的溢流混合物水解，以生成式IIIa化合物；和d)回收所述式IIIa产物及其盐。本发明详细描述本发明涉及下列式I化合物Z-R1I其中Z选自下列基团a)H2N-C2-5烷基-；b) 其中R5-为C1-5-烷基，和Y选自(i)氢；(ii)C1-5烷基；(iii)R6O；(iv)R6S；(v)R6R6N；(vi)卤素；R6为H或C1-5烷基；和c)C2-6烷基-(N-CH3)C2H4-；和其中R1为选自下列的基团 其中X为OH或Cl。本发明还涉及所述化合物以及包括4-氨基-1-羟基亚丁基-1，1-二膦酸(ABP)及其盐的二膦酸盐产物的制备方法。具体地讲，所述方法可包括下列五步连续地膦酸化反应，在控制pH下连续或分步进行骤冷，连续或分步进行水解、粗结晶和纯结晶。更具体地讲，所述连续地膦酸化反应包括制备一种羧酸原料并在连续搅拌的反应罐中将此原料与PCl3进行反应。所述羧酸原料通过将羧酸固体和亚膦酸(H3PO3)固体溶于甲磺酸(MSA)中获得。通常，对于每摩尔羧酸使用1-3摩尔，优选2摩尔的H3PO3和6.3-6.4摩尔，优选约6.38摩尔的MSA。为了便于将所述固体组分完全溶于液态MSA中，可以将所述混合物由40℃加热至90℃，优选70℃。一旦所述羧酸原料中所述固体组分溶解，可用外热源将此原料保持在10℃-90℃，优选70℃。另外，在所述羧酸原料的制备过程中可以不加入H3PO3，如果选择了这种方法，则H3PO3可以由甲磺酸(MSA)中的PCl3、MSA中的PCl3和γ-氨基丁酸(GABA)或者MSA中的H2O就地生成。将所述羧酸原料加到冷却的反应容器中低于溢流水平的地方，在加料过程中，将加热介质置于夹套中并打开容器搅拌器。用温度控制器将温度升至约45-100℃，优选90℃。然后向反应容器中开始加入液态PCl3原料，直至加入到反应器中的PCl3的重量(校正蒸汽损失)占所述原料重量的0.22-0.33，优选为0.32。此时，以足以使在所述反应器中停留时间约为1.5-2.5小时，优选1.8小时的流速重新开始加入所述羧酸原料。所述停留时间用反应器的溢流体积与所述原料的流速(vol/分钟)比来表示。重新开始加入所述羧酸原料之后，反应物溢流到已装有水或稀碱水溶液的所述骤冷容器中。以各自的流速同时加入所述羧酸和液态PCl3，直至获得所需量的物料。在稳定态合成开始之前，所述二膦酸化反应有三个停留时间。早先的间歇反应的方法不能控制所不需中间体的形成。但本发明通过控制反应组分的化学计量，从而使所不需中间体的形成降低到了最小限度，从而解决了这一问题。所述溢流产物在相连的骤冷容器中通过加入碱水溶液而被中和。所述碱水溶液可以是任何式MOH如氢氧化钠或者式MHCO2或MCO2如碳酸钠或碳酸氢钠(其中M为任何离子)等碱的水溶液。分别使用去离子(DI)水和碱，使骤冷液中碱的有效浓度保持在约15-50％，优选约20％。加入的碱水溶液可使pH与相应的波动态下的所述骤冷液的pH保持一致，所述骤冷容器中pH保持在4.0-7.0之间，优选约为5.0。骤冷混合物的温度可保持在0℃-100℃，优选＜50℃。所述二膦酸化混合物产生下列式I化合物。Z-R1I其中Z选自下列基团a)H2N-C2-5烷基-；b) 其中R5-为C1-5-烷基，和Y选自(i)氢；(ii)C1-5烷基；(iii)R6O；(iv)R6S；(v)R6R6N；(vi)卤素；R6为H或C1-5烷基；和c)C2-6烷基-(N-CH3)C2H4-；和其中R1选自下列基团 其中X为-OH或Cl。