(3aS,6aR)－1，3－二苄基－四氢－4H呋喃并[3，4－d]－咪唑－2，4〔1H〕－二酮〔I〕的合成方法

专利名称：(3aS,6aR)－1，3－二苄基－四氢－4H呋喃并[3，4－d]－咪唑－2，4〔1H〕－二酮〔I〕的合成方法技术领域：本发明属有机化学领域，是(3aS，6aR)-1，3-二苄基-四氢-4H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4(1H)-二酮(I)的合成方法。 Gerecke等(Helv Chim Acta，1970，53，991)报道以顺-1.3-二苄基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3.4-d]咪唑-2，4，6-三酮(环酸酐，II)与环己醇单酯化制成外消旋环酸单环己醇酯与伪麻磺碱进行非对映体结晶(direct enantiomorphous crystallization)拆分成所需要的(4S，5R)-环酸单环己醇酯，进而经硼氢化锂进行还原、关环即得I；此法是瑞士Roche生产d-生物素最早的生产工艺；德国专利2058234，中国专利106365叙述了以II与伯醇单酯化制成外消旋环酸单酯，与脱氢松香胺反应生成环酸单酯与脱氢松香胺非对映异构体盐，继而经酸解成(4S，5R)-环酸单酯，继而在经硼氢化钠还原，关环即得(4S，5R)-环酸单酯，进而经硼氢化物进行还原、关环即得I；欧洲专利92194描述了用光学活性取代二苯基乙胺代替脱氢松香胺作为拆分剂拆分经(4S，5R)-环酸单酯制备I之方法；陈芬儿等(高等学校化学学报，2001，12，1141)报道用氯霉素副产物(1S，2S)-苏式-1-(对硝基苯基)-1，3-丙二醇为拆分剂拆分外消旋环酸单酯制备I的工艺，虽然此拆分剂价廉易得，来源广泛，但单次拆分率仅为37％。这些方法均存在着单次拆分率低，操作繁琐，成本偏高等拆分之通病，此外，还有将环酸酐与光学活性取代手性仲醇和叔丁醇(EP，92194)以及胆甾醇(Helv Chim Acta，1970，53，991)形成非对映异构体环酸半酯，经重结晶分离即得(4S，5R)-环酸单酯，再经还原，关环制备I的报道，但这些方法使用光学活性取代手性仲醇和叔丁醇以及胆甾醇存在制备困难或价格昂贵或回收不便等弊端。本发明目的在于克服现有技术的不足，提供一种简便，高效和低成本的(3aS，6aR)-1，3-二苄基-四氢-4H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4(1H)-二酮(I)的不对称工业合成方法。本发明提供了一种(3aS，6aR)-1，3-二苄基-四氢-4H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4(1H)-二酮的合成方法。此方法将顺-1.3-二苄基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4，6-三酮(II)在手性胺的催化下与脂肪醇和、或芳烷醇进行对映选择性开环制得(4S，5R)-1，3-二苄基-5-烷氧基羰基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸(III)，若是混合醇，两者比例在1∶0.1-0.9范围。再在路易斯酸的存在下用硼氢化物在有机溶剂中进行还原、酸催化关环制得(3aS，6aR)-1，3-二苄基-四氢-4H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4(1H)-二酮[(3aS，6aR)-内酯，I]，总收率＞88％，ee＞98.5％。其合成路线如下 在本发明的不对称单酯化中，手性胺催化剂为(1S，2S)-胺醇类(A)之任一种均有很高的对映选择性催化效果，反应条件温和，操作简便，收率高。化学收率和光学纯度高。 式中R1为氢，C1-C5烷基，芳烷基，C1-C3烷氧基，硝基，羟基和卤素。R2，R3为C1-C12相同的烷基、芳烷基或不同的烷基、芳烷基。R4为C1-C6的烷基或芳烷基。所用的脂肪醇或芳烷醇如甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇，环己醇，苯甲醇或各种C1～C5烷基取代苯甲醇，均可用于不对称单酯化反应。