含咪唑的法呢基蛋白质转移酶的抑制剂的制作方法

专利名称：含咪唑的法呢基蛋白质转移酶的抑制剂的制作方法本申请是1994后8月19日提交的序号为08/292，916的申请的部分继续申请，而该申请又是1994年3月31日提交的序号为08/221，153的申请的部分继续申请。上述申请的全部内容通过引用结合于本文中。本发明涉及能够抑制法呢基-蛋白质转移酶和Ras蛋白质法呢基化从而可被用作抗癌剂的化合物。该化合物除可用来治疗癌症之外，还可用来治疗与通过Ras产生作用的信号转导通道有关的疾病，以及与除Ras之外的含CAAX的，并且也被酶-法呢基蛋白质转移酶转译后修饰的蛋白质有关的疾病。所述化合物也可用作其它异戊烯基转移酶的抑制剂，从而能有效地治疗与其它蛋白质的异戊烯其修饰有关的疾病。哺乳动物ras基因家族包括三种基团。H-ras，K-ras和N-ras。Ras蛋白质是一族结合和水解GTP、调节细胞生长和分化的蛋白质。正常Ras蛋白质的过度产生或者抑制其GTP酶性的突变均能导致失控的细胞分裂。Ras的转化活性取决于蛋白质在血浆膜中的位置。膜结合通过一系列胞液Ras蛋白质的转译后修饰而发生。在这一系列转变中第一和必须遵循的步骤是这些蛋白质的法呢基化。该反应被酶-法呢基蛋白质转移酶(FPT)所催化，而且焦磷酸法呢酯(FPP)在该反应中作为法呢基给体。RasC-末端含有记为“Cys-Aaa1-Aaa2-Xaa”盒(CAAX盒)的顺序图案，其中Cys是半胱氨酸。Aaa是脂族氨基酸，Xaa是丝氨酸或甲硫氨酸。法呢基化在CAAX盒的半胺氨酸残基(Cys-186)上发生，从而通过硫醚联结将异戊烯基接在该蛋白质上。根据本发明，式Ⅰ化合物 其对映体和非对映体及其药学上可接受的盐、前体药物和溶剂化物能够抑制S-法呢基蛋白质转移酶，所述酶与Ras致癌基团作用有关。除非另作说明，在式Ⅰ和整个本说明书中，上述符号定义如下 J，K和L各自独立地是N，NR9，O，S或CR10，前提是J，K和L中仅有一个可以是O或S，并且J或L中至少有一个必须是N，NR9，O或S以形成稠合的五元杂环;J与K或K与L之间的键也可形成稠合到该稠合的五元杂环上的苯环的一条边;Q是芳基;Q′，A1和A2各自独立地是H，烷基，取代的烷基，苯基或取代的苯基;G3是 R11，-C(O)OR11，-C(O)NR11R12，5-四唑基，-C(O)N(R13)OR11，-C(O)NHSO2R14或-CH2OR11;G4是 它在1，2，3，4或5位连接并且环上的任意空位可选地被下列基团取代卤素、具有1-20个碳原子的烷基或取代的烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、羟基、烷酰基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基、巯基、烷硫基、烷硫羰基、烷基磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、氰基、羰基、氨基甲酰基、N-羟基氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基、N-二烷基氨基甲酰基、烷氧羰基、苯基取代的苯基或者这些基团的组合;Y和Z各自独立地是-CH2-或-C(O)-;R1-R14各自独立地是H或具有1-20个碳原子的烷基;R7、R8和R14也可以是芳基或芳烷基，R3、R9、R11、R12和R13也可以是芳烷基;m，n是p各自独立地是0、1或2;q是0或1-4的整数;且虚线代表可选的双键。下面列出的是描述本发明所用的各种术语的定义。除非在特定情况下予以限定，这些定义适用于整个说明中所用的该术语，不论它是单独还是作为大基团的一部分使用的。术语“烷基”是指1-20个碳原子、优选1-7个碳原子的直链或支链的未取代的烃基。语组“低级烷基”是指1-4个碳原子的未取代的烷基。术语“取代的烷基”是指被例如1-4个下列取代基取代的烷基诸如卤素、羟基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基、巯基、烷硫基、烷硫羰基、烷基磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、氰基、羰基、氨基甲酰基、取代的氨基甲酰基、烷氧羰基、苯基、取代的苯基、胍基、吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等。术语“卤素”或“卤”是指氟、氯、溴和碘。术语“烷氧基”是烷基-O-。术语“烷酸基”是指烷基-C(O)-。术语“烷酰基氧基”是指-C(O)-O-。术语“烷基氨基”和“二烷基氨基”分别指(烷基)NH-和(烷基)2N-。术语“烷酰基氨基”是指烷基-C(O)-NH-。术语“烷硫基”是指烷基-S-。术语“烷硫羰基”晃指烷基-S(O)-。术语“烷基磺酰基”是指烷基-S(O)2-。术语“氨基甲酰基”是指-C(O)NH2。术语“烷氧羰基”是指烷基-O-C(O)-。术语“芳基”是指环上碳原子数为6-12的单环或双环芳香烃基团，如苯基，萘基，联苯基和二苯基，它们各自可以是被取代的。术语“芳烷基”是指通过烷基直接键合的芳基如苄基。术语“取代的苯基”是指被例如1-4个下列基团取代的苯基如烷基、卤素、羟基、烷氧基、烷酰基、烷酰基氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基、巯基、烷硫基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、氨基甲酰基、烷氧羰基、烷硫羰基、烷基磺酰基、亚磺酰氨基等。词组“取代的氨基甲酰基”是指被1-2个选自羟基和烷基的取代基N-取代的氨基甲酰基，并且当两个取代基都是烷基时，它们可与相连的氮原子一起形成5-7元饱和环，所述环可选地被卤素、羟基、烷氧基、氧、硝基、氰基、-C(O)H、-C(O)OH等取代。由式Ⅰ化合物形成的盐也在本发明范围内。尽管在例如本发明化合物的分离和纯化中也可使用其它的盐，但优选药学上可接受的(即无毒的生理学上可接受的)盐。式Ⅰ化合物可以与碱如钠、钾和锂，与碱土金属如钙和镁，与有机碱如二环己基胺、三丁基胺、吡啶和氨基酸如精氨酸、赖氨酸等成盐。上述盐的制法可以是例如将化合物Ⅰ中的羰酸等成盐。上述盐的制法可以是例如将化合物Ⅰ中的羧酸部分(如果有的话)与希望的离子在盐可沉淀的介质中进行交换，或者在水性介质中交换，接着蒸发。其它的盐可按本领域技术人员公知的方法生成。式Ⅰ化合物可以与众多的有机和无机酸形成盐。所述盐包括与氯化氢、溴化氢、甲磺酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、马来酸、苯磺酸、甲苯磺酸和多种其它酸形成的盐(例如硝酸盐、磷酸盐、硼酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐，水杨酸盐等)。所述盐可通过将化合物Ⅰ与当量酸在盐可沉淀的介质中反应或者在水性介质中反应，接着蒸发。此外，可生成两性离子(“内盐”)。式Ⅰ化合物也可以是前体药物形式。任何将在体内转化以产生生物活性剂(即式Ⅰ化合物)的化合物都是在本发明的范围和精神内的前体药物。例如，式Ⅰ化合物可以是具有下式Ⅱ的前体药物形式 式中R14是低级烷基，如甲基、乙基;取代的低级烷基，如2-(N-吗啉)乙基等;低级芳烷基，如苄基、联苯基甲基等;(酰氧基)烷基，如(新戊酰氧基)甲基、1-(丙酰氧基)-2-甲基-1-丙基等;(氨基酰氧基)芳酰氧基烷基，如对甘氨酰氧基苯甲酰氧基甲基等;(氨基烷氧基)芳酰氧基烷基，如对-2-[(N-吗啉)乙氧基]苯甲酰氧基甲基等;取代的酰胺，如N，N-二(2-羟基乙基)乙酰氨基、4-甲基哌嗪-1-乙酰基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-乙酰基等;或者二氧戊环甲基，如(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基等。此外，对于A2是式-(CH2)WOH(其中w是2或3)代表的取代的烷基并且G是-C(O)OH的式Ⅰ′化合物而言，A可以与羧基相连，形成内酯环，该环可在体内打开，给出A2是-(CH2)WOH(w仍然是2或3)的式Ⅰ化合物。前体药物的各种形式是本领域熟知的。例如对于上前述药物衍生物可参见a)Desiomofprodruas，H.Bundgaard，(Elsevier，1985)和MethodsinEnzymology，Vol.42，p.309-396K.Widder，etal.(AcademicPress，1985);b)ATextbookofDrugDesignandDevelopment，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard，Chapter 5，"DesignandApplicationofProdrugs，"H.Bundgaard，p.113-191(1991);c)H.Bundgaard，AdvancedDrugDeliveryReviews，8，1-38(1992);d)H.Bundgaard，etal.，JournalofPharmaceuticalSciences，77，285(1988);e)N.Kakeya，etal.，ChemPharmBull，32，692(1984).还应当理解，式Ⅰ化合物的溶剂化物(例如水化物)也在本发明的范围内。溶剂化的方法在本领域内通常是公知的。就式Ⅰ化合物而言，下列基团是优选的 D-，L-或DL--CH3，-CH(CH3)2，-CH2CH(CH3)2，-CH(CH3)CH2CH3，-C(CH3)3，-CH2OH，-CH2CH2OH，-CH2- -CH2CH2CH2OH，-CH(OH)CH3， -CH2C(O)OH，-CH2CH2C(O)OH，-CH2C(O)NH2，-CH2CH2C(O)NH2，-CH2CH2OCH3，-CH2CH2CONR15R16，-CH2SH，-CH2CH2SH，-CH2CH2SOCH3，CH2CH2SO2CH3或-CH2CH2SCH3，其中R15和R16各自独立地是氢或烷基，或者R15和R16与相连的N原子一起形式5-7元饱和环，所述环可选地被卤素、羟基、烷氧基、氧、硝基、氰基、-C(O)H、-C(O)OH等取代;G3是-C(O)OH、-C(O)OR″或-C(O)NHSO2R14; 它在1，2，4或5位连接并且环上的任意空位可选地被具有1-20个碳原子的烷基或芳烷基取代。 特别优选下列基团G2是 G3是-C(O)OH、-C(O)OR″或-C(O)NHSO2R14;G4是 它在1，2，4或5位连接并且环上的任意空位可选地被具有1-20个碳原子的烷基或芳烷基取代;A1是L--CH3，-CH(CH3)2，-CH2CH(CH3)2，-C(CH3)3， ，-CH(CH3)CH2CH3，-CH2OH或-CH(OH)CH3;A2是L--CH2CH2SCH3，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，-CH2CH2C(O)NH2，-CH2CH2OCH3，-CH2CH2CONR15R16，-CH2CH2SH，-CH2CH2SOCH3或-CH2CH2SO2CH3;和R1，R2，R3和R4是H. G2是-NHCH(CH2C6H5)-，G3是-C(O)OH，Y和Z都是-C(O)-，A1和A2各自独立地是 D-，L-或D，L--CH3，-CH(CH3)2，-CH2CH(CH3)2，-CH(CH3)CH2CH3，-C(CH3)3，-CH2OH，-CH2CH2OH， -CH2C(O)OH，-CH2CH2C(O)OH，-CH2C(O)NH2，-CH2CH2C(O)NH2，-CH2CH2C(O)NHOH，-CH2SH，-CH2CH2SH，-CH2CH2S(O)2NH2或-CH2CH2SCH3，R1-R6都是H。n是1并且p是0时，那么G4最好是被取代的。式Ⅰ化合物是S-法呢基蛋白质转移酶的抑制剂。因而，它们可用来治疗各种癌症，包括(但不限于)-癌，包括膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宫颈癌、甲状腺癌和皮肤癌;-淋巴系的生血肿瘤，包括急性淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤和Burketts淋巴瘤;-骨髓系的生血种瘤、包括急性和慢性骨髓性白病和前髓细胞白血病;-间充质源的肿瘤，癌、包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤、-其它肿瘤，包括黑瘤、精原细胞瘤、tetratocarcinoma、成神经细胞瘤和神胶质瘤。式Ⅰ化合物尤其可用于治疗与Ras非常有关的肿瘤如结肠、肺和胰腺肿瘤。通过给予含有一种本发明化合物(或其组合)的组合物，哺乳动物宿主的肿瘤的发展被减缓。式Ⅰ化合物也可用来治疗除可能与通过Ras产生作用的信号转导通道有关的癌症之外的疾病，例如神经纤维瘤。式Ⅰ化合物还可用来治疗与除Ras(例如核层和转导物)之外的含CAAX的、并且被酶--法呢基蛋白质转移酶转译后修饰的蛋白质有关的疾病。式Ⅰ化合物也可用作其它异戊烯基转移酶(例如牻牛儿基牻牛儿基转移酶)的抑制剂，从而能有效地治疗与其它蛋白质(例如rap、rab、rac和rho基团产物等)的异戊烯基修饰(例如牻牛儿基牻牛儿基化)有关的疾病。例如，它们可用作抗肝炎δ病毒(HDV)感染的药的，最近发现的HDV的δ抗原的大异体的牻牛儿基牻牛儿基化是产生病毒感染的必要条件一事实暗示了这一点[J.S.Clenn等人，Science，256，1331(1992)]。本发明化合物也可与已知的抗癌剂和细胞毒剂合并使用。如果要配制成固定的剂量，所述组合物产物使用下述剂量范围内的本发明化合物和允许剂量范围内的药用活性剂。当组合制剂不适宜时，式Ⅰ化合物可与已知的抗癌剂或细胞毒剂顺序使用。本发明化合物可以用药用载体和稀释剂配制，供口服、静脈或皮下给药。药用组合物可按常规方法用适合于希望的给药方式的固体或液体载体、稀释剂和添加剂来配剂。就口服而言，该化合物可以片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂等形式使用。这些化合物的使用剂量范围可以是约0.05-50mg/kg/天，最好小于50mg/kg/天，可以单剂或分2至4次给药。下式Ⅲ化合物(式中Prot′是胺保护基，例如叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)等) 可以与式Ⅳ羧酸被保护的氨基酸衍生物 偶合，生成下式Ⅴ化合物(式中Prot2是羧酸保护基团，例如烷基、苄基、对甲氧苄基等) 关于氨基和羧酸保护基团(以及生成和最终去保护的方法)的其它实例，可参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts，"ProtectiveGroupsisOrganicSynthesis"，第二版，John，Wilely&Sons，NewYork，1991。对于上述偶合，可以使用多种偶合剂，所述偶合包括1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)与1-羟基苯并三唑(HOBT)的偶合、二环己基碳化二亚胺(DCC)与HOBT的偶合、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)鏻(BOP)与或在无HOBT、羰基二咪唑(DCI)、二(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(BOP氯)、氯甲酸异丙酯(IPCF)等的偶合。式Ⅳ化合物是本领域公知的。可参见例如R.M.Williams，"SynthesisofOpticallyActiveα-AminoAcids"，PergamonPress，Oxford，1989。式Ⅲ化合物可用本领域公知的方法制备。例如，参见J.P.Maffrand，U.S.PatentNo.4，147，787issuedApril3，1979;H.Kawakubo，etal.mJ.Med.Chem.，33，3110(1990);D.G.Harvey，etal.，J.ChemSoc.，153(1941);A.Brossi，etal.，J.Med.Chem.16，418，(1973);M.Cain，etal.，Heterocycles，19，1003(1982);S.Ueki，etal.，U.S.PatentNo.5，126，448issuedJune30，1992;J.W.Skiles，etal.，J.Med.Chem.，29，784(1986);V.Schollkopf，etal.，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，26，143(1987);I.HuberandD.Seebach，HelviticaChimActa，70，1944(1987);J.L.Stanton，etal.，J.Med.Chem.，26，1267(1983);andM.Okada，etal.，JP02，193，971，31July1990.可以用适当的N-去保护剂处理式V化合物，得到对应的式Ⅵ游离胺; (选择Prot1和Prot2保护基团，使得Prot1可在Prot2的存在下被选择性地除去)。使用适当的偶合剂(例如BOP-Cl)，可以使式Ⅵ胺与适宜的式Ⅶ胺被保护的氨基酸(式中Prot3是胺保护基团) 偶合，生成式Ⅷ化合物。 (式Ⅶ化合物是本领域公知的。参见例如R.M.Williams，′SynthesisofOpticallyActiveα-AninoAcids″，PergamonPress，Oxford，1989)。式Ⅷ化合物也可以这样制备使式Ⅸ化合物(式中Prot4是羧酸保护基) 与上述式Ⅶ胺被保护的氨基酸偶合，得到式Ⅹ化合物 式Ⅹ化合物的Prot4保护基团可用本领域公知的方法选择性地除去，得到下式Ⅺ化合物 (选择Prot3和Prot4保护基团，使得Prot4可在Prot3的存在下被选择性地除去)。随后，将式Ⅺ化合物与式Ⅳ氨基酯偶合，得到化合物Ⅷ。式Ⅷ化合物可以用本领域公知方法选择性地N-去保护，得到式Ⅻ胺 (选择Prot2和Prot3保护基团，使得Prot3可以Prot2的存在下被选择性地除去)此外，可将式Ⅵ′(a)、Ⅵ′(b)或Ⅵ′(c)胺 分别与适宜的式Ⅶ氨基被保护的氨基酸偶合，得到式Ⅷ′(a)、Ⅷ′(b)或Ⅷ′(c)化合物。 (然后可用本领域公知的方法除Prot3去保护基团)。此外，Y和Z是-C(O)-的式Ⅰ化合物可以用本领域熟知的方法通过自动固相肽合成来制备。可参见例如a)M.BodanskyandA.Bodansky，"ThePracticeofPeptideSynthesis"，Springer-Verlag，Berlin/Heidelberg/NewYork/Tokyo，1984;andb)J.M.StewartandJ.D.Young，"SolidPhasePeptideSynthesis"，SpierceChemicalCo.，Rockport，Illinois，1984.在另一方法中，用本领域公知的方法可以将式Ⅶ氨基酸(式中Prot3是适宜的氨基保护基团)转变为式ⅩⅢ N-甲氧基-N-甲基酰胺 按照本领域公知的方法可以将式ⅩⅢ化合物还原成式ⅩⅣ醛(参见例如Fehrentz等人，Synthesis，676(1983))。 或者，式ⅩⅣ化合物可以这样制备用还原剂如甲硼烷将式Ⅶ化合物还原，接着用例如Swern氧化法钭将所得醇氧化(参见例如，Luly等人，J.Org.Chem.52，1487(1987));或Stanfield等人J.Org.Chem.46，4797(1981))。还有一种方法是用还原剂如氢化二异丁基铝还原式Ⅶ化合物的酯类似物，制得式ⅩⅣ化合物。参见例如Rich等人，J.Org.Chem.43，3624(1978)。可以按本领域公知的方法(例如Borch等人，J.Am.Chem，Soc.93，2897(1971))用式Ⅵ胺将式ⅩⅣN-被保护的醛还原性胺化，生成式ⅩⅤ化合物 可以用适宜的N-去保护剂处理式ⅩⅤ化合物，得到相应的式ⅩⅥ游离胺 (选择Prot2和Prot3保护基团，使得可以在Prot2的存在下，选择性去除Prot3)。用产生酰胺键的标准条件，可以将式Ⅻ或ⅩⅥ化合物与式ⅩⅦ化合物 缩合(咪唑基团可选地被本领域公知的试剂保护(Prot5)。例如可能使用三苯甲基、Boc、Cbz、Bom等)。所得式ⅩⅧ酯 可用碱来去保护。如果咪唑是被保护的，则可以用标准方法和试剂(例如，三苯甲基、Boc或Bom的酸化，Cbz的氢化等)去保护。或者，用酸和还原剂(例如NaCNBH3)可以将式Ⅻ或ⅩⅥ化合物与式ⅩⅣ化合物 缩合并且如上述那样去保护。类似地，式Ⅷ′(a)、Ⅷ′(b)或Ⅷ′(c)化合物可以象上述那样N-去保护和与式ⅩⅦ化合物或ⅩⅨ化合物缩合。被保护的咪唑烷醇可用本领域公知的方法制备。参见例如F.Schneider，Z.Physiol.Chem.3，206-210(1961)和C.P.StewartBiochem.Journal，17，130-133(1923)。用本领域公知的方法，可以将这些化合物氧化，得到式ⅩⅦ化合物或ⅩⅨ化合物。而且，像式ⅩⅨ化合物那样使用的化合物可用下述本领域公知的方法制备 再者，也是像式ⅩⅨ化合物那样使用的化合物可以如下所述由咪唑基烷酸通过用三乙基硅烷和钯/炭对硫酯进行还原来制备 式ⅩⅨ、ⅩⅨ′或ⅩⅨ″化合物还可以被进一步氧化，得到式ⅩⅦ化合物。一些在咪唑环的碳原子上带有烷基取代基的咪唑链烷酸可通过将应的腈水解制得，而所述腈可采用本领域已知的方法制得。参见例如J.Med.Chem.，19，923(1976).本发明的许多化合物也可通过下面的一种或多种反应路线来制备 根据反应路线1(Ⅰ)，将式ⅩⅩ的化合物用诸如叔丁氧羰基酐之类的保护基团保护。将所得化合物用例如氢氧化钡(Ba(OH)2)水解以制得式ⅩⅪ的化合物。将式ⅩⅪ的化合物与例如式HN(R3)(CH2) Q化合物偶合，并去保护得到所需的式ⅩⅫ14位取代的咪唑。式ⅩⅩ化合物可如下制备 在该反应路线1(Ⅰ)a中，使用例如所示的两步法将酰胺还原为亚甲基胺。合适的偶合剂的一个实例是EDC(该两步还原反应路线也可用于通过二级酰胺的选择性还原制备式ⅩⅫ化合物 类似地，式ⅩⅫ″化合物和ⅩⅫ″′化合物可用相应前体制备)。或者，式ⅩⅩ化合物可用如下所示的还原胺化反应路线由组胺制得 此外，在反应路线1中，或ⅩⅪ化合物还可进一步被保护-如果必要的话。 然后可如同上面对于式ⅩⅪ化合物所述那样，对式ⅩⅩ′化合物进行处理，得到所需产物，即式ⅩⅫ化合物。根据最终所需产物(见通式中G的定义)，式ⅩⅪ化合物也可如下处理 4′-咪唑基类似物也可采用下面反应路线1(Ⅲ)所示的“从左往右”合成法制备 Ⅲ此外，，N-n-烷基化的4′-咪唑基类似物可如下制备 Ⅳ氨基取代的4′-咪唑基类似物可如下制备 如上所述，或ⅩⅩ的化合物在碱性条件下用重氮盐处理，将产物氢化，将到式ⅩⅩ′化合物。然后，可如上面对于式ⅩⅩ化合物所述那样，对式ⅩⅩ′化合物进行处理，得到所需产物，即式ⅩⅫV化合物。 反应路线2(2′-咪唑基)式ⅩⅩⅢ2′-咪唑基类似物 可被保护，然后如同式ⅩⅪ化合物一样处理得到式ⅩⅩⅣ化合物 可如下制备式ⅩⅩⅢ化合物 在该反应路线中，原料中的羟基被取代;所得化合物中的酯如所述被裂解;并除去了-SO2CF3基团。