同样，在骤冷之前也可形成下式化合物 本发明优选的化合物为下列所述化合物。对于式Z-R1化合物，其中Z为a)H2N-C2-5烷基-，Z优选为H2N-C4烷基并且所得化合物可以用作制备alendronate(氨基-1-羟基亚丁基-1，1，-二膦酸，钠盐三水合物)的中间体。对于其中Z＝b)的化合物，优选的化合物为其中R5为CH2的化合物并且所得化合物可以用作制备risedronate(1-羟基-2-(3-吡啶基)亚乙基二膦酸)的中间体。对其中Z＝C)的化合物，优选的化合物为其中Z＝C4烷基-[N-CH3]C2H4-的化合物。它可用作合成称作BM210955(1-羟基-3-(甲基戊氨基)亚丙基二膦酸盐)化合物的中间体。此反应和/或二膦酸化混合物本身具有显著的放热性，因此，必须采取有效的安全性预防措施以确保反应过程中的安全。为此，在一定产量下，与相同产量下的间歇反应系统相比，所述连续反应中较小的反应体积使反应过程中失控时骤冷时间更快。接收正常二膦酸化反应溢流的容器也可以用作应急骤冷。反应应急骤冷的最小体积约为反应容器中反应物体积的两倍，这使得在所不需要的热作用过程中能使全部反应物体积迅速骤冷。下列式IIA、IIB或IIC化合物可以被聚积起来或者可以由骤冷容器中连续地被排出溢流到一个新的水解反应容器中， 其中Z如上定义，并且优选的是被末端胺或质子化的末端胺取代的C2-5烷基，并且M+为一价或二价阳离子例如Na+、K+、Ca2+、Mg2+。可以理解的是，在适宜的pH条件下，可以形成式II化合物的其它阴离子形式，例如三价-离子(应当理解的是，本说明书中的结构包括了在各种pH环境下的所有可能的离子形式)。必要时，可以对所述骤冷物料的pH值进行监测并调至约3.3-12.3之间，优选约在4.6-5.0之间。在由厚壁PYREXTM构成的容器中，或者当存在容器的老化问题时，用HastealloyTMC-276涂覆内衬的容器中，将所述物料在60pisg下加热至约100-175℃，优选140℃并老化约20小时，将化合物IIA和IIB裂解成产物III。 其中Z如上定义，并且优选为被末端胺及其盐，特别是单钠盐和二钠盐取代的C2-5烷基。然后，将所述物料冷却至85℃，取样确定pH值和确定水解反应的完成。但是，焦膦酸盐的水解反应可以在室温下进行并且可回收所需最终产物。在通过蒸馏或者加水进行水解反应之前或之后，可以对物料的体积进行调节。在进行水解之前可以将纯母液返回到所述物料中并通过蒸馏除去多余的体积，以确保符合粗结晶中对总固体的要求。如果必要，可以通过加入适宜的酸或碱校正所述热溶液的pH值。在85℃下调整了pH后，在所述经水解后的物料中可以接种粗或纯的式III化合物，或在适宜的pH条件下接种其单盐或二盐形式。将所述物料冷却至0-25℃。将此粗产物溶液老化＞6小时并过滤分离出结晶浆状物，将所得滤饼用冷去离子水洗涤。将粗产物滤饼干燥或者直接进行纯化步骤。将未干燥的粗品混合物和去离子水加入到纯化容器中，将容器温度升至约40℃-约100℃，优选50℃并将溶液进行老化，直至全部溶解。回收最终产物的情况取决于pH值，从约3.0-约12.0。优选的是，将pH调至4.3，得到所述单盐。将物料过滤，然后蒸发浓缩。将所得浆状物冷却至约0℃-约5℃并再老化两个多小时。将冷却的浆状物过滤并将湿滤饼用冷去离子水(0-5℃)洗涤，然后真空干燥。经此过程，得到式III化合物 其中Z如上定义并且优选为被末端胺及其盐，特别是单钠盐和二钠盐取代的C2-5烷基。