杂环化合物的亚磺酰化方法

专利名称：杂环化合物的亚磺酰化方法技术领域：本发明涉及新颖的杂环化合物的亚磺酰化方法。杂环化合物的亚磺酰化，即引入RS(0)-基团，系通过由式RSX(R和X的定义见后述)表示的化合物与杂环化合物中将被取代的碳上的氢原子反应而进行。因此，上述反应生成硫基杂环化合物，后者必须经过氧化生成所需的亚磺酰基化合物。然而，业已发现，该氧化步骤常常不易进行。而且发现有些由式RSX表示的化合物毒性很大，例如化合物CF3SCl即是如此，因而使操作变得复杂。另一个常规的方法系通过使用化合物RX，将一中间体二硫化物的S-S键断裂，生成烃硫基化合物，然后进一步氧化成亚磺酰基化合物。该方法避免了化合物RSX的使用，但未能免去其后的氧化步骤。因此，本发明的目的在于克服上述二个缺点(氧化困难和反应物有毒性)，提出一种不降低反应的总收率，而且能减少反应步骤的使用RS(O)X直接与杂环化合物反应而进行亚磺酰化的方法。业已发现一种方法，它能全部或部分地满足反应的容易性、得率和安全性等方面的要求，这一方法便是本发明的主题。欧洲专利申请EP0，295，117、0，460，940和0，484，165列举了一些制造亚磺酰化的杂环化合物的方法，可归纳为以下二种类型第一种系首先制造烃硫基化合物，然后将其氧化，制得所需的化合物。烃硫基化合物由反应剂RSX与杂环化合物有关位置上的氢原子直接发生烃硫基化反应，或由有机镁试剂或化合物R1I或R1Br(R1为烷基或卤代烷基)与氰硫基杂环反应，或由二硫化物在化合物R1I的存在下还原而制得。欧洲申请EP-A-0，295，117描述了这些不同方法(参见11-12页上的方法b、d1、d2和d3)。欧洲专利EP B1374，061描述了使用二硫化物的另一种方法。第二种系亚磺酰基化合物与特定化合物反应，使该反应的产物能通过环化而生成亚磺酰基杂环化合物。关于这些方法的详细说明，仍可参阅欧洲申请EP-A-0，295，117(参见11页上的方法a和c)。另外，在芳香系和非杂环系方面，已有关于芳族(苯环)直接亚磺酰化的报道。例如，Bull.Chem.Soc.Jpn.46，(1973)3615描述了在催化剂AlCl3的存在下使用对甲基苯亚磺酰氯进行甲氧基苯的亚磺酰化反应。Zh.Org.Khim.，17(9)(1981)1800描述了该类型的另一个反应。在该反应中，格氏试剂即溴化甲苯基镁和萘基亚磺酰氯一起使用。本发明系一种新颖的杂环化合物的亚磺酰化方法，它包括化学式RS(O)X表示的衍生物与杂环化合物Het的反应，其中，式RS(O)X中的R表示C1-C4的有一或多个相同或不同的卤原子取代的直链或支链烷基，X表示卤原子、羟基或它们的盐中的一个、二烷基氨基NR2R3，R2和R3表示C1-C4的烷基、卤代烷基，或芳氧基，其芳基部分以可任意地有一或多个卤原子或C1-C4的烷基、卤代烷基取代基的苯基为优选;杂环化合物Het选自吡咯类、吡唑类、咪型类、噁唑类、异噁唑类、噻唑类、异噻唑类或三唑类，所有这些杂环Het上可任意地有选自下述原子或基团的一或多个取代基卤素、无取代基的或有一或二个C1-C4烷基取代基的氨基、氰基、芳基、有一或多个卤原子和/或一或多个烷基、卤代烷基或SF5取代基的芳基，但Het为吡咯时，R不可以是正丁基，Het为2，5-二甲基吡咯时，R不可以是甲基。在一较优选的方法中，所用杂环Het选自吡咯类、吡唑类和咪唑类，并可在约等摩尔量的对甲苯磺酸的存在下加入化合物C以使反应完全，所述化合物C选自以二甲胺、吡啶、三甲胺、二乙胺或异丙胺为优选的伯、仲或叔胺的甲苯磺酸盐、盐酸盐和甲磺酸盐，或气态氯化氢。选自光气(COCl2)、氯甲酸酯、PCl5或SOCl2的反应剂可被任选地用于上述反应的履行。选择有氨基取代的杂环较为有利。此氨基可与RS(O)X反应生成亚磺酰胺化合物，继而重排，生成在带有氨基的碳原子的一个邻位碳上有亚磺酰基的杂环化合物。在本发明的一个具体实施例中，使用了化合物CF3S(O)X，其中，X为氯原子。业已知道，这里，化合物CF3S(O)Cl的毒性小于先前使用的化合物CF3SCl，这成为本发明的优点之一。而且，如前已指出的那样，还免去了随后的氧化步骤。再有，CF3SCl在室温下是气态化合物，而CF3S(O)Cl是液体，因而操作更方便。在本发明的另一个具体实施例中，使用了化合物CF3S(O)X，其中，X为N(CH3)2或N(C2H5)2。在本发明的还有一个具体实施例中，使用了化合物CF3S(O)X，其中，X为羟基OH或ONa基团，这里，反应在光气(COCl2)或SO-Cl2的存在下进行。当杂环Het为下式A或B的化合物时，本发明的方法和其较佳实施例尤其合适 其中，R1表示卤原子(以氟原子为佳)或烷基、卤代烷基(以CF3或SF5为佳)。本发明还涉及下式所示的4-亚磺酰基吡唑的制造， 其中，R表示有一个或多个相同或不同的卤原子取代基的C1～C4直链或支链烷基，R1表示卤原子(以氟原子为优选)、烷基或卤代烷基(以CF3或SF5为优选)。