式ⅩⅩⅢ′化合物可如下备 然后可用类似于式ⅩⅪ化合物的方法或类似于式ⅩⅩⅢ化合物的方法处理式ⅩⅩⅢ′化合物，制备式ⅩⅪⅤ′化合物 反应路线3(N-咪唑基)采用类似于反应路线1所述的方法，可制备下面的N-咪唑基化合物 式ⅩⅩⅤ化合物可如下制备 n＝3的式ⅩⅩⅧ化合物是可商购的。n＝2的式ⅩⅩⅧ化合物可如下制备 侧链保护基可与具有反应活性官能团的氨基酸一同用在这些方法中，例如羟基、羧基、氨基、巯基、胍基、咪唑基、吲哚基等。用于氨基酸残基的具体的保护基取决于被保护的侧链，而且通常是本领域公知的，侧链保护基的实例包括对于羟基、乙酰基、苯甲酰基、苄基、叔丁基等;对于羧基环己基、苄基、甲基、乙基、叔丁基等;对于巯基苄基、4-甲基苄基、4-甲氧基基苄基、乙酰基、乙酰氨基甲基、三苯甲基(即三苯甲游基)等;对于氨基叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基](Fmoc)、邻苯二甲酰基(Pht)，对甲苯磺酰基(Tos)、三氟乙酰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧羰基(Teco)等;对于咪唑基2，4-二硝基苯基、苄氧基甲基、Tos、Boc、三苯甲游基等;对于吲哚基，甲酰基、Cbz、Teco、氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯(TROC)等;对于胍基甲苯磺酰基、硝基、二(1-金刚基氧基羰基)等。如希望的话，可通过例如在惰性溶剂或溶剂混合物中的一种或多种去保护剂处理来除去侧锭保护基团，保护基反合适的方法保护剂的实施例可参见M.Bodansky和A.Bodansky的“ThePracticeofPe-ptideSynthesis”，Springer-Verlag，Inc(1984);以及T.W.Greene和P.G.M.Wuts的"ProtectiveGroupsinOrganicSyn-thesis"，第二版，John，Wiley&Sons，NewYork，1991。下面本发明将通过下列工作实施例来进一步描述，所术工作实施例即为本发明的优选实施方案。除非另外指明，所有温度均为摄氏度(℃)。这此实施例并非限制性的。实施例1 (R＊)-N-[[1，2，3，4-四氢-2-[N-[2-(1H-咪唑-4-基乙酰基)]-L-缬氨酰]-3-异喹啉基)羰基]-L-甲硫氨酰，三氟乙酸盐A.(R＊)-N-[[2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-(1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]基-L-甲硫氨酸甲酯将(S)-3，4-二氢-2，3(1H)-异喹啉二羧酸2-(1，1-二甲基乙)酯(2.0g，7.21mmol)和L-甲硫氨酸甲酯盐酸盐(1，44g，7.21mmol)在5∶15N-甲基吡咯烷酮(NMP)-二氯甲烷中的溶液在4℃搅拌。加入N，N-二异丙基乙基胺(DIEA，1，23ml，7.21mmol)，接着加入N-羟基苯并三唑(HOBT，974mg，7.21mmol)。将混合物搅拌5分钟，然后加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(EDC，1.38g，7.21mmol)。使反应混合物回到室温，搅拌过夜并在二氨甲烷和饱和氯化钠之间分配。依次用柠檬酸水溶液、碳酸氢钠水溶液和氯化钠水溶液洗涤有机相，用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到2.64g(86%)化合物A。B.(R＊)-N-[(1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基)羰基]-L-甲硫氨酸甲酯在室温下，用10ml三氟乙酸(TFA)和0.5ml甲硫醚处理化合的A(2g，6.22mmol)在10ml二氯甲烷中的溶液，并搅拌0.5小时。真空浓缩反应混合物，将其溶于二氯甲烷中，并浓缩。重复该过程五次，得到透明玻璃状化合物B(99%)。C.(R＊)-N-[[2-[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-甲硫氨酸甲酯将化合物B(4.73mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，并冷却至0℃。加入N-叔丁氧基羰基-L-缬氨酸(2.06g，9.47mmol)、二(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(Bop氯化物，1.2g，4.7mmol)和DIEA(1.6ml，9.5mmol)。将混合物在0℃搅拌24小时。再加入Bop氯化物(1.2g，4.7mmol)和DIEA(0.8ml，4.73mmol)并将混合物在0℃再搅拌12小时。将混合物浓缩，并进行色谱(硅胶，用50%乙酸乙酯、50%己烷洗脱)纯化。收集合适流份，并浓缩，得到透明油状化合物C(2.4g，97%)。D.(R＊)-N-[[2-(L-缬氨酰)-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基)碳基)-L-甲硫氨酸甲酯，盐酸盐在4℃，用1小时时间将化合物C(100mg，0.192mmol)溶于在二氧六环中的4N盐酸中。将该溶液真空浓缩，得到粉红色油状物，将其用乙醚(3×20ml)驱洗(chase)，并与乙醚一同研制得到81mg(91%)化合物D，为粉红色固体。E.(R＊)-N-[[1，2，3，4-四氢-2-[N-[2-(1H-咪唑-4-基乙酰基)]-L-缬氨酰]-3-异喹啉基)羰基]-L-甲硫氨酰甲酯向咪唑-4-乙酸(34mg，0.21mmol)、HOBT(28.3mg，0.21mmol)和0℃的化合物D(81mg，0.18mmol)在2ml二氯甲烷中的0℃的溶液中加入N-甲基吗啉(NMM，44ml，0.40mmol)，接着加入EDC(40mg，0.21mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时，并在水和二氯甲烷之间分配。用水和盐水洗涤有机相，并干燥(硫酸镁)。真空除去溶剂，得到53mg(55%)化合物E。F.(R＊)-N-[[1，2，3，4，-四氢-2-[N-[2-(1H-咪唑-4-基乙酰基]-L-缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-L-甲硫氨酸，三氟乙酸盐向化合物E(53mg，0.1mmol)在甲醇(2ml)中的冷溶液中加入氢氧化锂(16.5mg，0.4mmol)在3ml水中的溶液。将混合物在0℃搅拌3小时，并真空浓缩。将残余物溶于5ml(80∶20)水/乙腈/0.1TFA中。将溶液进行制备HPLC纯化，条件为十八烷基硅烷柱(S-10，30×500)，梯度洗脱体系80%水20%乙腈0.1%TFA至55%水45%乙腈0.1%TFA，50分钟，速度为40ml/分钟。在这些条件下，约37分钟后洗脱出化合物F。用分析反相HPLC分析各流份，将纯度至少为99%的含产物流份收集并冻干，得到37mg(62%)白色固态标题化合物。元素分析 C25H33N5O5S-0.5 H2O-0.75 CF3CO2H理论值C，52.25;H，5.58;N，11.50;S，5.26;F，7.02实测值C，52.27;H，5.45;N，11.10;S，5.42;F，7.05.实施例2 (R＊)-N-[[1，2，3，4-四氢-2-[N-(1H-咪唑-4-基羰基)-L-缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-L-甲硫氨酸，三氟乙酸盐(1∶1)A.5-羟甲基-1-三苯甲基咪唑将三苯甲基氯(2.2g，7.9mmol)在二甲基甲酰胺(DMF，5ml)中的溶液加入到4-羟甲基咪唑(1g，7.4mmol)和三乙胺(2.5ml，18mmol)在DMF(7.5ml)中的混合物中。将混合物搅拌18小时，过滤，并用水洗涤固体，真空干燥得到2.33g(93%)化合物A，为白色固体。B.(1-三苯甲基咪唑-5-基)甲醛将化合物A(2.33，6.85mmol)在二氧六环(100ml)中的混合物加热至85℃，得到均匀溶液。除去热源，一次全部加入固体二氧化锰(Mn O2，5g，57.5mmol)，并搅拌混合物直至温度开始下降。将混合物在85℃加热6小时，滤过Celite 垫，浓缩滤液。将白色固体溶于二氯甲烷(20ml)中，加入己烷并将混合物放置过夜。将固体过滤并干燥，得到到1.68g(80%)化合物B，为白色固体。C.(1-三苯甲基-咪唑-5-基)羧酸用氢氧化钠(NaOH，570mg，14.4mmol)处理在55℃水(4ml)中的固体氧化银(Ag2O，0.68g，3.0mmol)。加入化合物B(1g，3.0mmol)，并将混合物在55℃搅拌15分钟。将混合物滤过Celite 垫，将滤液用6N盐酸(HCl)酸化至pH3.5。收集所得到的棕黄色固体，用水漂洗，真空干燥得到110mg(10%)化合物C。D.(R＊)-N-[[1，2，3，4-四氢-2-[N-(1-三苯甲基-咪唑-5-基羰基)-L-缬氨酰]-3-异喹唑基]羰基]-L-甲硫酸甲酯如实施例1的化合物E所述，由化合物C和实施例1的化合物D制得化合物D。E.(R＊)-N-[[1，2，3，4-四氢-2-[N-(1-三苯甲基-咪唑-5-基羰基)-L-缬氨酰]-3-异喹啉基]-羰基-L-甲硫氨酸向化合物D(110mg，0.145mmol)在甲醇(5ml)中的冷溶液中加入1N氢氧化钠(5ml)的溶液。将混合物搅拌2小时，并浓缩除去甲醇，将残余物在水和二氯甲烷之间分配。将水应用6NHCl酸化至pH4，用二氯甲烷萃取(4次)。将合并的有机相用水和盐水洗涤，并干燥(硫酸镁)。除去溶剂得到106mg(98%)粗品化合物E。F.(R＊)-N-[[1，2，3，4-四氢-2-[N-(1H-咪唑-4-基羰基)-L-缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-L-甲硫氨酸，三氟乙酸盐(1∶1)向三乙基硅烷(0.23ml，1.4mmol)和TFA(5ml)在二氯甲烷(5ml)中的脱气的溶液中加入化合物E。将混合物搅拌4小时，浓缩并将残余物溶于25ml(80∶20)水/乙腈/0.1TFA中。将混合物离心并滗析除去不溶物。将溶液进行制备HPLC纯化，条件为十八烷基硅烷柱(S-10，30×500)，梯度洗脱体系80%水20%乙腈0.1%TFA至55%水45%乙腈0.1%TFA，50分钟，速度为40ml/分钟。在这些条件下，约29分钟后洗脱出化合物F。用分析反相HPLC分析各流份，将纯度至少为99%的含产物流份收集并冻干，得到14mg(19.6%)白色固态标题化合物。4444MS(M+H)+502元素分析 C24H31N5O5S-0.57 H2O-1.25 CF3CO2H理论值C，48.52;H，5.15;N，10.67.实测值C，48.52;H，4.96;N，10.52.实施例3 (R＊)-N-[[1，2，3，4-四氢-2-[(2-(1H-咪唑-4-基)乙基-L-缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-L-甲硫氨酸，三氟乙酸盐(2∶5)A、S-乙基-(1-乙氧基羰基-咪唑-4-基)-硫代乙酸用20分钟时间，向4-咪唑乙酸(2g，12mmol)和三乙胺(5.1ml，37mmol)，在二氯甲烷(40ml)中的0℃的混合物中加入氯甲酸乙酯(2.5ml，26mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液，以将反应温度维持在0-5℃之间。将混合物搅拌15小时，并顺次加入乙硫醇(2.0ml，28mmol)和4-(N，N-二甲氨基)吡啶(DMAP)(100mg)。将混合的在0℃搅拌30分钟，升温至室温，用水和盐水洗涤、干燥(硫酸镁)，并蒸发。将残余物吸附在硅胶塞上，并将塞用二氯甲烷洗脱以除去未反应的乙硫醇，接着用10%甲醇二氯甲烷洗脱。合并含产物的流份，并蒸发，得到0.55g油状化合物A。B.(1-乙氧基羰基-咪唑-4-基)乙醛向化合物A(0.5g，2.1mmol)和三乙基硅烷(1.64ml，10.3mmol)的脱气的丙酮(15ml)溶液中加入10%钯炭(100mg)。将混合物搅拌1小时，滤过Celite 垫，并浓缩液得到0.37g(98%)化合物B，为油状物。C.(R＊)-N-[[1，2，3，4-四氢-2-[N-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-L-缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-L-甲硫氨酸向实施例1的化合物D(83mg，0.18mmol)以及本实施例化合物B(100mg)在甲醇(5ml)中的溶液中加入氰基硼氢化钠(NaBH3CN，23mg，0.36mmol)。10分钟后，再加入NaBH3CN(23mg，0.36mmol)和乙酸(21μl，0.36mmol)，并将混合物搅拌30分钟。用1小时时间再加入两批化合物B(150mg)、NaBH3CN(46mg，0.72mmol)和乙酸(41μl，0.72mmol)。将混合物搅拌18小时，并蒸发，并将残余物溶于甲醇(5ml)中，加入NaOH(1N，4ml)，将溶液搅拌1小时，蒸发甲醇。用10ml水稀释水相，加入1mlTFA。将混合物搅拌10分钟，浓缩，并将残余物溶于25ml含0.1%TFA的(80∶20)水乙腈中。将混合物离心并滗析除去不溶物。将溶液进行制备HPLC纯化，条件为十八烷基硅烷柱(S-10，30×500)，梯度洗脱体系80%水20%乙腈0.1%TFA至55%水45%乙腈0.1%TFA，50分钟，速度为40ml/分钟。在这些条件下，约32分钟后洗脱出产物。将含产物最小纯度99%的流份收集并冻干，得到22mg白色固态标题化合物(24%)。元素分析 C25H35N5O4S-0.3 H2O-2.5 CF3CO2H理论值C，45.49;H，4.84;N，8.84.实测值C，45.49;H，4.68;N，8.77.实施例4 N-[(2，3-二氯苯基)甲基]-N2-(1H-咪唑-4-基乙酰基)-L-异亮酰胺A.N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-异亮酰胺，2，3-二氯苯甲酰胺将半水合Boc-异亮氨酸(0.61g，2.5mmol)、2，3-二氯苄胺盐酸盐(0.36g，1.75mmol)、NMM(0.22ml，2.0mmol)、EDC(0.48g，2.5mmol)和HOBT(0.34g，2.5mmol)在10ml9∶1THT∶DMF中的悬浮液搅拌13小时，加入半饱和的碳酸氢钠和乙酸乙酯，将混合物分相，再用碳酸氢钠水溶液洗涤有机相，并用5%硫酸氢钾水溶液(两次)和盐水(一次)洗涤有机相，干燥(硫酸镁)，并蒸发得到0.90g泡沫状胶。经硅胶闪色谱(25%乙酸乙酯/己烷洗脱)得到0.61g白色固态化合物A(92%)。B.L-异亮氨酸，2，3-二氯苯甲酰胺盐酸盐向化合物A(0.60g，1.50mmol)中加入2ml在二氧六环中的4M盐酸。将溶液搅拌1.5小时，蒸发并用乙醚驱洗，将所得白色固体悬浮在乙醚中，过滤，用乙醚漂洗并干燥得到0.47g(94%)白色固态化合物B。C.N-[(2，3-二氯苯基)甲基]-N2-(1H-咪唑-4-基乙酰基)-L-异亮酰胺将化合物B(0.12g，0.35mmol)、咪唑-4-乙酸盐酸盐(0.12g，0.71mmol)，NMM(0.12ml，1.0mmol)、EDC(0.138g，0.71mmol)和HOBT(0.095g，0.71mmol)在3mlDMF中的混合物搅拌过夜。真空除去DMF，同时给以温热，加入半饱和碳酸氢钠，并将混合物用10%异丙醇/二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发得到0.18g灰白色胶状固体，对其进行快速色谱纯化(条件为二氧化硅，先用5%甲醇/二氯甲烷/0.5%氢氧化铵洗脱，接着用10%甲醇/二氯甲烷10%氢氧化铵洗脱)。蒸发含洁净产物的流份，将残余物溶于10%异丙醇/二氯甲烷中，干燥(硫酸镁)并蒸发，得到0.13g(94%)白色固体，用乙醚漂洗，得到标题化合物，mp 167-169℃。元素分析 C18H22N4O2Cl2-0.20 H2O-0.07C4H10O理论值C，54.07;H，5.73;N，13.80;Cl，17.46.实测值C，54.06;H，5.58;N，13.86;Cl，17.06.实施例5 (S)-N-[2-甲基-1-[(1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)羰基]丁基]-1H-咪唑-4-乙酰胺A.2-[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-异亮氨酰]-1，2，3，4-四氢异喹啉如实施例4的化合物A所述，由半水合Boc异亮氨酸和1，2，3，4-四氢异喹啉制得透明胶状化合物A。B.2-(L-异亮氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉，盐酸盐向化合物A(1.60g，4.62mmol)中加入6ml在二氧六环中的4NHCl。将该溶液搅拌2.25小时，蒸发并用乙醚驱洗两次，得以1.29g(98%)化合物B，为泡沫状白色固体。C.(S)-N-[2-甲基-1-[(1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)羰基]丁基]-1H-咪唑-4-乙酰胺如实施例4所述，由化合物B和咪唑-4-乙酸盐酸盐制得标题化合物，mp73-78℃。元素分析 C20H26N4O2-0.4 H2O理论值C，66.42;H，7.47;N，15.49.实测值C，66.35;H，7.59;N，15.14.实施例6 (R＊)-N-2-[[1，2，3，4-四氢-2-[N-(1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲基-L-缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酰胺，三氟乙酸盐(1∶2)A、1-三苯甲基-咪唑-2-甲醛向咪唑-2-甲醛(700mg，7.28mmol)和DIEA(3.05ml，17.5mmol)在DMF(8ml)中的溶液中滴加三苯甲基氯(2.23g，8.00mmol)在DMF(25mmol)中的溶液。将混合物搅拌16小时，倾入水中，并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用水洗涤两次，用盐水洗涤一次，干燥(硫酸镁)并浓缩，将残余用色谱(硅胶，50%乙酸乙酯/己烷)纯化，得到化合物A，为淡黄色固体(800mg，39%)，(M+H)+339+。B.3-甲基-N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-缬氨酸向L-叔亮氨酸(10.2g，77.6mmol)在0℃的氢氧化钠水溶液(2N，40ml)中的溶液中用30分钟时间交替分五次加入氯甲酸苄酯(12.1ml，85.4mmol)和氢氧化钠(2N，40ml)。移去冷水浴，1小时后将混合物调至pH10。将混合物用乙醚萃取两次。将水层冷却至0℃，并用5N盐酸酸化(pH2)，用乙醚萃取3次。干燥有机层(硫酸镁)，并浓缩得到稠油状化合物B(18.2g，88%)。MS(CI)∶(M+H)＝266+。C.(S)-1，2，3，4-四氢-2-[3-甲基-N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-缬氨酰]-3-异喹啉羧酸甲酯在氩气气氛下，向化合物B(5.31g，20mmol)在二氯甲烷(80ml)中的0℃溶液中顺次加入DIEA(10.6ml，60mmol)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)鏻六氟酸盐(BOP，5.08g，20mmol)和(S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯盐酸盐(5.68g，25mmol)。将反应混合物用2小时时间温热至5℃，并搅拌16小时。将混合物用1N盐酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。将有机层干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩得到油状物。用硅胶闪色谱柱纯化(用20%在己烷中的乙酸乙酯洗脱)得到化合物C(4.0g，45%)。MS(CI)(M+H)+＝439+。D.(S)-1，2，3，4-四氢-2-[3-甲基-N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-缬氨酰]-3-异喹啉羧酸在室温下，向化合物C(830mg，1.9mmol)在THF/甲醇(4ml/5ml)中的溶液中加入氢氧化锂(1N，1.9ml)。1小时后，再加入氢氧化锂(1N，1.5ml)。2小时后，加入氢氧化钠(1N，1.9ml)。又过一小时后，除去溶剂，将残余物在1N盐酸和乙酸乙酯之间分配。干燥(硫酸镁)有机层并浓缩得到化合物D(820mg)。E.(R＊)-N2-[[1，2，3，4-四氢-2-[3-甲基-N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酰胺，1，1-二甲基乙酯向化合物D(0.9g，2.1mmol)、L-谷氨酰胺叔丁酯盐酸盐(0.50g，2.1mmol)和BOP(0，93g，2.1mmol)在3∶1CH3CN∶DMF(26ml)中的溶液中加入DIEA(1.1ml，6.3mmol)。将该溶液搅拌16小时，用1NHCl(100ml)终止反应，并用乙酸乙酯萃取4次，将合并的有机萃取液用10%LiCl洗涤3次，干燥(硫酸镁)、过滤并浓缩。将残余物用闪色谱(1/1己烷/丙酮)纯化，得到化合物E(1.1g，87%)为白色固体，mp 60-68℃。MS(M+H+)609。F.(R＊)-N2-[[1，2，3，4-四氢-2-(3-甲基-L-缬氨酰)-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酰胺，1，1-二甲基乙酯，盐酸盐将氢氧化钯/炭(10%，91mg)与1NHCl(1.5ml)一起加入到化合物E(0.91g，1.5mmol)在THF(9，1ml)的溶液中。将氢气袋接到烧瓶上，并将混合物搅拌3小时。将混合物滤过Celite ，真空浓缩滤液得到化合物F(0.77g，100%)，对其不经纯化直接使用。MS:(M+H)+475(游离碱)G.(R＊)-N-2-[[1，2，3，4-四氢-2-[N-(1-三苯甲基-咪唑-2-基甲基)-3-甲基-L-缬氨酰]-3-异丙喹啉基]羰基]-L-谷氨酰胺，1，1-二甲基乙酯将化合物A(332mg，0.97mmol)的化合物F(250mg，0.489mmol)溶于甲醇(20ml)和冰乙酸(0.4ml)中，用15分钟时间分批加入氰基硼氢化钠(31mg，0.489mmol)。将混合物搅拌16小时，并冷却至0℃，缓慢加入饱和碳酸氢钠(30ml)。将混合物浓缩，并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，浓缩并经色谱(硅胶95%二氯甲烷，5%甲醇)纯化。