当碱为NaOH时，所述反应如下列反应路线所示 其中Z如上定义并且优选为被末端胺取代的C2-5烷基。特别地，当其中Z为NH2-CH2-CH2-CH2时，此反应形成 由于它们与多价金属离子的螯合作用，本文所述二膦酸可以与碱土金属离子，优选钙离子形成配合物。因此，被取代的二膦酸可以用于水软化、水纯化以及无毒药物制剂的制备过程。特别是，本文所述4-氨基-1-羟基亚丁基-1，1-二膦酸单钠盐三水合物可用作药物组分并且用于治疗或预防与骨吸收有关的疾病。用本发明方法制备的4-氨基-1-羟基亚丁基-1，1-二膦酸单钠盐三水合物有利于治疗此类疾病例如恶性高钙血、佩吉特病和骨质疏松症。根据本发明的方法可以制备其他药物上可接受的盐例如钾盐。并且这些盐包括在本发明范围内。经所述连续方法可制备的其它二膦酸盐包括(a)2-氨基-1-羟基异亚丁基-1，1-二膦酸，(b)3-氨基-1-羟基亚丙基-1，1-二膦酸，(c)5-氨基-1-羟基亚戊基-1，1-二膦酸，(d)6-氨基-1-羟基亚己基-1，1-二膦酸，(e)risedronate，(1-羟基-2-(3-吡啶基)亚乙基-1，1-二膦酸，和(f)BM210955 N-丁基-N-甲基-3-氨基-1-羟基亚丙基-1，1-二膦酸。下列实施例只用于说明本发明的实施情况，而不起任何限定作用。实施例14-氨基-1-羟基亚丁基-1，1-二膦酸的连续制备将2.6kg MSA加入到反应瓶中。搅拌下向反应瓶中加入0.545kg GABA，随后加入0.865kgH3PO3。下文中将此MSA、GABA和H3PO3的混合物称为GABA原料。在溶解过程中将所述混合物保持在70℃。作为漂洗剂加入剩下的0.645kg MSA并将所述溶液于70℃搅拌直至GABA和H3PO3溶解。将二膦酸化容器套上夹套并装配上机械搅拌器、进料口、温度计和回流冷凝器以及底部出口。将反应器设计成常规混合氢化形式。所述反应器包括四个由反应器底部向上延伸的彼此间相距90℃的半圆形折流板，在叶轮轴的底部装有Rushton透平式搅拌器，与所述叶轮轴相连并且位于Rushton透平式搅拌器上方有一螺旋桨式搅拌器，所述螺旋桨式搅拌器的直径大于所述Rushton透平式搅拌器。包覆着反应器的夹套位于低于湿壁的地方，根据所述反应物所需热量，将用于给夹套介质加热的加热浴的温度设定在97-105℃，以保持物料的温度在90℃。冷凝器和冷凝介质的设定应能使尾汽温度在-10℃。在所述连续二膦酸化反应达到稳定态之前，使用半间歇式启动。将反应加热浴设定在97℃，以保持反应物温度在90℃，直到将GABA原料加入到所述反应器中时才使反应器夹套开始循环。如果需要，连续地调节加热浴温度，以使物料温度保持在90℃。将PCl3储液罐装满并且在需要时可以再装满。将GABA原料储液罐装满并且在需要时可以再装满。在反应容器中装入400ml热GABA原料，此时开始搅拌并使反应器夹套的加热浴开始循环。将反应器中的GABA原料加热至90℃，由所述反应器中排出50mlGABA原料，以0.95ml/分钟的流量开始向所述反应器中加入PCl3。95分钟后，以3.7ml/分钟的流量开始加入GABA原料。此时，相当于向所述反应器中加入90ml PCl3并且PCl3/GABA原料的比率为0.33(g/g)。这时，所述半间歇式启动过程已经完成并且形成连续操作模式。在所需运转时间内，分别以0.95ml/分钟和3.7ml/分钟连续地加入PCl3和GABA原料。