该法由下式所示化合物开始， 与化学式RS(O)X所示的反应剂反应而制得，式RS(O)X中，R表示有一个或多个相同或不同的卤原子取代的C1～C4直链或支链烷基，X表示卤原子、羟基或它们的盐中的一个、二烷基氨基NR2R3(R2和R3表示C1～C4的烷基或卤代烷基)、或芳氧基(芳基部分以苯基为优选，可任意地有一个或多个卤原子或C1～C4烷基或卤代烷基取代基)。进行反应时，相对于上述4-H吡唑化合物，在反应液中加入摩尔过量的反应剂RS(O)X。过量程度在10-50%，以20-30%为优选。为使上述反应完全，在反应系中加入化合物C较为有利，所述化合物C选自任何伯、仲或叔胺(以二甲胺、吡啶、三甲胺或二乙胺、异丙胺为优选)的甲苯磺酸盐、盐酸盐或甲磺酸盐。它在有约等摩尔量的对甲苯磺酸存在下时可任选地使用。化合物C也可以是气态氯化氢，化合物C与杂环化合物的摩尔比以0.5～2为有利，以1～2为优选。此外，反应系数在有机溶剂中进行，所述溶剂选自甲苯、1，2-二氯乙烷和二氯甲烷。反应温度为0～100℃，以3～60℃为优选，30～55℃更佳。可在上述反应中使用的反应剂选自光气(COCl2)、氯甲酸酯、PCl5或SOCl2。上述吡唑的亚磺酰化尤其适用于制备下式所示的4-亚磺酰基吡唑 人们可以按照上述方法及其实施例，或是将CF3S(O)Cl、CF3S(O)N(CH3)2或CF3S(O)N(C2H5)2，或是将CF3S(O)OH、CF3S(O)ONa与光气或SOCl2、ClCO2C2H5，与下列结构式所示的4-H吡唑化合物之一反应，以制取4-亚磺酰基吡唑。 本发明还涉及式RS(O)NH-Het1所示的亚磺酰胺化合物中间体，其中，Het1-NH2为选自吡咯类、吡唑类、咪唑类、噁唑类、异噁唑类、噻唑类、异噻唑类和三唑类的有氨基取代基的杂环，所有这些杂环Het1-NH2可任意地被一个或多个原子或基团所取代，所述原子或取代基团选自卤素、无取代的或有1或2个C1～C4烷基、氰基、芳基、一或多个卤原子和/或一或多个烷基、卤代烷基或SF5取代的芳基。下列RS(O)NH-Het1化合物更有利地成了本发明的一部分其中，Het1-NH2为可任意地有一或多个原子或取代基团的、有氨基取代基的吡唑杂环，所述一或多个原子或基团选自卤原子、无取代的或有一或二个C1～C4烷基取代基的氨基、氰基、芳基、有一或多个卤原子和/或一或多个烷基、卤代烷基或SF5基的芳基，而亚磺酰氨基位于该杂环的5位。本发明对于下列化合物甚至更为有利5-(N-三氟甲基亚磺酰基)氨基-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-CF3-苯基]-4-H-吡唑和5-(N-三氟甲基亚磺酰基)氨基-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-SF5-苯基]-4-H-吡唑。下面结合实施例，对本发明进行说明，但本发明并不受限于下述实施例。实施例1用CF3S(O)Cl进行的亚磺酰化5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亚磺酰基吡唑的合成将8.06g(25mmol)的5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑和8.15g(38mmol)的二甲胺对甲苯磺酸盐悬浮于50ml的甲苯中。往该反应混合物中迅速加入三氟甲基亚磺酰氯(5g，32mmol)。加热反应物至50℃。在该温度反应8小时后，用氩气流冲洗反应物。然后将反应物冷却至20℃。往反应物中加入20ml水，滤取沉淀，用水、甲苯洗涤沉淀物。将所得产物在真空下加热干燥，得5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亚磺酰基吡唑9.77g，得率88%，纯度＞95%(由HPLC测定)。所得化合物的物理和光谱特性如下熔点196-198℃NMR分析1H-NMR(CDCl3，TMS)5.1ppm(S，2H)，7.8ppm(S，2H)13C-NMR(丙酮-d6，TMS)苯基C1135.4ppm，C2137.5ppm，C3127.6ppm，C4135.5ppm，C(CF3)123ppm吡唑基C3126.7ppm，C494.6ppm，C5152.3ppm，C(CN)111.7ppm，C(CF3)126.3ppm质谱分析(EIMS)M+＝436(35Cl)。实施例2用CF3S(O)Cl进行的亚磺酰化5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亚磺酰基吡唑的合成将0.81g(2.5mmol)的5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑和0.29g(2.5mmol)的干燥盐酸吡啶溶解于5ml的1，2-二氯乙烷中。