将包含所需化合物的流份收集、浓缩并用制备HPLC纯化(条件为YMC S-10 ODS柱，30×500mm，18%-63%甲醇水，含0.1%TFA，40分钟，速度20ml/分钟)。将包含所需产物的流份合并，浓缩、用二氯甲烷萃取两次，干燥(MgSO4)并浓缩，得到化合物G，为透明油状物(130mg，33%)，(M+H)+797+。H.(R＊)-N-2-[[1，2，3，4-四氢-2-[N-(1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲基-L-缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酰胺，三氟乙酸盐(1∶2)将化合物G(130mg，0.34mmol)溶于二氯甲烷(10ml)、TFA(10ml)和三乙基硅烷(0.5ml)中，并将混合物搅拌1小时。将混合物浓缩，溶于二氯甲烷(60ml)中，并浓缩。将该过程重复五次，以定量产率得到白色粘稠固体粗产物。将固体粗品用制备HPLC(YMCS-10ODS柱，30×500mm;含0.1%TFA的18%-63%甲醇水，40分钟，速度为20ml/分钟纯化将含有所需产物的流份合并并冻干，得到53mg(17%)标题化合物，mp-89-90℃。D25°＝-34.0°(c＝0.1， 甲醇)元素分析 C25H34N6O5-3.20 CF3CO2H-2.60 H2O理论值C，41.43;H，4.69;N，9.23.实测值C，41.43;H，4.25;N，8.92.实施例7 (R＊)-N2-[[1，2，3，4-四氢-2-[N-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙酰基]-3-甲基-L-缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酰胺，三氟乙酸盐(1∶2)A.(R＊)-N2-[[1，2，3，4-四氢-2-[N-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙酰基]-3-甲基-L-缬氨酰-3-异喹啉基]羰基]-L-欲氨酰胺，1，1-二甲基乙酯由实施例6的化合物F和1-甲基咪唑-4-乙酸盐酸盐按实施例1的化合物E所述制备化合物A，(M+H)+596+。B.(R＊)-N2-[[1，2，3，4-四氯-2-[N-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙酰基]-3-甲基-L--缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酰胺，三氟乙酸盐(1∶2)将TFA(2ml)和化合物A(100mg，0.168mmol)在二氯甲烷(5ml)中的混合物搅拌两小时并浓缩。将残余物溶于25ml(80∶20)水/乙腈/0.1TFA中，将混合物离心，滗析除去不溶物。将溶液进行制备HPLC纯化，条件为十八烷基硅烷柱(S-10，30×500)，梯度洗脱体系80%水20%乙腈0.1%TFA至55%水45%乙腈0.1%TFA，50分钟，速度为50ml/分钟。在这些条件下，约18.2分钟后洗脱出肽。用分析反相HPLC分析各流份，将富含产物的流份收集并冻干。将残余物溶于水(5ml)中，加入1NNaOH以将pH调至10，将溶液搅拌15分钟，用TFA酸化至pH2.5。将溶液放入C-18sep-pak筒(2g)，用2个柱体积的乙腈和10个柱体积的水对其进行预洗涤。将筒用水、接着用10%乙腈水溶液0.1%TFA(10ml)、接着用30%乙腈水溶液0.1TFA洗脱。将含结净产物的流份合并，得到27mg(30%)白色固态标题化合物。MSM+H＝556，M+Li＝562.元素分析 C27H36N6O6Li-1.0 CH3OH1.33 H2O理论值C，54.45;H，6.96;N，15.87.实测值C，54.55;H，6.78;N，15.48.实施例8 (R＊)-N2-[[1，2，3，4-四氢-2-[N-[3-(1H-咪唑-4-基)-1-氧代丙基]-N-甲基-L-缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酰胺，三氟乙酸盐(1∶2)A.(R＊)-N2-[[1，2，3，4-四氢-2-[N-[3-(1-咪唑-4-基)-1-氧代丙基]-N-甲基-L-缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酰胺，1，1-二甲基乙酯按实施例1的化合物E所述，由实施例6的化合物F和(N-三苯甲基咪唑-4-基)丙酸制备化合物A。(M+H)+569+。B.(R＊)-N2-[[1，2，3，4-四氢-2-[N-[3-(1H-咪唑-4-基)-1-氧代丙基]-N-甲基-L-缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酰胺，三氟乙酸盐(1∶2)按实施例2的化合物F所述，由化合物A制备白色固态标题化合物。MSM+H＝541.元素分析 C27H36N6O6-2.13 CF3CO2H0.31 H2O理论值C，47.92;H，4.91;N，10.73.实测值C，47.58;H，5.20;N，11.11.实施例9 (R＊)-N-[[1，2，3，4-四氢-2-[N-(1H-咪唑-4-基甲基)-L-缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-L-甲硫氨酸，三氟乙酸盐(1∶1)A.(R＊)-N-[[2-[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-甲硫氨酸将在甲醇(20ml)中的实施例1的化合物C(1.0g，1.91mmol)和5NNaOH(5ml)搅拌3小时，用5NHCl(4.8ml)中和至pH7，并浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)中，分层，用5NHCl将水层酸化至pH2，并用乙酸乙酸反萃取(5×50ml)。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩得到透明油状物。将该油状物溶于二氯甲烷(10ml)中，加入TFA(10ml)和三乙基硅烷(0.5ml)，并将混合物搅40分钟，并浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(50ml)中并浓缩，重复五次，得到粗产物，为白色粘调稠固体(800mg)。将该粗制固体的一半(400mg)用制备HPLC纯化(条件为YMC-C18柱，2.2×25cm，5μ，120，埃;溶剂A0.1%TFA/水，;溶剂B0.1%TFA/乙腈25%-35%B，40分钟，流速9ml/分钟)。合并含所需产物的流份，冻干得到化合物A(230mg，54%)，mp129-130℃。B.(R＊)-N-[[1，2，3，4-四氢-2-[N-(1-三苯甲基-咪唑-4-基甲基)-L-缬氨酰]-3-异步喹啉基]羰基]-L-甲硫氨酸按实施例6的化合物G所述，由化合物A和实施例2的化合物B制备化合物B，产率56%。不经纯化直接进行。C.(R＊)-N-[[1，2，3，4-四氢-2-[N-(1H-咪唑-4-基甲基)-L-缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-L-甲硫氨酸，三氟乙酸盐(1∶1)按实施例6的化合物H所述，由化合物B制备白色固态标题化合物。MSM+H＝488.元素分析 C24H33N5O4S-1.4CF3CO2H0.21 H2O理论值C，49.84;H，5.21;N，10.84.实测值C，49.52;H，5.22;N，11.10.实施例10 (S)-N-[[1，2，3，4-四氢-2-[N-(1H-咪唑-4-基乙酰基)-3-甲基-L-缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酰胺，三氟乙酸盐(1∶2)A.(S)-N-[[1，2，3，4-四氢-2-[N-(1H-咪唑-4-基乙酰基)-3-甲基-L-缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酰胺，1，1-二甲基乙酯按实施例1的化合物E所述，由实施例6的化合物F和4-咪唑乙酸盐酸盐制得化合物A，产率78%，(M+H)+587+。B.(S)-N-[[1，2，3，4-四氢-2-[N-(1H-咪唑-4-基乙酰基)-3-甲基-L-缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酰胺，三氟乙酸盐(1∶2)将化合物B(135mg，0.23mmol)和TFA(5ml)在二氯甲烷(5ml)中的溶液搅拌四小时并浓缩。将残余物溶于30ml(80∶20∶0.1)水/乙腈/TFA。将混合物离心并滗析除去不溶物。将溶液进行制备HPLC纯化，条件为十八烷基硅烷柱(S-10，30×500)，梯度洗脱体系80%水20%乙腈0.1%TFA至55%水45%乙腈0.1%TFA，50分钟，速度为50ml/分钟。在这些条件下，在约18.31和21.9分钟时分别洗脱出两种物质。用分析反相HPLC分析各流份，将含有较短保留时间峰且纯度至少99%的流份收集并冻干，得到11mg(10%)实施例11的标题化合物，为白色固体。类似地，将含较长保留时间峰且纯度至少99%的流份收集并冻干，得到30mg(31%)实施例10的标题化合物，为白色固体。MSM+H＝527.元素分析 C26H34N6O6-2.0 CF3CO2H理论值C，47.75;H，4.81;N，11.14.实测值C，48.10;H，4.86;N，11.57.实施例11 (S)-N-[[1，2，3，4-四氢-2-[N-(1H-咪唑-4-基乙酰基)-3-甲基-L-缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酸，三氟乙酸盐(1∶2)按实施例10所述制备实施例11的标题化合物。MSM+H＝527.元素分析 C26H33N5O7-1.7 CF3CO2H理论值C，49.02;H，4.99;N，11.67.实测值C，49.25;H，4.69;N，11.24.实施例12 N2-[[(S)-2-[N-[2-氨基-2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-3-甲基-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酰胺，三氟乙酸盐(1∶3)A.N-甲基-N-甲氧基-[2-氨基-[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]]-2-(N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-咪唑-4-基)]乙酰胺向2-氨基-[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]]-2-(N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-咪唑-4-基)乙酸(330mg，0.97mmol;制备方法见Schneider F.Z.Physiol.Chem.，3，206-210(1961);Janusz，J.M.，Young，P·A.，Blum，R.B.，Riley，C.M.J.Med.Chem.33，1676-1682(1990))、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(97mg，1mmol)和六氟磷酸溴代-三吡咯烷基鏻(PyBrop)(466mg，1mmol)在二氯甲烷(10ml)中的0℃的溶液中加入DIEA(0.523ml，3mmol)和DMAP(12.2mg，0.1mmol)。将该溶液在环境温度下搅拌2小时并浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(40ml)中，并将溶液用1N硫酸氢钾(KHSO4)洗涤(3×30ml)，接着用水(1×30ml)洗涤。将有机层干燥(硫酸镁)、过滤并浓缩。将残余物用色谱纯化(闪色谱，二氧化硅7.1×20cm，1∶1乙酸乙酯∶己烷)。将含产物的流份收集并浓缩得到260mg(70%)化合物A，为白色固体，MS(M+H)+385+。B.N2-[[(S)-2-[N-[2-氨基-[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]]-2-(N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-(咪唑-4-基)乙基]-3-甲基-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酰胺，1，1-二甲乙酯向冷却至0℃的化合物A(0.18g，0.47mmol)在THF(20ml)的溶液中滴加1M氢化铝锂在THF中的溶液(0.47ml，0.47mmol)。在氩气下将溶液搅拌0.5小时，接着滴加1M硫酸氢钾至pH4。将混合物在0℃搅拌1小时，加入乙醚(40ml)和水(40ml)，并分层。将水层用乙醚洗涤，收集有机层，干燥(MgSO4)并浓缩。立即将高度不稳定的残余物连同3A分子筛(0.5g)、乙酸(0.2ml)和实施例6的化合物F(300mg，0.58mmol)一起溶于无水甲醇(20ml)中。将溶液搅拌10分钟，接着用1小时时间分批加入NaBH3CN(29mg，0.47mmol)。将溶液搅拌4小时并浓缩，将残余物用色谱(闪色谱，二氧化硅(9∶1氯仿∶甲醇)纯化。收集含产物的流份，并浓缩，得到90mg(25%)化合物B，为淡黄色油状物。MS(M+H)+784+。C.N2-[[(S)-2-[N-[2-氨基-2-(1H-咪唑-4-基)乙基-3-甲基-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酰胺，三氟乙酸盐(1∶3)将在TFA(5ml)中的化合物B(40mg，0.05mmol)和二氯甲烷(5ml)的溶液搅拌2.5小时并浓缩。将残余物溶于3ml50/500.1%TFA/甲醇和0.1%TFA/水的混合物中，并进行HPLC(YMCC18柱(S-10，ODS30×500mm)纯化;溶剂A0.1%TFA/90%水，10%甲醇;溶剂B0.1%TFA/90%甲醇;10%水;10-35%B/A，60分钟)。将含主要峰的流份收集并冻干得到20mg(45%)标题化合物，为松软的白色固体。MS(M+H)+528+.1H-NMR(CDCl3，400 MHz)δ 8.40(1H，m)，7.46(1H，m)，7.22(4H，m)，5.10(1H，m)，4.8-4.3(5H，m)，4.19(1H，m)，3.3-3.0(2H，m)，2.28(1H，m)，1.92(2H，m)，1.80(1H，m)，1.10(9H，d).实施例13 (S，S)-N2-[[2-[[2-氨基-3-(1H-咪唑-4-基)-1-氧代丙基]-3-甲基-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]-羰基]-L-谷氨酰胺，-锂盐A.(S，S)-N2-[[2-[[2-氨基-[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]]-3-(1H-咪唑-4-基)-1-氧代丙基]-3-甲基-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酰胺，1，1-二甲基乙酯按实施例1的化合物E所述，册实施例6的化合物F和Boc-L-组氨酸制得化合物A，产率71%。(M+H)712。B.(S，S)-N2-[[2-[[2-氨基-3-(1H-咪唑-4-基)-1-氧代丙基]-3-甲基-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]-羰基]-L-谷氨酰胺，-锂盐将化合物A(100mg，140mmol)和TFA(1ml)在二氯甲烷(10ml)中的混合物搅拌两小时并浓缩。将残余用在5ml二氯甲烷中的TFA(1m)再处理30分钟并蒸发。将残余物溶于25ml(80∶20∶0.1)的水/乙腈TFA中。将混合物离心并滗析除去不溶性材料。将溶液进行制备HPLC纯化，条件为十八烷基硅烷柱(S-10;30×500)，用85%水15%乙腈0.1%TFA至50%水50%乙腈0.1TFA梯度体系，50分钟，流速为50ml/分钟。在这些条件下，用约22分钟洗脱出产物。用分析反相HPLC分析这些流份，将化合物的最小纯度90%的流份收集并冻干。将残余物溶于25ml水中，用1N氢氧化锂(LiOH)将pH调至7.5。将溶液进行HP-20柱(25×200mm)处理，HP-20柱需预先用水洗涤。将该柱用水(200ml)洗脱。将闻物用100%水至50%乙腈水溶液的梯度体系用2小时以2ml/分钟的流速洗脱。将洁净的产物合并并冻干，得到14.8mg(19%)标题化物，为白色固体。MSM+H＝556.元素分析 C27H36N7O6Li-1.0 CH3OH1.33 H2O理论值C，54.45;H，6.96;N，15.87.实测值C，54.55;H，6.78;N，15.48.实施例14 (S)-N-[[1，2，3，4-四氢-2-[N-[2-(1H-咪唑-4-基)丙基]-3-甲基-L-缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酰胺，-锂盐A.3-(N-三苯甲基咪唑-4-基)硫代丙酸乙酯将EDC(0.52g，2.7mmol)加入到(N-三苯甲基咪唑-4-基)丙酸(0.8g，2.09mmol)、乙硫酸(0.42ml，5.65mmol)和DMAP(50mg)在二氯甲烷(10ml)中的0℃的均匀溶液中。将混合物在室温搅拌2小时。将该均匀溶液用5%KHSO4洗涤两次，并用饱和碳酸氢钠(NaHCO3)和盐水洗涤，用MgSO4干燥。将干燥剂过滤，将滤液蒸发得到0.85g(95%)化合物A。MS(M+Na)＝449+。B.3-(N-三苯甲基咪唑-4-基)丙醛向化合物A(0.8g，1.88mmol)和三乙基硅烷(10ml，6.33mmol)在丙酮(5ml)中的脱气溶液中加入10%钯/炭(100mg)。将混合物搅拌30分钟，再加入三乙基硅烷(0.25ml，1.58mmol)和10%钯/炭(100mg)，继续搅拌1小时。将混合物滤过Celite 垫，将该垫用丙酮漂洗并将合并的滤液蒸发，得到0.7g(100%)化合物B粗品。MS(M+Na)+＝389。C.(S)-N-[[1，2，3，4-四氢-2-[N-2-(1-三苯甲基-咪唑-4-基)丙基]-3-甲基-L-缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酰胺，1，1-二甲基乙酯按实施例6的化合物G所述，由化合物B和实施例6的化合物F制备化合物C，产率100%。不需纯化，直接进行反应。MS(M+H)＝825。D.(S)-N-[[1，2，3，4-四氢-2-[N-[2-(1H-咪唑-4-基)丙基]-3-甲基-L-缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酰胺，-锂盐按实施例2的化合物F所述，由化合物C制备标题化合物。在经制备HPLC纯化后，将纯化的材料溶于25ml水中，并用1NLiOH将pH调至7.5。将溶液进行HP-20柱(25×200mm)处理，HP-20柱需预先用水洗涤。将该柱用水(200ml)洗脱。将闻物用100%水至50%乙腈水溶液的弱梯度体系用2小时以2ml/分钟的流速洗脱。将洁净的产物合并并冻干，得到53.3mg(34%)标题化物，为白色固体。MSM+H＝526.元素分析 C27H37N6O5Li-3.43 H2O理论值C，54.56;H，7.43;N，14.13.实测值C，54.56;H，7.32;N，13.79.实施例15 (S)-N-[[1，2，3，4-四氢-2-[N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-3-甲基-L-缬氨酰-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酰胺，-锂盐A.(咪唑-4-基)-硫代乙酸乙酯向4-咪唑乙酸盐酸盐(0.5g，3.08mmol)在二氯甲烷(10ml)中的0℃的均匀溶液中加入DIEA(0.50ml，3.08mmol)，接着加入乙硫醇(0.56ml，7.68mmol)和EDC(0.65g，3.40mmol)。1小时后加入DMF(1ml)以提高酸的溶解性。将混合物在室温搅拌18小时，并在饱和NaHCO3和二氯甲烷之间分配。用水和盐水洗涤有机相，并用MgSO4干燥。将干燥剂过滤，蒸发滤液，得到0.52g(100%)化合物A。MS(M+H)+＝171+。B.(N-三苯甲基咪唑-4-基)硫代乙酸乙酯按实施例2的化合物A所述，由三苯甲基氯和化合物A制备化合物B。经用(2∶1)己烷/乙酸乙酯洗脱的硅胶闪色谱处理得到产率54%的化合物B。MS(M+H)+＝413+。C.(N-三苯甲基咪唑-4-基)乙醛按实施例14的化合物B所述，由化合物B制备化合物C。D.(S)-N-[[1，2，3，4-四氢-2-[N-[2-(1-三苯甲基-咪唑-4-基)乙基]-3-甲基-L-缬氨酰-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酰胺，1，1-二甲基乙酯按实施例6的化合物G所述，由化合物C和实施例6的化合物F的制备化合物D，用二氯甲烷作洗脱剂。不经纯化直接进行。MS(M+H)＝118。E.(S)-N-[[1，2，3，4-四氢-2-[N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-3-甲基-L-缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酰胺，-锂盐按实施例14的化合物D所述，由化合物D制得白色固态标题化合物。(由化合物C计算，产率21%)。MSM+H＝513.元素分析 C26H35N6O5Li-0.5 CH3OH;1.48 H2O理论值C，56.70;H，7.17;N，14.97.实测值C，57.00;H，6.97;N，14.57.实施例16 (S)-2，3，4-四氢-2-[2-[[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]-3-甲基-1-氧代丁基]异喹啉，1∶1盐酸/三氟乙酸盐A.((咪唑-4-基)-1-氧化乙基)-L-缬氨酸苯基甲酯在氩气氛中，将EDC(1.73g，9mmol)加入到缬氨酸苄酯盐酸盐(2.0g，8.2mmol)、咪唑-4-乙酸盐酯盐(1，46g，9mmol)、HOBT(1.22g，9mmol)和NMM(3ml，27mmol)在10ml无水DMF中的0℃的溶液中。将该浆液冷却搅拌0.5小时，并在室温搅拌3小时。将乳状反应液蒸发至干燥(30℃、高真空)，并将残余物用饱和NaHCO3稀释，用乙酸乙酯萃取(三次)。将合并的萃取液用盐水洗涤(两次)并干燥(硫酸镁)，除去溶剂得到3.6g透明橙色粘稠油状物。经闪色谱(二氯甲烷)甲醇氢氧化铵(9550.5)处理，得到2.0g(78%)化合物A，为粘性泡沫状物。B.((咪唑-4-基)-1-硫代乙基)-L-缬氨酸苯甲酯将化合物A(0.8g，2.5mmol)和Lawesson试剂(1.0g，2.5mmol)在30ml无水甲苯中的悬浮液在90℃加热1小时。