根据GABA原料的流速，选择流速以使停留时间达到1.8小时。在整个过程中，反应物溢流到骤冷容器中。在稳定状态下，水解回收后可以获得的中间体产率约为60-72％，典型地是70％，这比由间歇式直接转变成连续式所达到的产率高10％。物料的需要量是运转时间的限制因素。在运转结束时，关闭PCl3及GABA原料开关，一旦PCl3不再回流，则将反应物排出。连续骤冷过程在500ml连有溢流管和聚四氟乙烯桨式机械搅拌器的圆筒形夹层反应瓶中进行。骤冷过程中所用pH计用pH4.0和7.0的缓冲液校准，最低设定在5.0。将47％NaOH储液罐装满并保持此状态。将去离子(DI)水或纯母液储液罐装满并且保持此状态。在半间歇式启动过程中，将NaOH水溶液的流速校准到12.3ml/分钟，DI水或纯母液储液罐的流速校准到18.75ml/分钟。向骤冷容器中加入700mlDI水，随着所述二膦酸化反应物从反应器中溢流到骤冷容器中，启动NaOH泵，经过pH控制器将反应物调至pH5.0，一旦加入足够量的混合物和NaOH，使得总固体量＞550g/l，则打开DI水或纯母液泵。此时，骤冷容器经溢流管发生溢流，半间歇启动完成。在连续操作时，用pH控制作用和溢流作用操作骤冷容器，持续到得到所需量的物料为止。在关闭反应时，所述骤冷容器仍保持pH控制作用，直至全部物料被骤冷。物料被骤冷完成后30分钟，关闭泵和pH控制器并将骤冷容器排空。制得具有下列特征的下式化合物 a)分子量＝295；和b)31P NMR(161.98MHz，用H3PO4(δ0.0)作参考外标)δ3.8(t，JPP＝13.5，JPH＝669.4)和δ15.9(d，JPP＝13.5)；和c)13C NMR(100.61MHz，用二噁烷(δ67.4)作参考外标)δ83.2(td，JCP＝134.9，10.4)，δ41.2，δ31.8(d，JCP＝3.2)，δ23.8(t，JCCP＝6.4)。还制得具有下列特征的下式化合物 a)分子量＝462；和b)31P NMR(161.98MHz，用H3PO4(δ0.0)作参考外标)δ12.9(t，JPP＝17.1)，8.0(t，JPP＝17.1)；和c)13C NMR(100.61MHz，用二噁烷(δ67.4)作参考外标)δ86.4(ddd，JCP＝139.7，129.3，15.3)，δ41.0，δ33.3，δ23.0(m)。水解作用在备有涂有TeflonTM涂层的磁性搅拌棒和改性的TeflonTM的罩的250mlAce厚壁有安全涂层的玻璃储液瓶中进行，所述TeflonTM的罩用于容纳一个可就地监测温度的涂有TeflonTM涂层的热电偶。将容器悬浮在加热的SiliconTM油浴中。将200ml骤冷原料加入到所述水解容器中，测定所述骤冷原料的pH值并进行调节，以确保pH在4.6-5.5之间。将水解容器中的内容物加热至140℃，在达到适宜的温度时，于140℃下将水解老化20小时。老化完成后，令容器中的内容物冷却至85℃并监测pH，通过加入50％NaOH或者37％HCl将pH调至4.3。粗结晶过程是在250ml装有聚四氟乙烯桨式搅拌器的三口圆底烧瓶中进行。将由所述水解容器中获得的200ml85℃溶液加入到250ml搅拌下的三口圆底烧瓶中，测定溶液的pH并进行调节。但是，如果所述pH低于4.0，则将溶液倒出并重新进行水解。将所述溶液冷却至20-25℃，其间结晶出产物。