往该反应混合物中加入三氟甲基亚磺酰氯(0.5g，3.2mmol)。然后，将该反应混合物于50℃加热10小时。其后，按与实施例1同样的方法进行处理。被鉴定为产物5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亚磺酰基吡唑的得率为74%。实施例3用CF3S(O)NMe2进行的亚磺酰化5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亚磺酰基吡唑的合成将0.81g(2.5mmol)的5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑和0.55g(2.5mmol)的干燥对甲苯磺酸悬浮于5ml的甲苯中。加入N，N-二甲基三氟甲基亚磺酰胺(0.53g，3.2mmol)，再加HCl(2.5mmol)在甲苯中的溶液。将该反应物于50℃加热8小时。其后的处理与实施例1相同。被鉴定为产物5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亚磺酰基吡唑的得率为72%，实施例45-(N-三氟甲基亚磺酰基)氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑的合成包括在本发明范围内的亚磺酰氨基吡唑可按下述方法制备、分离将3.23g(10mmol)的5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑和3.25g(15mmol)的二甲胺对甲苯磺酸盐悬浮于20ml的甲苯中。将温度调至50℃。迅速加入三氟甲基亚磺酰氯(2g，13mmol)。再加入二甲胺(5mmol)在甲苯中的溶液。于5℃搅拌反应物30分钟。然后加入50ml的甲基叔丁基醚。滤去生成的沉淀，冲洗。回收滤液，用2×10ml的冰水洗涤。浓缩有机层。所得残余物用甲苯结晶。得5-(N-三氟甲基亚磺酰基)氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑1.75g。所得化合物的物理和光谱特性如下。熔点123-124℃1H-NMR(丙酮-d6，HMDS)7.06ppm(S，1H)，8.06ppm(S，2H)13C-NMR(丙酮-d6，TMS)苯基C1136.2ppm，C2137ppm C3127.4ppmC4135.2ppm，C(CF3)123.3ppm吡唑基C3128.5ppm，C4105.7ppm，C5140.7ppm，C(CN)113.5ppmC(CF3)124.5ppm实施例5通过将实施例4的亚磺酰基吡唑重排而进行的5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亚磺酰基吡唑的合成将0.109g(0.25mmol)的实施例4的亚磺酰基吡唑和0.075g(0.33mmol)的二甲胺对甲苯磺酸盐悬浮于甲苯中。加入盐酸(0.25mmol)在甲苯中的溶液。于50℃加热反应混合物10小时。被鉴定为产物5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亚磺酰基吡唑的得率为80%。实施例6使用CF3S(O)ONa进行的亚磺酰化5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亚磺酰基吡唑的合成将0.81g(2.5mmol)的5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑、0.815g(3.8mmol)的二甲胺对甲苯磺酸盐和0.51g(3.25mmol)的三氟甲基亚磺酸钠悬浮于5ml的甲苯中。将该混合物冷却至5℃，加入SOCl2，然后于室温下搅拌约1小时。再将反应混合物于50℃加热8小时。其后的处理与实施例1相同。被鉴定为产物5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亚磺酰基吡唑的得率为66%。权利要求1.一种杂环化合物的亚磺酰化方法，其特征在于，化学式RS(O)X表示的衍生物与杂环化合物Het的反应，其中，式RS(O)X中的R表示C1-C4的有一或多个相同或不同的卤素原子取代的直链或支链烷基，X表示卤原子、羟基或它们的盐中的一个、二烷基氨基MR2R3，R2和R3表示C1-C4的烷基、卤代烷基或芳氧基，芳基部分以可任意地有一或多个卤原子或C1-C4烷基、卤代烷基取代基的苯基为优选；杂环化合物Het选自吡咯类、吡唑类、咪唑类、噁唑类、异噁唑类、噻唑类、异噻唑类或三唑类，所有这些杂环Het上可任意地有选自下述原子或基团的一或多个取代基卤素、无取代基的或有一或二个C1-C4烷基取代的氨基、氰基、芳基、有一或多个卤原子和/或一或多个烷基、卤代烷基或SF5取代基的芳基，但Het为吡咯时，R不可以是正丁基，Het为2，5-二甲基吡咯时，R不可以是甲基。