在加热过程中得到澄清黄色溶液。冷却至室温分离出粘稠油状物。将混合物不经处理直接进行闪色谱(2.5×30cm硅胶柱)纯化。(直接将甲苯溶液滗析到柱上，将沉淀溶于二氯甲烷中，也将该溶液加到柱中)。用三氯甲烷甲醇氢氧化铵(9550.5)洗脱，得到0.75g(90%)化合物B，为透明粘调油状物。C.((咪唑-4-基)乙基)-L-缬氨酸苯甲酯向在超尺寸烧瓶中的-40℃氩气气氛下的化合物B(0.75g，2.27mmol)和NiCl2·6H2O(1.08g，4.54mmol)在15ml甲醇及15mlTHF中的溶液中分批加入硼氢化钠(NaBH)圆体(515mg，13.62mmol)加入硼氢化的立即得到黑色沉淀，伴有剧烈的氢气逸出。硼氢化物的每次加入都是在先前加入硼氢化物引起的反应基本停止后进行的。加完后，连续搅拌2小时。在此期间将反应体系升温至约0℃。然后向暗色浆液中加入九水合硫化钠(Na2S·9H2O)(1.09g，4.45mmol)。再继续搅拌0.5小时，在滤过Celite 除去固体后，再加甲醇将黑色滤饼充分洗涤。将澄清黄色滤波蒸发至干燥，用二氯甲烷将半固态残余物萃取完毕。将合并的萃取液蒸发至干燥得到约0.8g油状物。闪色谱(2.5×30cm，硅胶，5%甲醇/三氯甲烷)得到513mg(75%)化合物C，为透明粘调油状物。D.N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N-[1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-咪唑-4-基-乙基]-L-缬氨酸苯甲酯在氩气气氛下，将化合物C(4.0g，13.3mmol)和叔丁氧羰基(BOC)酐(8.7g，40mmol)在100mml二氯甲烷中的溶液在室温下搅拌2天，然后再加入2gBOC酐。再继续搅的拌一天。将混合物体积减至约50ml，将剩余的溶液进行闪色谱(5×30cm，硅胶，30%乙酸乙酯-己烷)纯化，得到4.2g(63%)透明粘调油状化合物D。E.N-[(1，1-二甲在乙氧基)羰基]-N-[咪唑-4-基-乙基]-L-缬氨酸在氩气气氛下，将化合物D(2.0g，4mmol)和八水合氢氧化钡(Ba(OH)2·8H2O)(3.15g，10mmol)在15ml水和15ml甲醇中的溶液在50℃加热1小时，比间形成白色沉淀。冷却到室温后，减压除去甲醇，向剩余的白色浆液中加入960mg(10mmol)碳酸铵((NH4)2CO3)固体。搅拌0.5小时后，过滤除去固体，再加入水将滤饼充分洗涤。将透明的无色滤波用乙醚洗涤一次，并蒸发至干燥，得到白色固体。将该材料悬浮于水中，再将悬浮液蒸发至干燥，得到1.1g(88%)精细白色粉末状化合物E。F.(S)-，2，3，4-四氢-2-[[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基][2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]-3-甲基-1-氧代丁基异喹啉将1-羟基-7-偶氮-苯并三唑(HOAT)(0.066g，0.48mmol)和EDC(0.093g，0.48mmol)加入到化合物E(0.10g，0.32mmol)在DMF(1.5ml)中的溶液中，并将混合物搅拌30分钟。加入1，2，3，4-四氢异喹啉(0.121ml，0.97mmol)和DIEA(0.101ml，0.64mmol)，并将混合物搅拌16小时。将反应用10%氯化锂(LiCl)(30ml)和饱和NaHCO3(10ml)终止，并将溶液用乙酸乙酯(2×30ml)萃取。将合并的有机萃取液用10%LiCl(2×30ml)洗涤，干燥(MgSO4)过滤并真空浓缩。将残余物用闪色谱化纯化(用19/1氯仿/甲醇洗脱)得到化合物F(0.094g，67%)为泡沫状物。MS(M-H)-425。G.(S)-1，2，3，4-四氢-2-[2-[[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]-3-甲基-1-氧代丁基]异喹啉，1∶1盐酸/三氟乙酸盐将TFA(2.0ml，26mmol)加入到化合物F(0.090g，0.21mmol)在二氯甲烷(2.0ml)中的溶液中，并将反应混合物搅拌1小时，真空浓缩。将残余物溶于水(10ml)中，微孔过滤并冻干，得到标题化合物(0.012g，100%)，当玻璃状固体。MS(M+H)+327.元素分析 C19H26N4O-1.0 HCl-2.11 H2O-1.0 CF3CO2H理论值C，48.99;H，6.31;N，10.88.实测值C，48.99;H，5.90;N，10.81.实施例17 (S)-3-[[[(2，3-二氯苯基)甲基][2-[[2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基]-3-甲基-1-氧代丁基]氨基]甲基]苯甲酸二盐酸盐A.N-[(2，3-二氯苯基)甲基]-N-((3-甲基羰基)苯甲基)胺盐酸盐将乙酸(0.57ml，10mmol)加入到3-羧基苯甲醛(1.0g，6.7mmol)和2，3-二氯苄胺(1.3ml，10mmol)在二氯甲烷(33ml)中的溶液中。将混合物搅拌1小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.1g，10mmol)，并将溶液搅拌16小时，真空浓缩，将残余物溶于甲醇(50ml)中，并将溶液冷却至0℃，向混合物中鼓泡通入无水HCl。将溶液升温至室温，加热回流6小时，并真空浓缩，将残余物溶于10%NaHCO3(50ml)中，将水溶液用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。将残余物溶于乙醚(20ml)中，用在二氧六环(5ml)中的4M HCl处理，并将固体过滤。将固体材料用乙醚(3×10ml)洗涤并真空干燥，得到化合物A(1.95g，8.1%)，为白色固体。MS(M+H)+324。B.(S)-3-[[(2，3-二氯苯基)甲基][2-[N-(1，1-二甲基乙氧基)羰基][2-(1-三苯甲基-咪唑-4-基)乙基]氨基)-3-甲基-1-氧代丁基]氨基]甲基]苯甲酸甲酯将DIEA(0.32ml，1.8mmol)加入到化合物A(0.33g，0.90mmol)及实施例30的化合物A(0.25g，0.45mmol)在二氯甲烷(2.3ml)中的溶液中。将溶液冷却至0℃，加入DMAP(0.083g，0.68mmol)和PyBrop(0.32g，0.68mmol)。将混合物升温至室温，搅拌72小时，用1NHCl(50ml)终止反应，并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。将合并的有机萃取液用10%NaHCO3(1×50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩得到化合物B(0.78g，100%)为粘稠固体。MS(M+H)+859。C.(S)-3-[[[(2，3-二氯苯基)甲基][2-[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基][2-(1-三苯甲基-咪唑-4-基)乙基]氨基)-3-甲基-1-氧代丁基]氨基]甲基]苯甲酸将氢氧化钠(1N，10ml，10mmol)加入到化合物B(0.78g，0.90mmol)在甲醇(30ml)中的溶液中。将混合物搅拌16小时，并真空浓缩，并将残余物溶于1NHCl(50ml)中。将溶液用二氧化甲烷(3×50ml)萃取，并将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到化合物C(0.76g，100%)，为粘稠固体。MS(M+H)+845。D.(S)-3-[[[(2，3-二氯苯基)甲基][2-[[2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基]-3-甲基-1-氧代丁基]氨基]甲基]苯甲酸二盐酸盐向化合物C(0.764g，0.904mmol)在二氯甲烷(7ml)中的溶液中加入三乙基硅烷(2.2ml，13.6mmol)，接着加入TFA(10ml，130mmol)。将混合物搅拌16小时，并真空浓缩，将残余物与己烷(3×10ml)一同研制，弃掉己烷层。将残余物用制备HPLC(YMC S10 ODS 30×500mm，含0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液，60分钟梯度洗脱，20ml/分钟)纯化。真空下浓缩合适的流份。将残余物溶于甲醇(10ml)中，加入1NHCl(2ml)。将混合物搅拌5分钟，并真空浓缩。将后面的过程复度两次，将残余物溶于水(10ml)中，微孔过滤并冻干得到标题化合物(0.070g，13%)。MS(M+H)+503。实施例18 N-[(2，3-二氯苯基)甲基)-N-[1H-咪唑-4-基)乙基-L-缬氨酰胺盐酸盐将实施例16的化合物E(15.6mg，0.05mmol)、三乙胺(8μl，0.055mmol)、2，3-二氯苄胺(200μl，0.25M，在二氯甲烷中的溶液，0.055mmol)和BOP(220μl，0.25M，在二氯甲烷中的溶液，0.055mmol)的悬浮液在25℃搅拌18小时。向混合物中加入TFA(1ml)，并再继续搅拌2小时。将混合物真空浓缩，将残余物与其它4个类似反应的材料合并，将合并的材料用制备HPLC(YMCS-10ODS柱，30×500mm，用50ml/分钟线性梯度，10%-90%甲醇水溶液，含0.1%TFA，用30分钟时间纯化。将第二(或第四)主要峰的流份合并并浓缩。再采用同述方法将残余物纯化。将含主要峰的流份合并并浓缩。将残余物冻干得到标题化合物。当白色固体(70mg，75%)。MS(M+H)+369.元素分析 C17H22N4OCl2-1.00 H2O-2.06 HCl理论值C，44.16;H，5.68;N，12.12;F，31.13.实测值C，44.53;H，5.94;N，11.41;F，31.24.实施例19 N-[(2，3-二氯苯基)甲基]-N2-(1H-咪唑-2-基乙酰基)-L-缬氨酰胺，三氟乙酸盐A.2-羟乙基-N-三苯甲基咪唑向N-三苯甲基咪唑(15.5g，50mmol)在THF中的0℃的溶液中用30分钟时间滴加常规丁基锂(nBuli)(34.4ml，55mmol)。将混合物搅拌1小时，接着用30分钟时间温和加热至30℃，将溶液液冷却至0℃，并用套管向混合物中加入环氧乙烷(24.4ml，50mmol)。将混合物在0℃搅拌2小时，并用16小时逐渐温热至环增温度。将溶液浓缩，并将残余物用色谱(闪色谱，19∶1，氯仿∶甲醇)纯化，得到14.5g，(82%)化合物A，为白色固体，MS(M+Na)+337+。B.N2-[(三氯甲磺酰基)]-N2-[2-(1-三苯甲基-咪唑-2-基)乙基]-L-缬氨酸苄酯在氮气下，将化合物A(880mg，2.5mmol)、N-三氟甲磺酰基-L-缬氨酸苄酯(842g，2.5mmol)和三苯膦(655mg，2.5mmol)的溶液中滴加溶于THF(2ml)中的偶氮二羧酸二异丙酯(0.49ml，2.5mmol)。将溶液搅拌16小时并浓缩，并将残余物用色谱(闪色谱，1∶1;乙酸乙酯∶己烷)纯化得1.4g(83%)化合物B，为白色结晶固体。(M+H)+676+。C.N2-[(三氟甲磺酰基)]-N-[2-(1-三苯甲基-咪唑-2-基)乙基]-L-缬氨酸在大气压力下，将溶于甲醇(30ml)和THF(40ml)中的化合物B(3g，4.4mmol)的溶液在钯/炭(10%，0.3g)上氢化。2.5小时后，将溶液滤过Celite ，将滤波浓缩得到2.6g(100%)化合物C，为白色结晶固体。(M+H)+586+。D.[(咪唑-2-基)乙基]-L-缬氨酸将新鲜蒸馏的氨(25ml)加入到化合物C(2.5g，4.3mmol)和叔丁醇(25ml)在THF(25ml)中的-70℃的溶液中。加入新切下的钠块直至蓝色持续40分钟。加入氯化铵至蓝色消散。将溶液浓缩至干燥，并将残余物溶于15ml水中，对其进行阳离子交换柱分离，方法如下将10当量的树脂用0.1NHCl(100ml)洗涤，接着用水(100ml)洗涤;将样品上柱，并将柱用水(200ml)洗涤;将柱用300ml 1M氢氧化铵(NH4OH)洗涤，并收集各流份。收集合适流份并用氮气鼓泡通过以除去溶解的氨。将溶液浓缩得到化合物D 833mg(85%)，为灰白色粉末。(M+H)+212+。E.N-[(2，3-二氯苯基)甲基]-N-(1H-咪唑-2-基乙酰基)-L-缬氨酰胺，三氟乙酸盐在氮气下，将化合物D(100mg，0.44mmol)、2，3-二氯苄胺(77mg，0.44mmol)、BOP(190mg，0.44mmol)和DIEA(0.77ml，0.44mmol)在DMF(3ml)和DMSO(0.1ml)中的溶液搅拌3小时。将混合物浓缩，并将残余溶于50/500.1%TFA/甲醇和0.1%TFA/水的混合物中。将其用YMCC18柱(S-10，ODS30×500mm)分离，并在下列条件下用HPLC纯化溶剂A;0.1%TFA/90%水+10%甲醇，溶剂B0.1%TFA/90%甲醇+10%水;10-35%B/A，60分钟。将含产物的流份收集并冻开，得到标题化合物，为白色固体。MS(M+H)+369.元素分析 C18H24N4OCl2-0.98 H2O-2.19 CF3CO2H理论值C，40.34;H，4.14;N，8.80;F，19.61.实测值C，40.34;H，3.85;N，8.55;F，19.59.实施例20 [S-(R＊，R＊)]-1，2，3，4-四氢-2-[N-(1H-咪唑-4-基乙酰基)-L-缬氨酰]-N-[3-(甲磺酰基)-1-[(苯基甲氧基)甲基]丙基]-3-异喹啉甲酰胺，三氟乙酸盐A.[S-[2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-4-甲磺酰基-O-苯甲基]-丁-1-醇在25℃，将[S-[2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-4-甲磺酰基]-丁-1-醇(212mg，0.79mmol)、氢化钠(40mg，60%分散于油中，1.0mmol)和苄基溴(0.12ml，1.0mmol)在DMF(2ml)中的混合物搅拌18小时，将混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗洗，用MgSO4干燥并浓缩。将残余物用硅胶(60g)进行闪色谱纯化，用2∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到化合物A(165mg，58%)B.[S-[2-氨基]-4-甲磺酰基-0-苯甲基]-丁-1-醇，三氟乙酸盐将化合物A(165mg，0.46mmol)、二氯甲烷(1ml)和TFA(2ml)的混合物搅拌6小时，并真空浓缩，得到化合物B(125mg，90%)。C.[S-(R＊，R＊)]-1，2，3，4-四氢-2-[N-L-缬氨酰]-3-异喹啉羧酸苯甲酯，盐酸盐按实施例1的化合物C和D的所述，由四氢异喹啉-3-羧酸苯甲酯和第二步中的BOC-L-缬氨酸制备化合物C。D.[S-(R＊，R＊)]-1，2，3，4-四氢-2-[N-(1H-咪唑-4-基乙酰基)-L-缬氨酰]-3-异喹啉羧酸苯甲酯向0℃氮气下的咪唑乙酸的钠盐(2.26g，12.3mmol)在DMF(15ml)中的悬浮液中加入BOP(5.42g，12.3mmol)。搅拌30分钟后，加入化合物C(4.12g，10.2mmol)，接着加入NMM)(1.12ml，10-2mmol)。5小时后，将混合物真空浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(150ml)中，并将溶液用10%碳酸氢钠(2×70ml)和10%LiCl(70ml)洗涤。用乙酸乙酯(3×100ml)萃取LiCl水层。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到化合物D(5.32g)，HPLC分析表明其他纯度为71%。将该材料与同样反应的材料合并(总共6.30g)，并用硅胶色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇，98∶2至88∶12)得到化合物D(3.8g，产率59%)E.[S-(R＊，R＊)]-1，2，3，4-四氢-2-[N-(1H-咪唑-4-基乙酰基)-L-缬氨酰]-3-异喹啉羧酸钠盐向化合物D(4.19g，8.84mmol)在甲醇(50ml)中的溶液中加入10%钯/炭(1.2g)。在氢气氛下将悬浮液搅拌2小时，滤过Celite ，并将滤饼用甲醇(10ml)洗涤。真空浓缩滤液，将残余物溶于甲醇(20ml)中，并加入1N氢氧化钠(9.46ml，9.46mmol)。真空除去甲醇，并用反相CHP20P柱色谱(水∶乙腈梯度洗脱∶100∶0至0∶100)纯化水性浆液得到化合物E(2.48g，69%)，MS(M+H)+385。F.[S-(R＊，R＊)]-1，2，3，4-四氢-2-[N-(1H-咪唑-4-基乙酰基)-L-缬氨酰]-N-[3-(甲磺酰基)-1-[(苯基甲氧基)甲基]丙基]-3-异喹啉甲酰胺，三氟乙酸盐在25℃下，将化合物E(122mg，0.30mmol)、化合物B(80mg，0.27mmol)、BOP(155mg，0.35mmol)、三乙胺(50μl，0.35mmol)、二氯甲烷(0.5ml)和DMF(0.5ml)的混合物搅拌18小时)。将混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。将残余物用制备HPLC(YMCS5ODS柱，30×250mm，用含0.1%TFA的10%-90%甲醇水溶液梯度洗痈，30分钟)纯化。将含主要产物的流份合并并浓缩。将残余物冻干得到白色固态标题化合物(53mg，24%)。MSM+H＝624.元素分析 C32H41N6O6S-1.5 CF3CO2H2.5H2O理论值C，50.06;H，5.70;N，8.34;S，3.82;F，10.18.实测值C，49.92;H，5.33;N，8.01;S，3.75;F，9.92.实施例21 N-[(2，3-二氯苯基)甲基)-N2-[2-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基]-L-缬氨酰胺，二盐酸盐A.2-甲基-4-氯甲基咪唑盐酸盐向15ml亚硫酰氯中分批加入3.0g(27mmol)2-甲基-4-羟甲基咪唑(按照Darant等J.Med.Chem.，19，923(1976)中方法制备)。一经加入便发生剧烈反应。将得到的黑色溶液在75℃加热0.5小时，并蒸发至干燥，将残余物从THF中蒸发一次以除去残余的亚硫酰氯。将所得棕色固体用乙醇-乙醚重结晶。冷冻放置得到3.3g(19.7mmol，73%)化合物A，为棕色晶体。B.2-甲基-4-氰基甲基咪唑向11g氰化钾(KCN)在20ml水中的冷冻却的溶液中用0.5小时滴加3.3g(19.7mmol)化合物A在60ml乙醇中的溶液。一经加入，便得到大量沉淀。再继续搅拌0.5小时，同时冷却。将固体过滤，并用乙醇充分洗涤滤饼。向滤液中加入20ml饱和NaHCO3，并将溶液蒸发至干燥得到深色固体残余物。将该材料用热乙酸乙酯萃取两次。将合并的萃取液干燥(MgSO4)，除去溶剂，得到1.9深色固体。将该材料与二氯甲烷一同研制，过滤不溶物，得到1.2g(50%)化合物B，为淡褐色粉末。C.(2-甲基-咪唑-4-基)乙酸将1.2g(9.9mmol)化合物B和6.3g(20mmol)Ba(OH)2·8H2O在25ml水中的悬浮在氩气下加热回流3小时。过滤除去冷却形成的沉淀并弃掉。向滤液中加入1.9g(2.0mmol)碳酸铵，并将所得白色浆液再搅拌1小时。过滤除去固体，用水充分洗涤滤饼。将滤液蒸发至干燥，并将残余物再自水中蒸发两次，得到(1.3g(9.3mmol，93%)化合物D，为油状物，放置后结晶。D.N2-[2-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-氧代乙基]-L-缬氨酯苄酯按实施例4的化合物A所示，由化合物C和缬氨酸苄酯盐酸盐制备化合物D。闪色谱(硅胶)，5%甲醇-氯仿)纯化，得到化合物D，粘稠泡沫状物。E.N2-[2-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-硫代乙基]-L-缬氨酯苄酯按实施例16的化合物B所述，由化合物D制得化合物E，为黄色粘稠油状物。F.N2-[2-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基]-L-缬氨酯苄酯按实施例16的化合物C所述，由化合物E制备化合物F，为淡黄色油状物。G.N-[2-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基]-L-缬氨酸按实施例16的化合物E所述，由化合物F制备化合物G，为淡色固体。H.N-[(2，3-二氯苯基)甲基)-N2-[2-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基]-L-缬氨酰胺，二盐酸盐在氩气氛下，向化合物G(100g，0.44mmol)在1.5ml DMF中的悬浮液中加入194mg(0.44mmol)BOP、77mg(0.44mmol)2，3-二氯苄胺和87μl(0.5mmol)DIEA。将该悬浮搅拌过夜，并将得到的淡黄色溶液蒸发干燥。将残余物用乙酸乙酯稀释，并用饱和NaHCO3和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，除去溶剂，得到透明黄色油状残余物，对其时行40cc硅胶柱闪色谱处理。用二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵(95∶5∶0.5)洗脱，得到122mg实施例21的游离碱，为白色泡沫。将该材料用制备HPLC纯化，(条件为YMC S-10.120A ODS柱，用40-100%B梯度洗脱(A10%甲醇-水+0.1%TFA，B水-甲醇+0.1%TFA)得到油状残余物，将其溶于1N盐酸中，并再蒸发至干燥。将残余物再从水中蒸发两次得到白色固体。将该材料与乙醚一同研制，并将固体过滤，得到87mg(0.19mmol，43%)标题化合物，为白色粉末，mp-239-241℃。MS(M+H)+383.D-3.0°(C 0.87，甲醇)。元素分析 C18H26N4OCl4-0.50 H2O理论值C，46.57;H，5.65;N，12.07.实测值C，46.39;H，5.48;N，11.82.实施例22 N-[(2，3-二氯苯基)甲基]-N2-[2-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基]-L-缬氨酰胺，二盐酸盐A.5-甲基-4-羟甲基咪唑向氢化铝锂(5.4g，142mmol)在THF(200ml)中的0℃的悬浮液中加批加入4-甲基咪唑-5-羧酸乙酯(15.4g，100mmol)在THF(100ml)中的浆液。将溶液在室温搅拌24小时，加入浓HCl，并蒸发有机溶剂。加入无水乙醇，并将混合物加热至沸腾，并滤过Celitr 。将滤液蒸发，得23g化合物1(＞＞100%)，为棕色半圆体。