于室温搅拌下，令浆状物老化＞15小时并抽真空过滤，结晶用2×15ml0-5℃DI水洗涤，于45-50℃下将产物真空干燥过夜。纯化过程是在250ml装有聚四氟乙烯桨式搅拌器的三口圆底烧瓶中进行。将10g无水粗料加入到三口瓶中，向所述三口瓶中加入150ml DI水。将烧瓶加热至50℃并保持在此温度下，直至所有固体溶解。由热源上取下烧瓶并将内容物抽真空过滤，将滤液加到三口瓶中并在常压下蒸馏至44ml。由热源上取下烧瓶并将其冷至室温。将烧瓶中的内容物老化2小时，令浆状物冷却至0-5℃，老化2小时并抽真空过滤。结晶用2×15ml 0-5℃水洗涤。实施例2连续地制备(a)2-氨基-1-羟基亚异丁基-1，1-二膦酸，(b)3-氨基-1-羟基亚丙基-1，1-二膦酸，(c)5-氨基-1-羟基亚戊基-1，1-二膦酸或(d)6-氨基-1-羟基亚己基-1，1-二膦酸用等当量的适宜氨基羧酸替代4-氨基丁酸，用实施例1的方法可以制得如标题所述的二膦酸。所述适宜的氨基羧酸包括但不仅限于，2-氨基异丁酸、3-氨基丙酸、5-氨基戊酸和6-氨基己酸。实施例3连续地制备(a)risedronate和(b)BM210955利用适宜的起始原料，用实施例1的方法可以制得所述标题化合物。起始原料但不仅限于，3-吡啶基乙酸和N-丁基-N-甲基-3-氨基丙酸。权利要求1.下列式I化合物Z-R1I其中Z选自下列基团a)H2N-C2-5烷基-；b) 其中R5-为C1-5-烷基，和Y选自(i)氢；(ii)C1-5烷基；(iii)R6O；(iv)R6S；(v)R6R6N；(vi)卤素；R6为H或C1-5烷基；和c)C2-6烷基-(N-CH3)C2H4-；和R1选自下列的基团 其中X为-OH或Cl。2.根据权利要求1的化合物，所述化合物具有式H2N- C2-5烷基-R1，其中R1选自下列基团 其中X为OH或Cl。3.根据权利要求2的化合物，具有式H2N-CH2-CH2-CH2-R1。4.根据权利要求3的化合物，其中R1为 并且其特征在于a)分子量＝295；和b)31PNMR(161.98MHz，用H3PO3(δ0.0)作参考外标)δ3.8(t，JPP＝13.5，JPH＝669.4)和δ15.9(d，JPP＝13.5)；和c)13C NMR(100.61MHz，用二噁烷(δ67.4)作参考外标)δ83.2(td，JCP＝134.9，10.4)，δ41.2，δ31.8(d，JCP＝3.2)，δ23.8(t，JCCP＝6.4).5.根据权利要求3的化合物，其中R1为 并且其特征在于a)分子量＝462；和b)31P NMR(161.98MHz，用H3PO3(δ0.0)作参考外标)δ12.9(t，JPP＝17.1)，8.0(t，JPP＝17.1)；和c)13C NMR(100.61MHz，用二噁烷(δ67.4)作参考外标)δ86.4(ddd，JCP＝139.7，129.3，15.3)，δ41.0，δ33.3，δ23.0(m)。6.根据权利要求1的化合物，所述化合物具有下式 其中R5为C1-5烷基以及R1和Y如上定义。7.根据权利要求6的化合物，其中R5为CH2和Y＝H。8.根据权利要求1的化合物，所述化合物具有式C2-6烷基-(N-CH3)C2H4-R1。9.