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，Het选自吡咯类、吡唑类和咪唑类，并可任意地在对甲苯磺酸存在下，使用一种选自以二甲胺、吡啶、三甲胺、二乙胺或异丙胺为优选的伯、仲或叔胺的对甲苯磺酸盐，盐酸盐和甲磺酸盐，或盐酸的化合物以完成反应。3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，使用选自光气(COCl2)、氯甲酸酯、PCl5或SOCl2的反应剂以完成反应。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其特征在于，杂环有氨基取代基，后者与RS(O)X反应生成亚磺酰胺化合物，再经过重排，生成在带有氨基的碳原子的邻位碳原子上有亚磺酰基RS(O)的杂环化合物。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其特征在于，R为三氟甲基，X为氯原子。6.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其特征在于，R为三氟甲基CF3，X为N(CH3)2或N(C2H5)2。7.根据权利要求3或4所述的方法，其特征在于，R为三氟甲基CF3，X为羟基OH或ONa，反应在光气(COCl2)或SOCl2的存在下进行。8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其特征在于，杂环Het为下式A或B表示的化合物。 其中，R1表示以氟原子为优选的卤原子、烷基或以CF3为优选的卤代烷基、或SF5基。9.一种制造下式表示的4-亚磺酰基吡唑的方法， 其中，R表示C1-C4的、有一或多个相同或不同的卤素原子取代的直链或支链烷基，R1表示以氟原子为优选的卤素原子、烷基或以CF3为优选的卤代烷基，或SF5基，其特征在于，下式表示的化合物与式RS(O)X表示的反应剂反应， 其中，R表示C1-C4的、有一或多个相同或不同的卤原子取代的直链或支链烷基，X表示卤原子、羟基或它们的盐中的一个、二烷基氨基NR2R3，R2和R3表示C1-C4的烷基、卤代烷基，或芳氧基，其芳基部分以可任意地有一或多个卤素原子或C1-C4的烷基、卤代烷基取代的苯基为优选。10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，可任意地在对甲苯磺酸存在下，使用一种选自以二甲胺、吡啶、三甲胺、二乙胺或异丙胺为优选的任何伯、仲或叔胺的对甲苯磺酸盐、盐酸盐、和甲磺酸盐，或盐酸的化合物以完成反应。11.根据权利要求9或10所述的方法，其特征在于，使用选自光气(COCl2)、氯甲酸酯、PCl5或SOCl2的反应剂以完成反应。12.根据权利要求9至11中任一项所述的制备下式表示的4-亚磺酰吡唑的方法，其特征在于， 或使用CF3S(O)Cl、CF3S(O)N(CH3)2或CF3S(O)N(C2H5)2;或使用CF3S(O)OH或CF3S(O)ONa和光气或SOCl2或ClCO2C2H5与下式所示的4-H-吡唑之一进行反应。13.式RS(O)HN-Het1表示的亚磺酰胺中间体，其特征在于，Het1-NH2为在权利要求1或2中的定义范围内的有氨基取代基的杂环化合物。14.根据权利要求13所述的化合物，其特征在于，Het1-NH2为任意地可有一或多个原子或取代基团的、有氨基取代基的吡唑杂环，所述一或多个原子或基团选自卤原子、无取代的或有一或二个C1-C4烷基取代基的氨基、氰基、芳基、有一或多个卤原子和/或一或多个烷基、卤代烷基或SF5取代基的芳基，而亚磺酰氨基位于该杂环的5位。15.根据权利要求14所述的化合物，其特征在于，所述化合物为5-(N-三氟甲基亚磺酰基)氨基-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-CF3-苯基]-4-H-吡唑。16.根据权利要求14所述的化合物，其特征在于，所述化合物为5-(N-三氟甲基亚磺酰基)氨基-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-SF5-苯基]-4-H-吡唑。全文摘要一种使用RS(O)X直链将杂环化合物亚磺酰化的方法。文档编号C07D231/38GK1110682SQ95100789公开日1995年10月25日 申请日期1995年2月22日 优先权日1994年2月22日发明者米歇尔·卡萨多, 皮埃尔·勒鲁瓦, 维尔日妮·佩韦勒 申请人:罗纳·普朗克农业化学公司