13C(CD3OD)9.27，53.94，127.92，130.10，133.67 ppm.B.5-甲基-4-氯甲基咪唑向1ml亚硫酰氯中加入0.35g(2.35mmol)化合物A。将所得溶液在65℃加热1小时，在室温搅拌3天，蒸发至干燥，并将残余物用乙醚洗涤两次，得到0.37g(94%)化合物B，为白色固体。C.5-甲基-4-氰甲基咪唑按实施例21的化合物B所述，由化合物B制备化合物C，为褐色固体。D.(5-甲基-咪唑-4-基)乙酸乙酯将化合物C(2.58g，21.3mmol)在2NNaOH(40ml)中溶液加热回流3.5小时。将溶液用浓HCl酸化，并过滤少量不溶物。蒸发滤液，将残余物溶于水中，并将溶液蒸发。将残余物用沸腾的无水乙醇萃取两次，将合并的萃取液蒸发，得到游离酸和产物的乙酯的混合物。将残余物溶于无水乙醇(50ml)中，加入浓HCl(2ml)，并将溶液搅拌16小时并蒸发。将残余悬浮于5%碳酸氢钠水溶液中，并将混合物用10%异丙醇/二氯甲烷萃取3次。将合并的有机萃取液干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发，得到1.82g(48%)化合物D，为褐色油状物，经放置后结晶。13C(CDCl3)10.28，14.17，32.14，60.93，133.33，171.43 ppm.E.(5-甲基-咪唑-4-基)乙酸按实施例21的化合物C所述，由化合物D制备化合物E，为结晶固体。F.N2-[2-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-氧代乙基]-L-缬氨酸苄酯按实施例4的化合物A所述，由化合物E和缬氨酸苄酯盐酸盐制备化合物F。经闪色谱(硅胶，5%甲醇/氯仿)得到化合物G，为粘稠泡沫状物。G.N2-[2-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-硫代乙基]-L-缬氨酸苄酯按实施例16的化合物B所述，由化合物F制备化合物F，为粘稠油状物。H.N2-[2-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基]-L-缬氨酸苄酯按实施例16的化合物G所述，由化合物G制备化合物H，为淡黄色油状物。I.N2-[2-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基]-L-缬氨酸按实施例16的化合物E所述，由化合物H制备化合物I，为白色油状物。J.N-[(2，3-二氯苯基)甲基]-N2-[2-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基]-L-缬氨酰胺，二盐酸盐按实施例21的化合物H所述，由化合物I制备标题化合物，为白色冻干物。MS(M+H)+383.D-3.2°(C 0.85，甲醇).元素分析 C18H26N4OCl4-2.19 H2O理论值C，43.62;H，6.18;N，11.30.实测值C，43.73;H，5.88;N，11.19.实施例23 (3S)-1，2，3，4-四氢-2-[N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-D，L-缬氨酰]-N-[3-(甲磺酰基)丙基]-3-异喹啉甲酰胺，三氟乙酸盐(1∶2)A.[(咪唑-4-基)乙基]-D，L-缬氨酸乙酯向组氨二盐酸盐(5.96g，32.4mmol)和2-氧代-3-甲基丁酸乙酯(5.14g，35.6mmol)在160mmol无水甲醇中的溶液中加入8g3 分子筛。将混合物搅拌15分钟。向其中加入800mg10%钯/炭，并将所得混合物在氢气气氛(氢气球)下搅拌24小时并过滤，将固体用50ml1∶1甲醇-水洗涤。真空浓缩滤液。将残余物用苯/甲醇驱洗几次得到9.43g(93%)白色固体。按如下方法得到游离胺。将5g其二盐酸盐在250ml10%异丙醇/二氯甲烷中的悬浮液用100ml饱和NaHCO3水溶液洗涤。用100ml10%异丙醇/二氯甲烷萃取水层。然后将水层用氯化钠饱和，并用10%异丙醇/二氯甲烷(2×100ml)反萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到3.43g(85%总产率)的化合物A，为白色固体。B.[(N-三苯甲基-咪唑-4-基)乙基]-D，L-缬氨酸乙酯按实施例6的化合物A所述，用乙腈作溶剂，用25-100%乙酸乙酯/己烷进行色谱纯化，由化合物A制得化合物B，(M+H)+482C.N2-[(2，2，2-三氯乙氧基羰基)]-N2-[2-(1-三苯甲基-咪唑-4-基)乙基]-D，L-缬氨酸乙酯向化合物B(1.88g，3.90mmol)在20mlTHF中的0℃的溶液中加入20ml饱和NaHCO3水溶液。在搅拌下，用5分钟时间滴加在4mlTHF中的氯甲酸2，2，2-三氯乙酯(0.96g，81%(重量)，4.29mmol)。将所得混合物在0℃搅拌30分钟，升温至室温并真空浓缩除THF。将水性混合物用乙酸乙酯萃取，用饱和NaHCO3水溶液和盐水各25ml洗涤有机层。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并真室浓缩。将残余物(2.15g)用色谱(以20-40%乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到1.52g(62%)化合物C。D.N2-[(2，2，2-三氯乙氧基羰基)]-N2-[2-(1-三苯甲基-咪唑-4-基)乙基]-D，L-缬氨酸向化合物C(1.00g，1.60mmol)在10ml乙醇中的溶液中加入5ml1M氢氧化锂。将该混浊混合物在50℃加热12小时。再向反应混合物中加入1.6ml1MLiOH，并将混合物在50℃加热6小时，冷却至室温并用6.6ml1MHCl处理。将混合物真空浓缩除去乙醇。将水性混合物用二氯甲烷(3×50ml)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到911mg(95%)化合物D。E.(3S)-1，2，3，4-四氢-2-[N-[(2，2，2-三氯乙氧基羰基)]-N-[2-(1-三苯甲基-咪唑-4-基)乙基]-D，L-缬氨酰]-3-异喹啉羧酸甲酯向化合物C(660mg，1.10mmol)，L-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯(412mg，2.20mmol)和HOBT(297mg，2.20mmol)的5ml二氯甲烷中的混合的中加入0.2mlDIEA和EDC(317mg，1.65mmol)。将混合物搅拌24小时，再加入EDC(211mg，1.1mmol)和1mlDMF，并将混合物搅拌48小时。将混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释，并用水、pH4磷酸盐缓冲液、饱和NaHCO3水溶液和盐水各50ml进行洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物(855mg)用色谱(20-60%乙酸乙酯-己烷)纯化，得到428mg(50%)化合物E。(M+H)+771。F.(3S)-1，2，3，4-四氢-2-[N2-[(2，2，2-三氯乙氧基羰基)]-N2-[2-(1-三苯甲基-咪唑-4-基)乙基]-D，L-缬氨酰]-3-异喹啉羧酸按实施例23的化合物D所述，由化合物E制备化合物F，反应在0℃进行，用稀HCl处理。G.(3S)-1，2，3，4-四氢-2-[N-[(2，2，2-三氯乙氧基羰基)]-N2-[2-(1-三苯甲基-咪唑-4-基)乙基]-D，L-缬氨酰]-N-[3-(甲磺酰基)丙基]-3-异喹啉甲酰胺向化合物F(168mg，0.222mmol)在2ml 3∶1乙腈-DMF中的溶液中加入甲基3-氨基丙基砜(58mg，0.33mmol)、BOP试剂(150mg，0.33mmol)和0.12mlDIEA。将混合物搅拌18小时，真空浓缩，用乙酸乙酯(50ml)稀释，并用10%柠檬酸、饱和NaHCO3水溶液和盐水各25ml洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物(236mg)用色谱(50-100%乙酸乙酯-己烷，然后是5%甲醇-乙酸乙酯)纯化，得到186mg(96%)化合物G。(M+H)+876。H.(3S)-1，2，3，4-四氢-2-[N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-D，L-缬氨酰]-N-[3-(甲磺酰基)丙基]-3-异喹啉甲酰胺，三氟乙酸盐(1∶2)向化合物G(170mg，0.194mmol)在1.5ml二氯甲烷中的溶液中加入三乙基硅烷(0.19ml，1.2mmol)和1.5ml TFA。将混合物搅拌5小时，并真空浓缩，将残余物用己烷(2×2ml)和乙醚(2×2ml)研制。将残余油状物(160mg)用制备HPLC(YMC S-10 ODS 30×500mm，20ml/分钟，含0.1%TFA的20-100%甲醇水溶液，60分钟)纯化，将浓缩的流份冻干得到113mg(83%)标题化合物，为白色固体。MS(M+H)+490。实施例24 (3S)-N-[[1，2，3，4-四氢-2-[N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-D，L-缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-3-[(甲磺酰基)甲基]-L-丙氨酸甲酯，三氟乙酸盐(1∶2)A.(3S)-N-[[1，2，3，4-四氢-2-[N2-[(2，2，2-三氯乙氧基羰基)]-N2-[2-(1-三苯甲基-咪唑-4-基)乙基]-D，L-缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-3-[(甲磺酰基)甲基]-L-丙氨酸甲酯按实施例23的化合物G所述，由实施例23的化合物F和L-甲硫氨酸甲酯盐酸盐制备化合物A。(M+H)+934。B.(3S)-N-[[1，2，3，4-四氢-2-[N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-D，L-缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-3-[(甲磺酰基)甲基]-L-丙氨酸甲酯，三氟乙酸盐(1∶2)按实施例23的化合物H所述，电化合物A制备标题化合物，为白色固体。MS(M+H)+548。实施例25 (3S)-N-[[1，2，3，4-四氢-2-[N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-D，L-缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-3-[(甲磺酰基)甲基]-L-丙氨酸，三氟乙酸盐(1∶2)A.(3S)-N-[[1，2，3，4-四氢-2-[N2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基)]-N-[2-(1-三苯甲基咪唑-4-基)乙基]-D，L-缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-3-[(甲磺酰基)甲基]-L-丙氨酸向实施例24的化合物A(100mg，0.107mmol)在1.0ml甲醇中的溶液中加0.30ml 1M LiOH。将混合物搅拌12小时，用0.3ml 1M HCl处理并真空浓缩。将混合物用25ml二氯甲烷稀释并用1∶1M HCl-盐水洗涤。水层用100ml二氯甲烷提取。将合并的有机层用硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，得到95mg(97%)化合物A。(M+H)+920。B.(3S)-N-[(1，2，3，4-四氢-2-[N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-D，L-缬氨酰基]-3-异喹啉基]羰基-3-[(甲磺酰基)甲基]-L-丙氨酸，三氟乙酸盐(1∶2)向化合物A(95mg，0.103mmol)的二氯甲烷(1.0ml)溶液中加入三乙基硅烷(0.10ml)和1.0mlTFA。将混合物于室温搅拌3.5小时并真空浓缩。将残留用1ml己烷研制。得到的油状的物用制备HPLC(YMCS-10ODS30×500mm，20ml/分，20→100%含有0.1%TFA的含水醇)纯化，将浓缩的流份冷冻干燥，得到47mg(59%)标题化合物，为白色固体。MS(M+H)+534实施例26 N2-[(S)-2-[[2-[[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]-3-甲基丁基]氨基]-1-氧代-3-苯基丙基]-3-[(甲磺酰基)甲基]-L-丙氨酸，三氟乙酸盐A.N2-[(2，2，2-三氯乙氧基羰基)]-N2-[2-(1-三苯甲基-咪唑-4-基)乙基]-D，L-缬氨醛向实施例23的化合物C(507mg，0.81mmol)的-78℃甲苯(5ml)溶液中以使反应温度保持在-65℃以下的速度加入氢化二异丁基铝溶液(2.7ml 1.5M 甲苯溶液4.05mmol)。将混合物于-78℃搅拌4小时，低于-65℃的甲醇终止反应，温热至室温，加入碳酸氢钠水溶液(13ml)。将混合物用Celite 垫过滤，并将该垫用乙酸乙酯(20ml)洗涤。滤液用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，浓缩。残留物用硅石闪柱色谱纯化，以己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗涤，得到化合物A(268mg，57%)，为凝胶状物。MS(M+H)+582。B.N-[(s)-2-[N-[(2，2，2-三氯乙氧基羰基)-[2-(1-三苯甲基咪唑-4-基)乙基]氨基]-3-甲基丁基]氨基-3-苯基丙酸甲酯将化合物A(260mg，0.45mmol)和苯丙氨酸甲酯HCl盐(116mg，0.54mmol)在甲醇(2.5ml)和乙酸(0.2ml)中的混合物搅拌15分钟。用10分钟时间向该溶液中分批加入氰基硼氢钠(30mg，0.48mmol)搅拌1小时后，将混合物浓缩后使其在乙酸乙酯(20ml)和碳酸氢钠水溶液(20ml)之间分配。有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。残余物用闪柱色谱(二氧化硅，己烷∶乙酸乙酯(1∶1)纯化，得到化合物B(230mg，69%)，为泡沫状物。MS(M+H)+745。C.N-[(S)-2-[(2，2，2-[三氯乙氧基碳基)-[2-(1-三苯甲基咪唑-4-基)乙基]氨基]-3-甲基丁基]氨基]-3-甲基丁基]氨基]-3-苯基丙酸将化合物B(230mg，0.31mmol)在甲醇(2ml)和氢氧化锂水溶液(0.62ml，1N，0.62mmol)中的混合物搅拌24小时。除去大部分溶剂。残留物用己烷研制两次，将残留物冷却到0℃，并用HCl水溶液(0.62ml，1N)酸化。将得到的混合物分配于乙酸乙酯(20ml)和盐水(20ml)中。将有机层干燥(硫酸钠)并浓缩，得到化合物C(230mg，100%)，为泡沫状物。MS(M+H)+731。D.N-[(s)-2-[[2-[N-[(2，2，2-三氯乙氧基羰基)[2-(1-三苯甲基咪唑-4-基)乙基]氨基]]-3-甲基丁基]氨基]-1-氧代-3-苯基丙基]-3-[(甲磺酰基)甲基]-L-丙氨酸甲酯在0℃下向合物C(230mg，0.31mmol)、甲硫氨酸砜甲酯HCl盐(86mg，0.37mmol)和HOBT(47.4mg，0.31mmol)在DMF(1ml)中的混合物中加入NMM(55mg，0.55mmol)，接着加入EDC(71.3mg，0.372mmol)。将混合物于室温搅拌过夜，然后将其分配于乙酸乙酯(20ml)和水(10ml)中。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并浓缩。残留物用二氧化硅闪柱色谱纯化，以乙酸乙酯洗脱，得到化合物D(181mg，64%)，为泡沫状物。MS(M+H)+908。E.N-[(s)-2-[[2-[N-[(2，2，2-三氯乙氧基羰基)[2-(1-三苯甲基咪唑-4-基)乙基]氨基]]-3-甲基丁基]氨基-1-氧代-3-苯基丙基]-3-[(甲磺酰基)甲基]-L-丙氨酸化合物E由化合物D按用于实施例25的化合物A的方法制得，为泡沫状物。MS(M+H)+894。F.N-[(S)-2-[[2-[[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]-3-甲基丁基]氨基-1-氧代-3-苯基丙基]-3-[(甲磺酰基)甲基]-L-丙氨酸，三氟乙酸盐标题化合物按用于实施例25的化合物B的所述方法由化合物E制备，为固体。M.P.55-60℃(软化).MS(M+H)+301。元素分析 C24H37N5O5S-1.0 H2O-3.4 CF3CO2H理论值C，40.50;H，4.68;N，7.67;F，21.22.实测值C，40.50;H，4.76;N，7.64;F，21.31.实施例27 N-[(2，3-二氯苯基)甲基]-2-[(2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]乙酰胺A.[2-(咪唑-4-基)乙基]氨基乙酸甲酯向搅拌着的组胺二盐酸盐(2.0g，10.8mmol)和二羟乙酸(1.10g，11.9mmol)的甲醇(40ml)溶液中加入5g 3 分子筛。搅拌15分钟后，加入10%钯/炭(0.2g)，并将该浆液在氢气氛(气球)下搅拌16小时。将混合物用Celite 垫过滤，用甲醇将该垫洗涤几次。将HCl气体通入滤液中鼓泡，并将该溶液搅拌过液，将溶液浓缩。将残留物悬浮于10%异丙醇/二氯甲烷中，用碳酸氢钠(35ml)洗涤该溶液。水层再用10%异丙醇/二氯甲烷(2×35ml)提取，将合并的提取液用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到化合物A(0.43g，24%)。B.[2-(N-三苯甲基咪唑-4-基)乙基]氨基乙酸甲酯将化合物A(0.55g，2.1mmol)和氯三苯甲烷(0.60g，2.1mmol)的溶液在乙腈中搅拌14小时。将混合物浓缩。残留物用二氯甲烷(75ml)稀释。将该溶液用碳酸氢钠(25ml)。盐水(25ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。用硅胶纯化，以25%乙酸乙酯/己烷，乙酸乙酯和1%甲醇/三氯甲烷梯度洗涤，得到化合物B。C.N-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-[2-(N-三苯甲基咪唑-4-基)乙基]]氨基乙酸甲酯将化合的B(0.5g，1.2mmol)、DMAP(0.05g)、Boc-酐(0.33g，1.52mmol)和三乙胺(0.13g，0.17mmol，1.29mmol)的溶液在氩气下在二氯甲烷(6ml)中搅拌14小时，并使其分配于氯仿(30ml)和盐水(10ml)中。提取(2×30ml)水层。将合并用有机提取液用10%KHSO4(2×10ml)和盐水(2×10ml)洗涤，的硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到化合物C(0.578g，94%)。D.N-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-[2-(N-三苯甲基咪唑-4-基)乙基]]氨基乙酸将1NNaOH(0.28ml，0.28mmol)加至化合物C(0.10g，0.19mmol)的甲醇(1ml)溶液中。15小时后，将反应混合物用乙酸乙酯(20ml)稀释，用10%HCl(10ml)中和并使其分层。将水层用乙酸乙酯(2×20ml)提取。将合并的有机层用盐水(1×20ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到化合物D，为玻璃状固体(0.80g，83%)E.N-[(2，3-二氯苯基)甲基]-N2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-[2-(N-三苯甲基咪唑-4-基)乙基]]氨基乙酰胺将化合物D(0.080g，0.156mmol)、HOBT(0.026g，0.17mmol)、3，4-二氯苄胺(0.027g，0.15mmol)、EDC(0.032g，0.17mmol)和DIEA(0.022g，0.030mmol，0.17mmol)的溶液在THF/DMF(4ml/1.5ml)中在氩气条件下搅拌13小时。将混合物分配于10%HCl(10ml)和乙酸乙酯(20ml)中。水层用乙酸乙酯(2×20ml)提取。将合并的有机层用水(20ml)、碳酸氢钠(2×20ml)、盐水(2×20ml)洗涤。用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将产物用硅胶纯化，以三氯甲烷和三氯甲烷/甲醇(95/5)梯度洗脱，得到化合物E(0.078g，75%)。F.N-[(2，3-二氯苯基)甲基]-2-[[2-(1H-咪唑-4-基]乙基]氨基]乙酰胺将三乙基硅烷(0.035ml，0.22mmol)、TFA(0.5ml)和化合物E(0.075g，0.11mmol)的溶液在氩气下在二氧甲烷(2ml)中搅拌16小时后浓缩。将残留物用己烷/乙酸乙酯研制，冻干，得到标化合物(43.1mg，69%)MS(M+H)+＝327+，(M-H)-＝325-.实施例28 N-[(2，3-二氯苯基)甲基]-N2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基]-D，L-缬氨酰胺，二盐酸盐A.[(1-甲基咪唑-5-基)乙基]-D，L-缬氨酸乙酯化合物A按用于实施例23的化合物A的方法由3-甲基组胺二盐酸盐和2-氧代-3-甲基丁酸乙酯制得。B.[(1-甲基咪唑-5-基)]乙基]-D，L缬氨酸化合物B按用于实施例16的化合物E的方法用水作反应用溶剂由化合物A制得。C.N-[(2，3-二氯苯基)甲基]-N2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基]-D，L-缬氨酰胺，二盐酸盐由化合物B按用于实施例19的化合物E的方法，通过将偶联反应在搅拌下进行24小时而制得化合物C。MS(M+H)+＝383+1H NMR(CD3OD) δ 1.06(d，J＝6.8，3H)，1.12(d，J＝7.3，3H)，2.25-2.35(m，1H)，3.15-3.45(m，4H)，3.89(s，3H)，3.91(d，J＝5.1，1H)，4.5-4.7(m，2H)，7.29(m，1H)，7.40-7.55(m，3H)，8.90(s，1H)，9.0(m，1H).实施例29 N-[(2，3-二氯苯基)甲基]-N2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基]-D，L-缬氨酰胺，三氟乙酸盐用在实施例28的制备中所述的三步操作由1-甲基组胺二盐酸盐制得标题化合物。