一种连续制备下列式I化合物的方法Z-R1I其中Z选自下列基团a)H2N-C2-5烷基-；b) 其中R5-为C1-5-烷基，和Y选自(i)氢；(ii)C1-5烷基；(iii)R6O；(iv)R6S；(v)R6R6N；(vi)卤素；R6为H或C1-5烷基；和c)C2-6烷基-(N-CH3)C2H4-；和R1选自下列的基团 其中X为-OH或Cl；所述方法包括a)将下式氨基链烷羧酸与在甲磺酸(MSA)中的H3PO3和PCl3或者任意选择的是MSA中的PCl3进行连续混合，Z-COOH其中Z如上定义；和b)向含有所述式I化合物的溢流混合物中连续地加入碱水溶液，以生成式IIa、IIb或IIc化合物； 其中Z如上定义；以及M为一价、二价或三价阳离子；和c)将所述IIa、IIb或IIc化合物水解，以生成式IIA、IIIB和IIIC化合物10.连续生产下列式I化合物的权利要求9的方法H2N-C2-5烷基-R1其中R1选自下列的基团 其中X为-OH或Cl，所述方法包括a)将下式氨基链烷羧酸在甲磺酸(MSA)存在下与H3PO3和PCl3进行连续混合或者任意选择的是在MSA存在下与PCl3进行连续混合；和H2N-C2-5烷基-COOHb)连续地分出含有所述式I化合物的混合物。11.权利要求10的方法，还包括a)向含有式I化合物的混合物中连续地加入式MOH、MHCO2或MCO2的碱水溶液，以生成式IIa和IIb或IIc化合物 其中R2为被末端胺或质子化的末端胺取代的C2-5烷基并且M为一价、二价或三价碱阳离子；和b)连续地分出含有所述式IIa、IIb或IIc的混合物。12.根据权利要求11的方法，其中所述碱水溶液的浓度为约5％-约50％。13.根据权利要求12的方法，其中所述碱水溶液的浓度约为50％。14.根据权利要求11的方法，其中所述碱水溶液为NaOH。15.根据权利要求11的方法，所述方法还包括将除去的含有式II化合物的混合物进行水解，以生成下列式III化合物或其盐16.根据权利要求15的方法，其中水解是在pH约为3.0-12.0之间进行.17.根据权利要求16的方法，其中水解是在pH约为5下进行.18.根据权利要求17的方法，其中水解是在110℃-约175℃的温度下进行.19.根据权利要求18的方法，其中所述温度约为140℃。20.根据权利要求9的方法，其中所述羧酸选自a)2-氨基异丁酸；b)3-氨基丙酸；c)4-氨基丁酸；d)5-氨基戊酸；e)6-氨基己酸；f)3-吡啶基乙酸；和g)N-丁基-N-甲基-3-氨基丙酸。21.根据权利要求13的方法，所述反应是在45℃-约100℃温度下进行。22.根据权利要求24的方法，所述反应是在约为90℃的温度下进行。23.根据一种连续制备下列式III化合物或其盐的方法 其中R2为被末端胺取代的C2-5烷基，所述方法包括a)将下式氨基链烷羧酸在甲磺酸(MSA)存在下与PCl3和H3PO3；或者任意选择的是在MSA存在下与PCl3进行连续混合；和H2N-C2-5烷基-COOHb)向下列式(I)化合物的溢流混合物中连续地加入碱水溶液，以生成式II化合物；H2N-C2-5烷基-R1(I)其中R1选自下列基团 其中X为OH或Cl， M为一价、二价或三价所述碱的阳离子；和c)将含有所述式II化合物的溢流混合物水解，以生成所述式III化合物。全文摘要一种连续制备烷基焦膦酸盐、烷基焦磷酸盐及其多重体的方法以及4-氨基-1-羟基亚烷基-1，1-二膦酸或其盐的制备方法。文档编号C07F9/58GK1134703SQ94193725 公开日1996年10月30日 申请日期1994年8月24日 优先权日1993年8月25日发明者R·R·多尔, L·迪米切乐, M·福特兰, G·R·基则科沃斯基 申请人:麦克公司