MS(M+H)+＝383+.1H NMR(CD3OD) δ 1.02(d，J＝6.8，3H)，1.08(d，J＝7.3，3H)，2.20-2.30(m，1H)，3.1-3.4(m，-4H)，3.78(d，J＝5.1，1H)，3.90(s，3H)，4.59(ABq，J＝15.0，△δ＝0.05，2H)，7.29(m，1H)，7.40(m，2H)，7.50(d，J＝7.7，1H)，8.81(s，1H).实施例30 N-乙基-N2-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-L-缬氨酰胺A.N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N-[1-三苯甲基咪唑-4-基乙基]-L-缬氨酸向10g(32.2mmol)实施例16的化合物E在150ml无二氯甲烷中的浆液用4.4ml(40.1mmol)NMM处理，并将浆液在氩气层下在冰浴中冷却。用15分钟时间加入1M三甲基硅烷基氯的二氯甲烷(40ml)溶液;除去水浴。再搅拌2.5小时后，加入第二份NMM(3.85ml，35mmol)，然后加入9.75g(35mmol)三苯甲基氯。将混合物于室温搅拌过夜，用150ml甲醇处理，并再搅拌3小时。真空蒸发，得到固体，将其在500ml二氯甲烷中制成浆液，并例在600ml干K-60硅石垫上。将该垫用6×500ml二氯甲烷洗涤，然后用4×100ml5%甲醇的二氯甲烷液洗涤。最初5%的洗涤液含物质，经TLC(Rf＝0.29，5%甲醇的二氯甲烷溶液)检查为纯物质，真空蒸发，得到10.8g化合物A，为浅黄色泡沫状物。还得到较少量纯物质，将其在相同的条件下再进行色谱纯化，得到粘性泡沫状物。将该物质用200ml庚烷和15ml乙醚覆盖。室温静置过夜，得到固体。将其粉末化，过滤，用庚烷洗涤，真空干燥，又得到4.5g化合物A，为粉末(86%总效率)。B.N-乙基-N2-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-L-缬氨酰胺将化合物A(29mg，0.05mmol)、N-乙基-对甲氧基苄胺的二氯甲烷溶液(200μl，0.25M，0.05mmol)、HOAt的DMF溶液(200μl，0.3M，0.06mmol)和二异丙基碳化二亚胺的二氯甲烷溶液(200μl，0.3M，0.06mmol)的混合物在密封容器内静置2天。加入TFA(1ml)和三乙基硅烷(0.1ml)。将混合物再静置2小时。将混合物真空浓缩。将残留物溶于1∶1二氯甲烷∶甲醇(3ml)中。将该溶液加至含1gSCX树脂(Variam)的固相提取筒中。将该筒依次用以下溶液洗涤10ml1∶1二氯甲烷∶甲醇，10ml甲醇，10ml0.01N含氨甲醇和10ml0.01N含氨甲醇。弃去上述洗涤液。然后将该筒用10ml1.0N氨的甲醇溶液洗脱。收集洗脱液并真空浓缩，得到标题化合物，为无色油状物(20mg，100%)。MS(M+M)+359实施例31 N-[[(2，3-二氯苯甲)甲基]-2-[[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]-3-甲基戊酰胺，二盐酸盐A.[2-[(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]-3-甲基戊酸向搅拌着的组胺二盐酸盐(2.0g，10.8mmol)和4-甲基-2-氧代戊酸钠盐(1.81g，11.9mmol)的甲醇(40ml)溶液中加入5g 3 分子筛。搅拌20分钟后，加入10%钯/炭(10.2g)，并将该浆液在氢气氛(气球)下搅拌14小时。将混合物用Celitr 垫过滤，用甲醇将该垫洗涤几次。将合并的滤波浓缩，得到化合物A，为固体(3.52g，＞100%)。B.N-[[(2，3-二氯苯甲)甲基]-2-[[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]-3-甲基戊酰胺，二盐酸盐该标题化合物按用于实施例27的化合物E的方法由化合物A和2，3-二氯苄胺例得。用制备HPLC(YMC，S-10，ODS，3×500mm，用含0.1%TFA和10→90%含水醇梯度洗脱)纯化，得到标题化合物(0.11g，13%)。MSM+H＝383.元素分析 C18H24N4OCl2-2.2 HCl1.0 H2O理论值C，44.90;H，5.90;N，11.63.实测值C，44.64;H，5.78;N，11.42.实施例32 N-[(2，3-二氯苯基)甲基]-2-[[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]-4-苯基丁酰胺，三氟乙酸盐A.[[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]-4-苯基丁酸乙酯按用于实施例31的化合物A的方法由2-氧化-4-苯基丁酸乙酯制得化合物A。B.[[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]-4-苯基丁酸将NaOH(8.28ml，8.28mmol)加至化合物A(0.10g，3.48mmol)的甲醇(15ml)溶液中。搅拌15小时后，将反应混合物用乙酸乙酯(20ml)稀释，用1N HCl(8.3ml)中和并使其分层。将水层用10%异丙醇的二氯甲烷溶液(3×30ml)提取。将合并的有机层浓缩，得到化合物B，为白色固体(1.04g，115%)。MSM+H+＝274。C.N-[(2，3-二氯苯基)甲基]-2-[[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]-4-苯基丁酰胺，三氟乙酸盐按用于实施例31的化合物B的方法由化合物B制得标题化合物。MSM+H＝431.元素分析 C22H24N4OCl2-2.2 CF3CO2H1.0 H2O理论值C，45.24;H，4.05;N，7.99.实测值C，45.25;H，3.74;N，7.95.实施例33 N-[(2，3-二氯苯基)甲基]-N-[2-(1-(苯基甲基)-(1H-咪唑-5-基)]乙基]-L-缬氨酰胺，二盐酸盐A.N2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-N-(2，3-二氯苯基甲基)-L-缬氨酰胺将DIEA(0.674ml，3.87mmol)加至实施例16的化合物E(1.0g，3.23mmol)、2，3-二氯苄胺(0.625g，3.87mmol)和BOP(1.71g，3.87mmol)的1∶1二氯甲烷/DMF(20ml)溶液中。将混合物搅拌16小时，用10%碳酸氢钠(20ml)终止反应，并用乙酸乙酯(3×70ml)提取。将合并的有机提取液用10%LiCl(2×50ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩。将残留物用闪色谱(以19/1氯仿/甲醇洗脱)纯化，得到化合物A(1.45g，96%)。MS(M+H)+469。B.N2-[(1，1-二甲基乙基氧基)羰基]-N2-[2-(1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-咪唑-4-基)乙基]-N-(2，3-二氯苯基甲基)-L-缬氨酰胺将三乙胺(0.486ml，3.49mmol)加至化合物A(0.47g，1.0mmol)和Boc酐(0.39g，1.79mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中。将混合物搅拌19小时，用水(50ml)终止反应。分出有机层，水层用二氯甲烷(2×50ml)提取。将有机层干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩，得到化合物B(0.466g，82%)。MS(M+H)+596。C.N-[(2，3-二氯苯基)甲基]-N2-[2-(1-(苯基甲基)-(1H-咪唑-5-基)]乙基]-L-缬氨酰胺，二盐酸盐将苄醇(0.014ml，0.135mmol)加至-78℃的triflicanhydride(0.023ml，0.135mmol)和DIEA(0.024ml，0.135mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中。将混合物于-78℃搅拌30分钟。加入化合物B(0.070g，0.123mmol)的溶液。将混合物于-78℃再搅拌4小时，然后于室温搅拌4小时。将混合物用二氯甲烷(1ml)稀释，加入TFA(1ml)。于室温搅拌3小时后将溶液真空浓缩，用制备HPLC(YMCS10ODS30×500mm，含0.1%TFA的10→90%含水甲醇60分钟梯度洗脱，20ml/分钟)纯化，并将适宜的流份真空浓缩。将残留物溶于甲醇(2ml)中，加入1NHCl(2ml)。将混合物搅拌5分钟，真空浓缩。将后一步骤重复2次。将残留物溶于水(2ml)中，经微孔滤过和冻干后得到标题化合物(0.037g，53%)，MP140-150℃。MS(M+H)+459.元素分析 C24H28N4OCl2-1.0 H2O-2.0 HCl理论值C，52.59;H，5.84;N，10.22.实测值C，52.59;H，6.01;N，9.83.实施例34 N-[(2，3-二氯苯式)甲基]-N2-[2-[1-(3-甲基丁基)-1H-咪唑-5-基]乙基]-L-缬氨酰胺，二盐酸盐A.N2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基)-N-[2-(1-(3-甲基丁基)-1H-咪唑-5-基)乙基]-N-(2，3-二氯苯基甲基)-L-缬氨酰胺将异戊醇(0.019ml，0.176mmol)加至-78℃的triflic anhydr-ide(0.030ml，0.176mmol)和DIEA(0.031ml，0.176mmol)的二氯甲烷(0.25ml)溶液中。将混合物于-78℃搅拌15分钟。加入实施例33的化合物B(0.10g，0.176mmol)的二氯甲烷(0.25ml)溶液。将混合物于-78℃再搅拌4小时，然后于室温搅拌6小时。将反应用pH缓冲剂7.0(2ml)终止，并用二氯甲烷(3×30ml)提取。将合并的有机提取液干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩。将残余留物用闪色谱(19/1氯仿/甲醇)纯化。将适宜的流份真空浓缩，得到化合物A(0.054g，57%)，MS(M+H)+539。N-[(2，3-二氯苯式)甲基]-N-[2-[1-(3-甲基丁基)-1H-咪唑-5-基]乙基]-L-缬氨酰胺，二盐酸盐将无水HCl(4M二氧六环溶液2ml，8.0mmol)加至化合物A(0.05g，0.093mmol)中并将混合物搅拌2小时，真空浓缩。将残留物用制备HPLC(YMCS10ODS30×500mm，含0.1%TFA的10→90%含水甲醇60分钟梯度洗脱，20ml/分钟)纯化，并将适宜的流份真空浓缩。将残留物溶于甲醇(10ml)中，加入1NHCl(2ml)。将混合物搅拌5分钟，真空浓缩。将后一步骤重复2次。将残留物溶于水(10ml)中，经微孔滤过和冻干后得到标题化合物(39mg，82%)，MP110-120℃。MSM+H＝439.元素分析 C22H32N4OCl2-2 HCl1.83理论值C，48.46;H，6.96;N，10.27.实测值C，48.46;H，6.74;N，10.03.实施例35 N2-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-N，N-二(苯基甲基)-D，L-缬氨酰胺，三氟乙酸盐A.[(咪唑-4-基)乙基]-D，L-缬氨酸按用于实施例16的化合物E的方法由实施例23的化合物A制得化合物A。B.N2-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-N，N-二(苯基甲基)-D，L-缬氨酰胺，三氟乙酸盐按用于实施例21的化合物H和方法由化合物A制得标题化合物，为白色固体冻干的，只是它在制备HPLC后直接以三氟乙酸盐的形式被分离。MS(M+H)+391+。实施例36 N-[(2，3-二氯苯基)甲基]-N2-[2-[1-(2-苯基乙基)-1H-咪唑-5-基]乙基]-L-缬氨酰胺，二盐酸盐用实施例34的第2步所述的方法由实施例33的化合物B和2-苯基乙醇制得标题化合物。mp83-93℃。MS(M+H)+473.元素分析 C25H30N4OCl2-1.51 H2O-2.0 HCl理论值C，52.35;H，6.15;N，9.77.实测值C，52.38;H，6.22;N，9.74.实施例37 N-[(2，3-二氯苯基)甲基]-N2-[2-(1-十二烷基-1H-咪唑-5-基)乙基]-L-缬氨酰胺，二盐酸盐用实施例34的第2步所述方法由实施例33的化合物B和1-十二烷醇制得标题化合物。mp123-133℃.MS(M+H)+537.元素分析 C29H46N4OCl2-1.3 H2O-2.0 HCl理论值C，54.95;H，8.04;N，8.84.实测值C，54.83;H，7.89;N，8.96.实施例38 N-[(2，3-二氯苯基)甲基]-2-[[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]氨基]-4-甲基戊酰胺，二盐酸盐A.N-[2-(咪唑-1-基)乙基]苯邻二甲酰亚胺在氩气下向咪唑(680mg，10mmol)和溴乙基苯邻二甲酰亚胺(2.54mg，10mmol)的无水THF(15ml)溶液中加入氢化钠(0.4g，10mmol，60%在油中)。将混合物于室温搅拌14小时后，加入水(15ml)和乙酸乙酯(10ml)使其分成两层。有机层用1NHCl(2×15ml)提取。将酸层用碳酸氢钠固体仔细处理(直至pH9)，用氯仿(20ml)和10%异丙醇的氯仿(20ml)溶液提取。将有机层合并，干燥(硫酸镁)，真空浓缩，得到化合物A，为白色固体(230mg，收率11%)。MS(M+H)+＝242+。B.［2-(咪唑-1-基)乙基]胺，二盐酸盐向化合物A(600mg，2.49mmol)的甲醇(15ml)溶液中加入水合肼。将混合物搅拌9小时，用Celite 滤出白色沉淀。将滤液浓缩，将残留物溶于氯仿(10ml)中，过滤，将滤液用1N HCl(10ml)提取。将水层浓缩，得到化合物B，为黄色固体(390mg，收率；84%)，不经进一步纯化直接使用。C.2-[[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]氨基]-4-甲基戊酸按用于实施例31的化合物A的方法由化合物B和4-甲基-2-氧化戊酸的钠盐制得化合物C。用二氯甲烷研制，得到白色固体状化合物C。MS(M+H)+＝226+。D.N-[(2，3-二氯苯基)甲基]-2-[[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]氨基]-4-甲基戊酰胺，二盐酸盐向化合物C(225mg，0.9mmol)在DMF(3ml)中的悬浮液中依次加入二甲亚砜(DMSO)(0.5ml)、DIEA(350μl，2mmol)、2，3-二氯苄胺(176mg，1mmol)、HOAT(136mg，1mmol)和EDC(191mg，1mmol)。将混合物在氩气下搅拌14小时。浓缩，将残留物溶于含0.1%TFA的甲醇中，用制备HPLC纯化，以含0.1%TFA的10→90%含水甲醇线性梯度洗脱。收集合适的流份，浓缩。将10ml1NHCl加至残留物中将溶液冻干。MS(M+H)+＝383+.1H NMR(CD3OD，400 MHz)d 9.10(1H，s)，7.80(1H，s)，7.65(1H，s)，7.50(1H，s)，7.42(1H，s)，7.31(1H，s)，4.80-4.50(5H，m)，4.0(1H，s)，3.80-3.50(2H，m)，1.90-1.50(3H，m)，0.98(6H，d，J＝20Hz).实施例39 N2-[2-(1H-咪唑-5-基)乙基]-N-(1-甲基乙基)-N-(苯基甲基)-L-缬氨酰胺，二盐酸盐向0℃的实施例27化合物D(100mg，0.18mmol)的无水二氯甲烷(360μl)溶液中加入N-异丙基-N-苄胺(60μl，0.36mmol)，DIEF(62μl，0.36mmol)和PyBrop(127mg，0.27mmol)。将混合物于室温搅拌20小时。加入三乙基硅烷(50μl)和TFA(1ml)。将混合物于室温搅拌3小时并真空浓缩。将残留物用制备HPLC(YMCS-10ODS30×500mm，28ml/分，20→90%含有0.1%TFA的含水甲醇，60分钟)，并将浓缩的流份冻干。将吸湿的冻干物用1MHCl(1×2ml，1×0.5ml)处理，将残留物溶于水中冻干。将得到的黄色玻璃状物用乙醚研制，溶于水中，然后冻干，得到26mg(35%)标题化合物，为白色固体。MSM+H＝343.1H NMR(CD3OD) δ 1.05-1.35(m，12H)，2.20-2.40(m，1H)，3.1-3.4(m，2H)，3.55-3.70(m，2H)，4.03(d，J＝3.5，1H)4.20-4.30(m，1H)，4.61(ABq，J＝15.8，△δ＝0.22，2H)，7.15-7.50(m，6H)，8.90(s，-0.3H，旋转异构体)，8.92(s，～0.7H，旋转异构体).实施例40 N-[(2，3-二氯苯基)甲基]-N-[2-(1H-咪唑-5-基)乙基]-N-(1-甲基乙基)-L-缬氨酰胺，二盐酸盐A.N-[(2，3-二氯苯基)甲基]-N-(1-甲基乙基)胺向异丙胺(590mg，10mmol)和5%乙酸-甲醇(10ml)溶液中加入2，3-二氯苯甲醛(350mg，2.0mmol)和0.5g 3 分子筛。将混合物搅拌15分钟，用氰基硼氢钠(140mg，2.0mmol)处理并搅拌12小时。将混合物过滤，将滤液真室浓缩。将残留物溶于20ml 1M HCl中，用乙醚(2×10ml)提取。水层通过加入20ml 3M NaOH碱化。将该水性混合物用二氯甲烷(2×20ml)提取。将二氯甲烷提取液用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到346mg(80%)化合物A。B.N-[(2，3-二氯苯基)甲基]-N-[2-(1H-咪唑-5-基)乙基]-N-(1-甲基乙基)-L-缬氨酰胺，二盐酸盐标题化合物按用于实施例39的方法由化合物A制备得，为白色固体。MSM+H＝411.1H NMR(CD3OD) δ 1.10-1.40(m，12H)，2.30-2.50(m，1H)，3.2-3.5(m，～2H)，3.99(d，J＝3.5，1H)，4.20-4.40(m，1H)，4.65-4.75(m，2H)，4.7(ABq，J＝17，△δ＝0.2，2H)，7.0-7.6(m，4H)，8.90(s，1H).实施例41 N-[(2，3-二氯苯基)甲基]-N2-[2-(1H-咪唑-5-基)乙基]-N-(苯基甲基)-L-缬氨酰胺，二盐酸盐A.N-[(2，3-二氯苯基)甲基]-N-(苯基甲基)胺向苄胺(240mg，2.2mmol)、2，3-二氯甲烷(10ml)溶液中加入乙酸(0.14ml，2.0mmol)、2，3-二氯苯甲醛(350mg，2.0mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(640mg，3.0mmol)。将混合物搅拌4小时，用50ml二氯甲烷稀释，用50ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层用硫酸钠干燥。过滤，真空浓缩。将残留物(750mg)色谱纯化(用50%乙酸乙酯-己烷洗脱)，得到344mg(65%)化合物A。B.N-[(2，3-二氯苯基)甲基]-N2-[2-(1H-咪唑-5-基)乙基]-N-(苯基甲基)-L-缬氨酰胺，二盐酸盐按用于实施例39的方法由化合物A制得标题化合物，为白色固体。MSM+H＝459.1H NMR(CD3OD) δ 1.10(m，3H)，1.17(d，J＝6.5，3H)，2.25-2.45(m，1H)，3.1-3.4(m，～2H)，4.45-4.65(m，2H)，4.66(ABq，J＝15.9，△δ＝0.35，2H)，5.0(ABq，J＝14.6，△δ＝0.46，2H)7.15-7.55(m，9H)，8.91(s，1H).实施例42 (S)-3-[[(2-[[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]-3-甲基-1-氧代丁基](苯基甲基)氨基]甲基]苯甲酸，二盐酸盐用实施例17第4步所述的方法由3-羧基苯甲醛、苄胺和实施例30的化合物A制得标题化合物。MS(M+H)+435。实施例43 N-乙基-N2-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-N-(苯基甲基)-D，L-缬氨酰胺，三氟乙酸盐按用于实施例35的化合物B的方法由实施例35的化合物A和N-乙基-N-苄胺制得标题化合物。MS(M+H)+329+.1H NMR(270MHz，DMSO-d6，旋转异构体的混合物)δ1.10(6H，m，1.23(3H，m)，2.25(1H，m)，3.15(2H，m)，3.33(1H，m)，3.60(1H，m)，3.80(1H，m)，4.50(2H，m)，5.05(1H，m)，7.3-7.66H，m)，9.04(1H，s).实施例44 N-[(2，3-二氯苯基)甲基]-N2-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-L-缬氨酰胺，二盐酸盐A.3-[咪唑-2-基]丙酸乙酯向氢化钠(1.86g，45.8mmol，60%矿物均油分散体，用THF预洗涤并用氮气干燥)和1，2-二甲氧基乙烷(DEM，20ml)和冷(0℃)溶液中用15分钟滴加溶于DME(10ml)中的膦酰基乙酸三乙酯(12g，54.1mmol)。将该溶液于室温搅拌1小时，然后加入在20ml DME中的2-咪唑乙醛(4g，41.6mmol)。搅拌溶液。加热至回流(85℃)15分钟，然后冷却至60℃，在该温度下维持1小时。在冷却时将溶液浓缩至1/2体积，过滤。将固体用甲醇/乙酸乙酯/己烷重结晶，得到5.1g(74%)化合物A，为白色晶状固体。MS(M+H)+167+。B.3-[咪唑-2-基]丙酸乙酯将化合物A(4.01g，24.2mmol)的无水乙醇(100ml，加热溶解)溶液用钯/炭(0.5g)在室温氢化16小时。在真空下除去氢后，用Celite 床滤除催化剂。将滤波真空浓缩，得到4.0g(100%)化合物B，为白色晶体固体。MS(M+H)+169+。C.3-[N-三苯甲基咪唑-2-基]丙酸乙酯化合物C按用于实施例6的化合物A的方法用二氯甲烷作溶剂、三乙胺作碱由化合物B制得，经水性处理后，用乙酸乙酯/己烷重结晶。得到化合物C，为白色微晶状固体。MS(M+H)+411+。D.3-[N-三苯甲基咪唑-2-基]丙-1-醇将化合物C(0.80g，0.95mmol)和THF(15ml)溶液在氩气下冷却至0℃，搅拌下滴加1M氢化铝锂溶液(2ml，2mmol)，并将反应混合物于环境温度搅拌16小时。缓慢加入水(2ml)，并将溶液浓缩。加入水(40ml)和乙醚(60ml)使其分层。将醚层干燥(硫酸镁)并浓缩。对残留物进行色谱纯化(二氧化硅闪色谱，10∶1二氯甲烷∶甲醇)。收集含产物的流份并浓缩，得到680mg(95%)化合物D，为白色晶状固体。MS(M+H)+。E.3-[N-三苯甲基咪唑-2-基]丙醛将草酰氯(0.3ml，0.6mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液在氩气中冷却至-63℃。用10分钟时间加入在二氯甲烷(0.5ml)中的DMSO(0.056ml，0.8mmol)，接着用15分钟时间加入化合物D(147mg，0.4mmol)的二氯甲烷(6ml)液使反应温度保持在-50℃以下。将得到的清彻溶液于-63℃搅拌50分钟。用15分钟时间加入三乙胺(0.25ml，1.8mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液，保持该溶液在-50℃以下。将混合物搅拌15分钟，随后加入1M硫酸氢钾(4.5ml)、水(20ml)和乙醚(60ml)。分层后将水层用半饱和碳酸氢钠水溶液碱化，并用乙酸乙酯(3×30ml)洗涤。将合并的有机层干燥(硫酸镁)，浓缩，得到146mg(＞99%)化合物E，为带黄色的胶状物。1H-NMR;(CDCl3，270MHz) δ 9.53(1H，s)，7.33-7.12(15H，m)，6.94(1H，s)，6.76(1H，s)，2.37(2H，m)，2.22(2H，m).F.N-[(2，3-二氯苯基)甲基]-N2-[3-((1-三苯甲基)咪唑-2-基)丙基]-L-缬氨酰胺，二盐酸盐化合物F按用于实施例26的化合物C的方法由化合物E和L-缬氨酸、2，3-二氯苄胺，盐酸盐(按用于实施例4的化合物A和B的方法由Boc-Val-OH和2，3-二氯苄胺制得)经在反应过程中加入3 分子筛制得。用硅胶色谱纯化，(二氯甲烷∶甲醇/9∶1)，得到化合物F，为透明玻璃状物。MS(M+H)+625+。C.N-[(2，3-二氯苄基)甲基]-N2-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-L-缬氨酰胺，二盐酸盐按用于实施例17的化合物D和方法由化合物F制得标题化合物。MS(M+H)+383+.D-18.8°(C＝0.13， 甲醇).元素分析 C18H24N4OCl2-2.21 H2O-2 HCl理论值C，43.58;H，6.18;N，11.29.实测值C，43.59;H，5.88;N，11.52.实施例45 N2-[2-(1H-咪唑-5-基)乙基]-N，N-二(苯基甲基)-L-缬氨酰胺，二盐酸盐A.N2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N2-[2-(1H-咪唑-5-基)乙基]-N，N-二(苯基甲基)-L-缬氨酰胺将1.11g(2.0mmol)实施例30的化合物A和333mg(2.45mmol)HOAT在15mlDMF中的溶液依次用411mg(2.09mmol)二苄胺和322mg(2.56mmol)二异丙基碳化二亚胺处理。30小时后，将混合物用200ml乙酸乙酯稀释，并用2×100ml5%磷酸二氢钠、2×100ml5%碳酸氢钠和2×100ml盐水洗涤。干燥(硫酸钠)并蒸发，得到2g泡沫状物，将其用300mlK-60硅胶色谱(庚烷/乙酸乙酯，1/1)纯化。将经TLC检查为纯物质的流份合并并蒸发，得到1.1g(75%)化合物A。B.N2-[2-(1H-咪唑-5-基)乙基]-N，N-二(苯基甲基)-L-缬氨酰胺，二盐酸盐将化合物A(1.1g，1.5mmol)溶于25ml冷二氯甲烷中，并于25℃用25mlTFA处理。用1小时时间温至室温后，真空除去二氯甲烷，并将该TFA溶液于室温静置3小时。真空除TFA，用10ml1NHCl处理残留物。将得到的浆液蒸发至近干，加入20ml水，并将浆液过滤。滤液用乙酸乙酯(24×50ml)提取。将水层真空蒸发至干。加入水(50ml)并蒸发4次。最后将残留物溶于50ml水中并冻干，得到致密的颗粒状物。将其溶于150ml水中，反复冻干，得到471mg(80%)标题化合物，为不大致密但仍是颗粒状的物质。MS(M+H)+391+.元素分析 C24H30N4O-0.4 H2O-2 HCl理论值C，60.40;H，6.97;N，11.74;Cl，16.19.实测值C，60.40;H，7.18;N，11.86;Cl，16.25.实施例46 N-[(2，3-二氯苯基)甲基]-2-[[3-(1H-咪唑-4-基)丙基]氨基]-4-甲基戊酰胺，二盐酸盐标题化合物按用于实施例31的方法由1-(3-氨基丙基)咪唑、4-甲基-2-氧代戊酸的钠盐和2，3-二氯苄胺在2步程序中制得，只是在将还原胺化混合物搅拌13小时后氢化，并在偶合反应中用HOAT代替HOBT。MS[M+H]+＝397.1H(CD3OD，400MHz)δ9.04(s，H)，7.71(s，H)7.62(s，H)，7.52-7.50(d，H，J＝18MHz)，7.40-7.38(d，H，J＝19MHz)，7.32-7.28(t，H)，4.63-4.50(q，2H)，4.41(m，2H)，3.90-3.89(m，H)，3.12-2.95(m，2H)，2.34(m，2H)，1.80-1.64(m，3H)，0.99-0.93(dd，6H).实施例47 (S)-(R＊，R＊)-1，2，3，4-四氢-2-[2-[[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]-3-甲基-1-氧代戊基]异喹啉，二盐酸盐标题化合物按用于实施例16的化合物B和C的方法由实施例5的标题化合物制得。经色谱纯化后，将得到的粘稠油状物由含盐酸的甲醇溶液中蒸发的制备盐酸盐。将胶质残留物用乙酸乙酯结晶，得到胶状固体，将其用乙醚研制，过滤，得到标题化合物，为淡黄色粉末。mp145°(d)MS(M+H)+341+.D-8.2°(C 0.82，甲醇).元素分析 C20H28N4O-1.72 H2O-2 HCl理论值C，54.06;H，7.58;N，12.61.实测值C，54.45;H，7.62;N，12.15.实施例48 2-[[2-(2-氨基-1-咪唑-4-基)乙基]氨基]-N-[(2，3-二氯苯基)甲基]-3-甲基丁酰胺，二盐酸盐A.[(2-苯基偶氮-1H-咪唑-4-基)乙基]-D，L-缬氨酸乙酯通过将290mg(4.18mmol)亚硝酸钠(NaNO2)在1ml水中的冷却加至冰冷却的720mg(4.18mmol)对溴苯胺的20%HCl(7ml)溶液中制得对溴苯胺的氯化重氮物溶液。将该溶液冷却下搅拌0.5小时后滴加至冰冷却的1.0g(4.18mmol)实施例23的化合物A的0.25M碳酸氢钠(168ml)溶液中。在滴加时产生桔红色的沉淀物中间产物。将反应混合物在冰冷却下再搅拌2小时。滤出沉淀物，并将滤饼用水充分洗涤。将深红色的滤饼溶于二氯甲烷中，干燥(硫酸镁)，对该溶液进行硅胶闪柱(50cc)色谱，以50%乙酸乙酯-己烷洗脱，得到1.0g(57%)化合物A，为亮黄色固体。B.[(2-氨基-1H-咪唑-4-基)乙基]-D，L-缬氨酸乙酯将1.0g(2.4mmol)的化合物A在50ml含100mg氧化铂(PtO2)催化剂的乙醇中的溶液在Parr装置中于室温在50psi下氢化过夜。用Celite 滤除催化剂后，将澄明无色滤液蒸发至干，得到粘稠油状残留物。将其溶于水中。将该溶液用乙醚洗涤2次以除去在氢化过程中释出的苯胺。将留下的水溶液蒸发至干，并将油状残留物用氯仿稀释。加入少量饱和碳酸氢钠，搅拌混合物，同时分批再加入碳酸氢钠固体。继续搅拌0.5小时，加入硫酸镁固体以除去任何剩余的水份。滤除固体，将滤饼再用氯仿充分洗涤。将滤液蒸发至干，得到带棕色的油状残留物。将其在45cc硅胶柱上进行闪色谱，以25%甲醇的氯仿溶液洗脱，得到590mg(98%)化合物B，为淡黄色泡沫状物。C.[(2-氨基-1H-咪唑-4-基)乙基)-D，L-缬氨酸化合物C按用于实施例16的化合物E的方法由化合物B制得，为褐色泡沫状物。D.2-[[2-(2-氨基-1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]-N-[(2，3-二氯苯基)甲基]-3-甲基丁酰胺，二盐酸盐化合物D按用于实施例21的化合物H的方法由化合物C制得。然后将反应溶剂蒸发，将残留物在YMCS-10ODS，50×300mm柱上进行制备HPLC，以0→100%溶液B梯度洗脱(A∶10%甲醇∶水+0.1%TFA，B∶10%水∶甲醇+0.1%TFA),得到褐色固体泡沫状物。将其在YMCS-5ODS，30×250mm柱上再进行制备HPLC，用所述梯度洗脱，得到澄清无色玻璃状物。将其用乙醚研制，得到标题化合物，为白色粉末，mp215°(d)。MS(M+H)+384+.元素分析 C17H23N5OCl2-0.88 H2O-2 HCl理论值C，43.17;H，5.70;N，14.81.实测值C，43.28;H，5.65;N，14.53.实施例49 N-[(2，3-二氯苯基)甲基]-N2-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-D，L-缬氨酰胺，三氟乙酸盐向实施例35的化合物A(85mg，0.4mmol)在60∶40DMF∶DMSO(3.2mmol)中的均匀悬浮液中依次加入2，3-二氯苄胺(70mg，0.4mmol)和DMF(0.4ml)溶液、NMM(44μl，0.4mmol)和BOP(177mg，0.4mmol)的二氯甲烷(1.6mmol)溶液。将得到的混合物于25℃静置18小时，然后将产物按如下固相提取分离1)将含1.0gSCX树脂(Varian)的固相提取筒用10ml甲醇弄湿;2)将反应混合物加至柱中;3)用30ml甲醇冲洗该柱;4)用7ml0.1N含氨甲醇冲洗该柱;5)将该柱用7.5ml1.0N含氨甲醇洗脱，并将洗脱液收入配衡管中。将含产物的溶液真空浓缩得到油状物残留物(154mg)。将残留物在YMCS10ODS柱(3×500mm)上进行制备HPLC纯化，用含0.1%TAF的10%→90%含水甲醇以50ml/分钟的速率用30分钟时间线性梯度洗脱。将含主要UV吸收峰(220mm)的流份合并并浓缩。将残留物冻干，得到标题化合物，为白色固体(110mg，46%)。元素分析 C17H22N4OCl2-1.25 H2O-2 CF3CO2H理论值C，40.69;H，4.31;N，9.04;F，18.39;Cl，11.44.实测值C，41.09;H，4.18;N，8.62;F，18.50;Cl，11.43.实施例50 N-[(2，3-二氯苯基)甲基]-N2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基-L-缬氨酰胺，二盐酸盐标题化合物用实施例34的两步程序由实施例33的化合物B和methtriflate制得。元素分析 C18H24N4O2Cl2-0.7 H2O-2.11 HCl理论值C，45.73;H，5.86;N，11.85;Cl，30.82.实测值C，45.93;H，5.50;N，11.65;Cl，30.81.实施例51 (S)-N-[[1，2，3，4-四氢-2-[N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-L-缬氨酰基]-3-异喹啉基]羰基]-L-甲硫酸氨酸，三氟乙酸盐(1∶2)A.(S)-N-[[1，2，3，4-四氢-2-[N-[2-(1-三苯甲基咪唑-4-基)丙基]-L-缬氨酰基]-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酰胺甲酯化合物A按用于实施例6的化合物G的方法由实施例14的化合物B和实施例1的化合物D制得，为略带黄色的油状物(收率67%)。随后在二氧化硅上进行色谱纯化，以乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱，然后以二氯甲烷∶甲醇(9∶1)洗脱。将其不经再次纯化而直接使用。MS(M+H)＝772。B.(S)-N-[[1，2，3，4-四氢-2-[N-[2-(1-三苯甲基咪唑-4-基)丙基]-L-缬氨酰基]-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酰胺甲酯向化合物A(130mg，0.169mmol)的THF(3ml)和甲醇(1ml)溶液中加入氢氧化锂(LiOH)(1M，0.2ml，0.2mmol)。将溶液搅拌2小时，随后加入1NHCl水溶液(0.2ml，0.2mmol)。将溶液浓缩至干，用1∶1的二氯甲烷∶甲醇(3×20ml)混合物洗涤，过滤并浓缩，得到125mg(98%)化合物B，为不透明的玻璃状物。MS(M+H)+758+。C.(S)-N-[[1，2，3，4-四氢-2-[N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-L-缬氨酰基]-3-异喹啉基]羰基]-L-甲硫酸氨酸，三氟乙酸盐(1∶2)标题化合物按用于实施例2的化合物F的方法由化合物B制得，收率为54%，为白色粉末。MS(M-H)-514-.元素分析 C26H37N6O4S-0.35 H2O-2.3 CF3CO2H理论值C，46.87;H，5.14;N，8.93;S，4.09;F，16.72.实测值C，46.92;H，5.05;N，8.83;S，4.11;F，16.65.实施例52-148见下表。实施例52-72A.N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N-[1-三苯甲基咪唑-4-基乙基]-L-缬氨酸，钠盐将氢氧化钠(4.7ml1.0N水溶液，4.7mmol)加至实施例30的化合物A(2.61g，4.7mmol)的甲醇(10ml)溶液中。将得到的混合物搅拌5分钟，然后真空浓缩。将残留物真空干燥，得到化合物A，为白色粉末。无需纯化直接作用。B.实施例52-72化合物A与各种胺的偶联用标准的二异丙基碳化二亚胺(DIC)中介偶联来完成。该方法通过采用Zymark BenchmateTM自动工作站(robotic workstation)来自动进行酸-胺偶联和对得到的酰胺产物进行纯化。用IBM PC操纵Zymark BenchmateTM工作站的操作程序并记录BenchmateTM的步骤。制备实施例52-72的化合物的方案如下16×100mm试管中装入0.075mmol胺成分并用塑料盖/柱支加盖上。若胺以游离碱形式使用，则BenchmateTM对各管依次完成下列操作1.加0.3ml二氯甲烷;2.加0.3ml的0.25M化合物A的DMF溶液(0.075mmol);3.加0.3ml的0.3MHOAt的DMF溶液(0.09mmol);4.以速度3涡旋30秒钟;5.加0.3ml的0.3MDIC的二氯甲烷溶液(0.09mmol);6.以速度3涡旋30秒钟;7.注入5ml二氯甲烷洗涤。若胺以盐酸盐形式使用，则BenchmateTM在各管中依次完成下列操作1.加0.3ml二氯甲烷;2.加0.3ml(7.6mg，0.075mmol)的0.25M三乙胺的二氯甲烷溶液;3.通过以速度3涡旋30秒钟将管中的内容物混合;4.加0.3ml(45.8mg，0.075mmol)的0.25M化合物A的DMF溶液;5.加0.30ml(12.2mg，0.090mmol)的0.30MHOAT的DMF溶液;6.通过以速度3涡旋30秒钟将管中内容物混合;7.加0.30ml(11.3mg，0.090mmol)的0.30MDIC的二氯甲烷溶液;8.通过以速度3涡旋30秒钟将管中内容物混合;9.注入5ml二氯甲烷洗涤。对于这两种偶联方案，在将2.0ml TFA和0.2ml三乙基硅烷人工加至各管中后，使各管静置24小时。4小时后，将试管在Savant Speed-VacTM中真空浓缩。将各管放回至BenchmateTM中，并将内容物用离子交换色谱在由使用以下方案的BenchmateTM工作站中介的固相提取筒中纯化1.加5ml1∶1甲醇∶二氯甲烷至试管中;2.以速度3涡旋60秒钟;3.用10ml1∶1甲醇∶二氯甲烷以0.15ml/秒的速率弄湿含1.0gSCX树脂的Varian固相提取筒;4.将反应内容物以0.02ml/秒的速率加至柱中;5.用15ml1∶1甲醇∶二氯甲烷以0.10ml/秒的速率冲洗柱;6.用7.5ml甲醇以0.10ml/秒的速率冲洗柱;7.用5ml0.01N氨的甲醇溶液以0.10ml/秒的速率冲洗程;8.用7.5ml1.0N氨的甲醇溶液以0.05ml/秒的速率洗脱柱至配衡的接收管中;9.注入5ml1∶1甲醇∶二氯甲烷洗涤。然后将接收管的内容物在Savant Speed-VacTM中真空浓缩。用HPLC测定产物的均一性，用电子喷雾式质谱(electrospray mass spec-troscopy)确认同一性。实施例78-83实施例73-83的化合物按用于实施例52-72的方法由化合物A制得。所有化合物经制备HPLC在以下条件下进一步纯化;30×250mmYMCS5ODS柱，用含0.1%TFA的10→90%含水甲醇以25ml/分梯度洗脱。用在220nm处的紫外吸收度监测各流份。将含目标产物(通常为主峰)的流份合并，真空浓缩，得到实施例73-83的化合物，为玻璃态油状物。用分析HPLC测定其均一性，用电子喷雾式质子确认同一性。实施例84-100由实施例20的化合物E制备实施例84-100的化合物的方案如下将0.75mmol胺成分装入16×100mm管中并用塑料盖/柱支架松松地盖上。然后用BenchmateTM对各管完成下列操作1)加0.2ml二氯甲烷;2)加0.3ml(0.075mmol)的0.25M实施例20的化合物E的DMF溶液;3)通过以速度3涡旋30秒钟将管中内容物混合;4)加0.33ml(0.08mmol)的0.25MBOP的DMF溶液;5)通过以速度3涡旋转30秒钟将管中内容物混合;6)注入5ml二氯甲烷洗涤。20小时后，将反应混合物离子交换色谱在由使用以下程序的BenchmateTM自动工作站中介的固相提取筒中纯化1)用10ml甲醇以0.25ml/秒的速率并弄湿Varian固相提取柱(500mg，SCX阳离子交换);2)将反应内容物以0.05ml/秒的速率加至柱中;3)用2×10ml甲醇以0.1ml/秒的速率洗柱;4)用5ml1M氨的甲醇溶液以0.1m/秒的速率洗柱;5)用5ml用1M氨的甲醇溶液以0.1m/秒的速率洗脱柱，并收集至配衡的接收管中。所和溶液/溶剂输送均继之以1.8ml的空气，并且在将反应内容物加至离子交换柱中后利用10秒钟推送延迟(pushdelay)。将产物溶液在Savant Speed VacTM(约2mmHg，20小时)上浓缩，得到产物。实施例101-108实施例101-108的化合物按用于实施例84-100的化合物的方法来制备，只是在偶联程序的步骤5和6之间要插入以下步骤5b.加0.3ml(7.5mg，0.075mmol)的0.25M三乙胺;和5c.通过以速度3涡旋30秒钟将管中内容物混合;并且在纯化程序的步骤1之前要增加以下步骤1a.向反应混合物中加入0.2ml甲醇;和1b.通过以速度3涡旋30秒钟将管中内容物混合。实施例109-131A.N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N-[咪唑-4-基乙基]-L-缬氨酸，四丁基铵盐向实施例16的化合物E(778mg，2.5mmol)的甲醇(3.0ml)溶液中加入1.0M氢氧化四丁基铵(2.5ml，2.5ml，在甲醇中)，将混合物真空浓缩。将残留物溶于二氯甲烷(10ml;1)中，用0.5μm过滤板过滤。将溶液浓缩并溶于10ml二氯甲烷中，得到0.25M化合物A溶液。B.实施例109-131在16×100mm管中装入0.8mg(0.075mmol)胺成分并用塑料盖/柱支架松松盖上。若胺以游离碱形式使用，则BenchmateTM对各管依次完全下列操作1.加0.3ml二氯甲烷;2.通过以速度3涡旋30秒钟将管中的内容物混合;3.加0.3ml(59.5mg，0.075mmol)的0.25M化合物A的二氯甲烷溶液;4.通过以速度3涡旋30秒钟将管中内容物混合;5.加0.36ml(39.8mg，0.090mmol)的0.25MBOP的二氯甲烷溶液;6.通过以速度3涡旋30秒钟将管中的内容物混合;7.注入5ml二氯甲烷洗涤。若胺以盐酸盐形式使用，则BemhmateTM对各管依次完成下列操作1.加0.3mlDMF;2.通过以速度了涡度30秒钟将管中内容物混合;3.加0.3ml(7.6mg，0.075mmol)的0.25M三乙胺溶液;4.通过以速度3涡旋30秒钟将管中内容物混合;5.加0.3ml(59.5mg，0.075mmol)的0.25M化合物A的二氯甲烷溶液;6.通过以速度3涡旋30秒钟将管中内容物混合;7.加0.33ml(36.4mg，0.082mmol)的0.25MBOP的DMF溶液;8.通过以速度3涡旋30秒钟将管中内容物混合;9.注入5mlDMF洗涤。对于这两种偶联方案而言，20小时后，将反应容器移至通风橱中，加入TFA(1ml)。2小时后，将反应混合物在Savant Speed VacTM(约2mmHg，20小时)上浓缩。然后用离子交换色谱在由使和以下程序的BenchmateTM自动工作站中介的固相提取筒中纯化1.将1.0ml甲醇加至反应混合物中;2.向反应混合物中加入0.2ml二氯甲烷;3.通过以速度3涡旋60秒将管中内容物混合;4.用10ml甲醇以0.25ml/秒的速率弄湿Varian固相提取柱(1.0g，SCX阳离子交换);5.将反应内容物以0.05ml/秒的速率加至柱中;6.用3×10ml甲醇以0.1ml/秒的速度洗涤柱;7.用5ml1M氨的甲醇溶液以0.1ml/秒的速率洗脱柱并收集至配衡接收管中。所有溶液/溶剂输送均继之以1.8ml的空气，并且在将反应内容物加至离子交换中后利用10秒钟推送延迟。将反应产物在Savant Speed VacTM(约2mmHg，20小时)上浓缩。将实施例109-112和127-131的化合物用制备HPLC在YMC ODS-A柱中纯化(S-5mm，250×30mm，λ＝220，10-90%含水甲醇，0.1%TFA，30分钟梯度洗脱)并制成TFA盐。实施例132-140实施例30的化合物A与各种胺的偶联用PyBrop中介偶联来完成。该方法通过采用与ShimdazuLC-8制备HPLC相连的ShimdazuSILIOA自动进样工作站来自动进行酸-胺偶联并对得到的酰胺产物进行纯化。该工作站使用ShimdazuSCL-10A系统控制器来拟定程序的建立用于试剂混合的预处理文件。由实施例30的化合物A和相应的胺制备酰胺的程序如下在4ml玻璃的自动取样器小瓶中装入0.2mmol胺成分。用外包特氟隆的橡胶隔片盖上。然后ShimadzuSIL10A依次对各瓶完成下列操作1.加0.20ml的0.5M实施例30的化合物A(0.10mmol)的二氯甲烷溶液;2.加0.40ml含0.5MDMAP(0.2mmol)和1.0M三乙胺(0.4mmol)的二氯甲烷溶淮;3.加0.25ml的1.0MPyBrop的三氯甲烷溶液(0.25mmol);4.通过针抽吸混合3次;5.注入;2ml乙腈洗涤。在所有试剂加完后，将装有反应瓶的架移至轨通道摇动器上，并将这些小瓶以200转/分摇动18小时。然后将TFA(1.0ml)和0.075ml三乙基硅熔手工加至各瓶中。4小时后，去掉瓶盖，将内容物在Sav-antSpeed-Vac中真空浓缩，将瓶中的残留物溶于1.0mlTHF和1.0ml甲醇中，将溶液自动取样器依次注入Shimadzu制备HPLC中。在YMCS5ODS柱(30×250mm)上进行色谱，用含0.1%TFA的10%→90%含水甲醇以25ml/分线性梯度洗脱30分钟。用在220mm处的紫外吸收度监测各流份。将含目标产物(用质谱测定)的流份在Speed-Vac中浓缩，得到实施例132-140的化合物。实施例141-148A.(3S)-1，2，3，4-四氢-2-[N2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N2-[2-(1-三苯甲基咪唑-4-基乙基]-L-缬氨酰胺]-3-异喹啉羧酸甲酯将HOAT(1.31g，9.36mmol)在氩气中加至实施例30的化合物A(3.55g，6.42mmol)、L-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯(4.38g，19.2mmol)、EDC(1.84g，9.63mmol)和DIEA(5.59ml，32.1mmol)在DMF(26ml)中的浆液中。16小时后，将反应混合物用碳酸氢钠(20ml)、10%LiCl(10ml)和乙酸乙酯(75ml)稀释。水层用乙酸乙酯(2×75ml)提取。合并的有机层用碳酸氢钠(30ml)和LiCl(2×30ml)洗涤。用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残留物用硅胶柱闪色谱纯化，用9/1、8/2、7/3、6/4己烷/乙酸乙酯阶梯式梯度洗脱。将分出的产物溶于乙酸乙酯中，用10%HCl洗涤该溶液。将有机层浓缩，得到化合物A，为淡黄色油状物(2.75g，59%)。B.(3S)-1，2，3，4-四氢-2-[N2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N2-[2-(1-三苯甲基咪唑-4-基乙基]-L-缬氨酰胺]-3-异喹啉羧酸将1NNaOH(9.1ml，9.1mmol)加至化合物A(2.75g，3.78mmol)的甲醇/THF(18/13ml)溶液中。搅拌15小时后，将反应混合物用乙酸乙酯(30ml)稀释，并用1NHCl(5ml)中和。水层用乙酸乙酯(2×100ml)提取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤浓缩，得到的化合物B。为淡黄色油状物(2.56g，100%)。在16×100mm管中装入0.075mmol胺并用塑料盖/柱支架松松地盖上。然后Benchmate对各管完成下列操作1.加0.3ml二氯甲烷;2.加0.3ml(53.4mg，0.075mmol)的0.25M化合物B的二氯甲烷溶液;3.加0.3ml(72.2mg，0.090mmol)的0.30MHOAT的DMF溶液;4.通过以速度3涡旋30秒钟将管中内容物混合;5.加0.30ml(11.3mg，0.090mmol)的0.30MDIC的二氯甲熔溶液;6.通过以速度3涡旋30秒钟将管中内容物混合;7.注入5ml二氯甲烷洗涤。20小时后，将反应容器移至风橱中，加入TFA(1.5ml)。使混合物静置20分钟。加入三乙基硅烷(150ml)。24小时后，将混合物Savant Speed Vac上浓缩(约2mmHg，72小时)。残留物用离子交换色谱在由使用以下程序的Benchmate 自动工作站中介的固相提取筒中纯化1.加5.0ml甲醇/二氯甲烷(1∶1);2.通过以速度3涡旋60秒钟将管中内容物混合;3.用10ml甲醇/二氯甲烷以0.15ml/秒的速率弄湿Varian固相提取柱(1.5gSCX阳离子交换);4.将反应内容物以0.02ml/秒的速率加至柱中;5.用3×7.5ml甲醇/二氯甲烷(1∶1)以0.1ml/秒洗涤柱子;6.用0.01mM氨的甲醇溶液洗涤柱子;7.用7.5ml1M氨的甲醇溶液以0.095ml/秒的速度洗脱柱子并收集入配衡接收管。所有溶液/溶剂输送均继之以1.0ml空气，并且在将反应内容物加至离子交换柱中后利用5秒钟推送延迟，将产物溶液在SaventSpe-edVac(约2mmHg，20小时)上浓缩，得到实施例141-148的化合物。对于实施例148的化合物，将三乙胺(0.3ml，0.25M，0.075mmol)加至反应混合物中，这是因为甲硫氨酸苄磺胺盐酸盐被用作原料胺。 权利要求1.式Ⅰ化合物或其对映体、非对映体、药学上可接受的盐、前体药物或溶剂化物；式Ⅰ如下 式中 J、K和L各自独立地是N，NR9，O，S或CR10，前提是J，K和L中仅有一个可以是O或S，并且J或L中至少有一个必须是N，NR9，O或S以形成稠合的五元杂环；J与K或K与L之间的键也可形成稠合到该稠合的五元杂环上的苯环的一条边；Q是芳基；Q′，A1和A2各自独立地是H，烷基，取代的烷基，苯基或取代的苯基；G3是R11,-C(O)OR11,-C(O)NR11R12,5-四唑基，-C(O)N(R13)OR11;-C(O)NHSO2R14或-CH2OR11;G4是 ，它在1，2，4或5位连接并且环上的任意空位可选地被下列基团取代卤素、具有1-20个碳原子的烷基或取代的烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、羟基、烷酰基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基、巯基、烷硫基、烷硫羰基、烷基磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、N-羟基氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基、N-二烷基氨基甲酰基、烷氧羰基、苯基、取代的苯基或者这些基团的组合；Y和Z各自独立地是-CH2-或-C(O)-；R1-R14各自独立地是H或具有1-20个碳原子的烷基；R7、R8和R14也可以是芳基或芳烷基，R3、R9、R11、R12和R13也可以是芳烷基；m、n和p各自独立地是0、1或2；q是0或1-4的整数；且虚线代表可选的双键。2.权利要求1的化合物，其中 G4在1，2，4或5位连接并且环上的任意空位可选地被具有1-20个碳原子的烷基或芳烷基取代;以及A1和A2各自独立地为H或D-，L-或D，L--CH3，-CH(CH3)2，-CH2CH(CH3)2，-CH(CH3)CH2CH3，-C(CH3)3，-CH2OH，-CH2CH2OH， -CH2CH2CH2OH，-CH(OH)CH3， -CH2C(O)OH，-CH2CH2C(O)OH，-CH2C(O)NH2，-CH2CH2C(O)NH2，-CH2CH2OCH3，-CH2CH2CONR15R16，-CH2SH，-CH2CH2SH，-CH2CH2SOCH3，-CH2CH2SO2CH3或-CH2CH2SCH3，其中R15和R16各自独立地是氢或烷基，或者R15和R16与相连的N原子一起形成取代或未取代的5-7元饱和环。3.权利要求1的化合物，其中G2是4.权利要求1的化合物，其中A1和A2各自独立地是氢或者D-，L-或D，L--CH3，-CH(CH3)2，-CH2CH(CH3)2，-CH(CH3)CH2CH3，-C(CH3)3，-CH2OH，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，-CH(OH)CH3， -CH2C(O)OH，-CH2CH2C(O)OH，-CH2C(O)NH2，-CH2CH2C(O)NH2，-CH2CH2OCH3，-CH2CH2CONR15R16，-CH2SH，-CH2CH2SH，-CH2CH2SOCH3，-CH2CH2SO2CH3或-CH2CH2SCH3，其中R15和R16各自独立地是氢或烷基，或者R15和R16与相连的N原子一起形成取代或未取代的5-7元饱和环。5.权利要求1的化合物，其中6.权利要求1的化合物，其中A2是L--CH2CH2SCH3，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，-CH2CH2C(O)NH2，-CH2CH2OCH3，-CH2CH2CONR15R16，-CH2CH2SH，-CH2CH2SOCH3，或-CH2CH2SO2CH3.7.权利要求1的化合物，其中G2是 并且取代或未取代的稠合的五元杂环是8.权利要求1的化合物，其中G4是 它在1，2，4或5位连接并且环上的任意空位可选地被具有1-20个碳原子的烷基或芳烷基取代。9.权利要求1的化合物，其中G2是10.权利要求1的化合物，其中G2是 -CH(CH3)CH2CH3，-CH2OH或-CH(OH)CH3;A2是-L--CH2CH2SCH3，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，-CH2CH2C(O)NH2，-CH2CH2OCH3，-CH2CH2CONR15R16，-CH2CH2SH，-CH2CH2SOCH3或-CH2CH2SO2CH3;且R1，R2，R3和R4是H。11.权利要求1的化合物，它选自(R＊)-N-[[1，2，3，4-四氢-2-[N-[2-(1H-咪唑-4-基乙酰基)]-L-缬氨酰]-3-异喹啉基)羰基]-L-甲硫氨酸，(R＊)-N-[[1，2，3，4-四氢-2-[N-(1H-咪唑-4-基羰基)]-L-缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-L-甲硫氨酸，(R＊)-N-[[1，2，3，4-四氢-2-[N-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基-L-缬氨酰]-3-异喹啉基)羰基]-L-甲硫氨酸，N-[(2，3-二氯苯基)甲基]-N2-(1H-咪唑-4-基乙酰基)-L-异亮酰胺，(S)-N-[2-甲基-1-[(1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)羰基]丁基]-1H-咪唑-4-乙酰胺，(R＊)-N-2-[[1，2，3，4-四氢-2-[N-(1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲基-L-缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酰胺，(R＊)-N-[[1，2，3，4-四氢-2-[N-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙酰基]-3-甲基-L-缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酰胺，(R＊)-N2-[[1，2，3，4-四氢-2-[N-[3-(1H-咪唑-4-基)-1-氧代丙基]-N-甲基-L-缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酰胺，(R＊)-N-[[1，2，3，4-四氢-2-[N-(1H-咪唑-4-基甲基)-L-缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-L-甲硫氨酸，(S)-N-[[1，2，3，4-四氢-2-[N-(1H-咪唑-4-基乙酰基)-3-甲基-L-缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酰胺，(S)-N-[[1，2，3，4-四氢-2-[N-(1H-咪唑-4-基乙酰基)-3-甲基-L-缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酸，N2-[[(S)-2-[N-[2-氨基-2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-3-甲基-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酰胺，(S，S)-N2-[[2-[[2-氨基-3-(1H-咪唑-4-基)-1-氧代丙基]-3-甲基-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]-羰基]-L-谷氨酰胺，(S)-N-[[1，2，3，4-四氢-2-[N-[2-(1H-咪唑-4-基)丙基]-3-甲基-L-缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酰胺，(S)-N-[[1，2，3，4-四氢-2-[N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-3-甲基-L-缬氨酰-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酰胺，(S)-1，2，3，4-四氢-2-[2-[[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]-3-甲基-1-氧代丁基]异喹啉，(S)-3-[[[(2，3-二氯苯基)甲基][2-[[2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基]-3-甲基-1-氧代丁基]氨基]甲基]苯甲酸，N-[(2，3-二氯苯基)甲基)-N2-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基-L-缬氨酰胺，N-[(2，3-二氯苯基)甲基]-N2-[2-(1H-咪唑-2-基乙基)-L-缬氨酰胺，[S-(R＊，R＊)]-1，2，3，4-四氢-2-[N-(1H-咪唑-4-基乙酰基)-L-缬氨酰]-N-[3-(甲磺酰基)-1-[(苯基甲氧基)甲基]丙基]-3-异喹啉甲酰胺，N-[(2，3-二氯苯基)甲基)-N2-[2-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基]-L-缬氨酰胺，N-[(2，3-二氯苯基)甲基)-N2-[2-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基]-L-缬氨酰胺，(3S)-1，2，3，4-四氢-2-[N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-D，L-缬氨酰]-N-[3-(甲磺酰基)丙基]-3-异喹啉甲酰胺，(3S)-N-[[-1，2，3，4-四氢-2-[N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-D，L-缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-3-[(甲磺酰基)甲基]-L-丙氨酸甲酯，(3S)-N-[[-1，2，3，4-四氢-2-[N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-D，L-缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-3-[(甲磺酰基)甲基]-L-丙氨酸，N-[(S)-2-[[2-[[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]-3-甲基丁基]氨基-1-氧代-3-苯基丙基]-3-[(甲磺酰基)甲基]-L-丙氨酸，N-[(2，3-二氯苯基)甲基]-2-[[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]乙酰胺，N-[(2，3-二氯苯基)甲基]-N2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基]-D，L-缬氨酰胺，N-[(2，3-二氯苯基)甲基]-N2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基]-D，L-缬氨酰胺，N-乙基-N2-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-L-缬氨酰胺，N-[(2，3-二氯苯基)甲基]-2-[[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]-3-甲基戊酰胺，N-[(2，3-二氯苯基)甲基]-2-[[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]-4-苯基丁酰胺，N-[(2，3-二氯苯基)甲基]-N2-[2-(1-(苯基甲基)-(1H-咪唑-5-基)]乙基]-L-缬氨酰胺，N-[(2，3-二氯苯基)甲基]-N2-[2-[1-(3-甲基丁基)-1H-咪唑-5-基]乙基]-L-缬氨酰胺，N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-N，N-二(苯基甲基)-D，L-缬氨酰胺，N-[(2，3-二氯苯基)甲基]-N2-[2-[1-(2-苯基乙基)-1H-咪唑-5-基]乙基]-L-缬氨酰胺，N-[(2，3-二氯苯基)甲基]-N2-[2-(1-十二烷基-1H-咪唑-5-基)乙基]-L-缬氨酰胺，N-[(2，3-二氯苯基)甲基]-N2-[2-(咪唑-1-基)乙基]-D，L-缬氨酰胺，N2-[2-(1H-咪唑-5-基)乙基]-N-(1-甲基乙基)-N-(苯基甲基)-L-缬氨酰胺，N-[(2，3-二氯苯基)甲基]-N2-[2-(1H-咪唑-5-基)乙基]-N-(1-甲基乙基)-L-缬氨酰胺，N-[(2，3-二氯苯基)甲基]-N2-[2-(1H-咪唑-5-基)乙基]-N-(苯基甲基)-L-缬氨酰胺，(S)-3-[[2-[[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]-3-甲基-1-氧代丁基](苯基甲基)氨基]甲基]苯甲酸，N-乙基-N2-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-N-(苯基甲基)-D，L-缬氨酰胺，N-[(2，3-二氯苯基)甲基]-N2-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-L-缬氨酰胺，N2-[2-(1H-咪唑-5-基)乙基]-N，N-二(苯基甲基)-L-缬氨酰胺，N-[(2，3-二氯苯基)甲基]-2-[[3-(1H-咪唑-4-基)丙基]氨基]-4-甲基戊酰胺，[(S)-(R＊，R＊)]-1，2，3，4-四氢-2-[2-[[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]-3-甲基-1-氧代戊基异喹啉，2-[[2-(2-氨基-1H-咪唑-4-基)乙基]-N-[(2，3-二氯苯基)甲基]-3-甲基丁酰胺，N-[2，3-二氯苯基)甲基]-N2-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-D，L-缬氨酰胺，N-[(2，3-二氯苯基)甲基]-N2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基]-L-缬氨酰胺，(S)-N-[[1，2，3，4-四氢-2-[N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-L-缬氨酰基]-3-异喹啉基]羰基]-L-甲硫氨酸，12.抑制法呢基蛋白质转移酶的方法，包括给予哺乳类受治疗者以法呢基蛋白质转移酶抑制有效量的权利要求1化合物。13.抑制异戊烯基转移酶的方法，包括给予哺乳类受治疗者以异戊烯基转移酶抑制有效量的权利要求1化合物。14.抑制肿瘤的方法，包括给予哺乳类受治疗者以肿瘤抑制有效量的权利要求1化合物。15.治疗与通过Ras产生作用的信号转导通道有关的疾病的方法，包括给予哺乳类受治疗者以治疗所述疾病有效量的权利要求1化合物。16.治疗与被酶-法呢基蛋白质转移酶转译后修饰的蛋白质有关的疾病的方法，包括给予哺乳类受治疗者以治疗所述疾病有效量的权利要求1化合物。17.治疗与被酶-牻牛儿基牻牛儿基蛋白质转移酶转译后修饰的蛋白质有关的疾病的方法，包括给予哺乳类受治疗者以治疗所述疾病有效量的权利要求1化合物。18.式Ⅰ化合物或其对映体、非对映体、药学上可接受的盐、前体药物或溶剂化物;式Ⅰ如下 式中， J、K和L各自独立地是N，NR9，O，S或CR10，前提J，K和L中仅有一个可以是O或S，并且J或L中至少有一个必须是N，NR9，O或S以形成稠合的五元杂环;J与K或K与L之间的键也可形成稠合到该稠合的五元杂环上的苯环的一条边，Q是芳基;Q′，A1和A2各自独立地是H，烷基，取代的烷基，苯基或取代的苯基;G3是、R11，-C(O)OR11，-C(O)NR11R12，5-四唑基，-C(O)N(R13)OR11，-C(O)NHSO2R14或-CH2OR11;G4是 ，它在1，2，4或5位连接并且上的任意空位可选地被下列基团取代卤素、具有1-20个碳原子的烷基或取代的烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、羟基、烷酰基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基、巯基、烷硫基、烷硫羰基、烷基磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、氰基、羰基、氨基甲酰基、N-羟基氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基、N-二烷基氨基甲酰基、烷氧羰基、苯基取代的苯基或者这些基团的组合;Y和Z各自独立地是-CH2-或-C(O)-;R1-R14各自独立地是H或具有1-20个碳原子的烷基;R7、R8和R14也可以是芳基或芳烷基，R9、R11、R12和R13也可以是芳烷基;m，n是p各自独立地是0、1或2;q是0或1。19.式Ⅰ化合物或其对映体、非对映体、药学上可接受的盐、前体药物或溶剂化物;式Ⅰ如下 J、K和L各自独立地是N，NR9，O，S或CR10，前提是J，K和L中仅有一个可以是O或S，并且J或L中至少有一个必须是N，NR9，O或S以形成稠合的五元杂环;J与K或K与L之间的键也可形成稠合到该稠合的五元杂环上的苯环的一条边。Q是芳基;Q1，A1和A2各自独立地是H，烷基，取代的烷基，苯基或取代的苯基;G3是R11，-C(O)OR11，-C(O)NR11R12，5-四唑基，-C(O)N(R13)OR11，-C(O)NHSO2R14或-CH2OR11;G4是 ，它在1，2，4或5位连接并且环上的任意空位可选地被下列基团取代卤素、具有1-20个碳原子的烷基或取代的烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、羟基、烷酰基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基、巯基、烷硫基、烷硫羰基、烷基磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、N-羟基氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基、N-二烷基氨基甲酰基、烷氧羰基、苯基、取代的苯基或者这些基团的组合;Y和Z各自独立地是-CH2-或-C(O)-;R1-R14各自独立地是H或具有1-20个碳原子的烷基;R7、R8和R10也可以是芳基或芳烷基，R9、R11、R12和R13也可以是芳烷基;m，n是p各自独立地是0、1或2;q是0或1;且虚线代表可选的双键。全文摘要式I化合物或其对映体、非对映体、药学上可接受的盐、前体药物或溶剂化物能够有效地抑制法呢基转移酶；式I如上(其中各基团定义见说明书)。文档编号C07K5/062GK1112117SQ95103978公开日1995年11月22日 申请日期1995年3月31日 优先权日1994年3月31日发明者J·T·亨特 申请人:布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司