这些醇价廉易得，来源广泛。化合物(II)/醇/手性胺催化剂的摩尔比为1∶1～5∶0.1～1.5，反应即可顺利完成。所用的有机溶剂如苯，甲苯，四氯化碳，乙醚，四氢呋喃，二氧六环，氯仿，乙酸乙酯，可以是单一溶剂，也可以是混合溶剂，混合溶剂体积比在1∶0.1～0.9范围。这些溶剂来源广泛，价廉易得，回收方便。反应温度控制在-50℃～25℃。反应时间控制在10～50h之间，反应即告完全。在本发明的还原反应中，硼氢化物为硼氢化钾或硼氢化钠之任一种均有良好的还原效果。路易斯酸如无水氯化锂，无水氯化钙，无水氯化锌，无水三氯化铝，无水氯化钴和三氟化硼的乙醚溶液之任一种。这些路易斯酸价廉易得，均能很好地催化还原反应效果。化合物(III)/硼氢化物/路易斯酸的摩尔比为1∶1.5～4∶1～3的物料比，可使反应顺利进行。反用的溶剂如四氢呋喃，乙醚，1，2-二氯乙烷，氯仿，无水乙醇，可以是单一溶剂，也可以是混合溶剂，混合溶剂组成比例为体积比1∶0.1～0.9。这些溶剂来源广泛，价廉易得，回收方便。合适的反应温度和反应时间分别为0～50℃和2～50h之范围。本发明的不对称单酯化中，(1S，2S)-1-(4-硝基苯基)-2-N，N-二甲氨基-3-三苯甲氧基-1-丙醇为最好的手性胺催化剂，制备容易，回收方便，经济合理。本发明的不对称单酯化中，所用的醇为甲醇，效果最优且来源广泛、价廉。本发明的不对称单酯化中，化合物(II)/醇/手性胺催化剂的摩尔比为1∶2～3∶0.2～0.4是最好的物料比，反应可以顺利完成。本发明的不对称单酯化中，反应温度最好控制在-15～-10℃范围。本发明的不对称单酯化中，反应时间为34～36h，效果最优。本发明的不对称单酯化中，所用的有机溶剂四氢呋喃更好，来源广泛。本发明的还原、关环反应中，所用的硼氢化物最好为硼氢化钾，此还原剂化学性质稳定，价廉易得。本发明的还原/关环反应中，所用的路易斯酸为无水氯化钙或无水氯化锂，这两种路易斯酸催化效果最佳。本发明的还原/关环反应中，所用的溶剂以无水乙醇最合适，此溶剂价格便宜，回收方便。本发明的还原、关环反应中，最适宜的反应温度和反应时间为23～25℃，18～20h。本发明具有原料易得，反应条件温和，操作简便，化学收率和光学纯度高，成本低，适合于产业化生产。实施例1一、(4S，5R)-1，3-二苄基-5-烷氧基羰基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸(III)的制备实例1将顺-1，3-二苄基-四氢-2H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4，6-三酮(33.6g，0.10mol)、甲醇(8.1mL，0.20mol)、(1S，2S)-1-(4-硝基苯基)-2-(N，N-二甲胺基)-3-三苯甲氧基-1-丙醇(6.7g，0.03mol)和四氢呋喃(200mL)干燥置反应瓶中，于-15~-10℃搅拌36h。反应毕，减压回收溶剂，冷却至室温，向剩余物中加入乙酸乙酯(140mL)搅拌15min，再加入5％盐酸(400mL)于10~15℃搅拌10min，静置，分出有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，加入甲苯(35mol)，搅拌15min，析出固体，干燥，得白色粉末III(R＝CH3，35g，95％)，mp148~150℃，[α]D22＝+2.73(c0.20，CHCl3)IR(KBr)v＝2979，2384，2280，1742，1462，1229，1169，768cm-1.1H NMR(CDCl3)δ＝3.54(s，1H，OCH3)，4.00~4.04(m，2。H，C6a-H，C3a-H)，4.16-4.80(dddd，4H，2×CH2C6H5)，7.19～7.53(m，10H，2×ArH)ppm.EI-MS(m/z，％)＝368(M+，37)，323(46)，309(59)，265(44)，154(8)，136(18)，91(100). 实施例2，将顺-1，3-二苄基-四氢-2H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4，6-三酮(33.6g，0.10mol)、环己醇(39.5mL，0.38mol)、(1S，2S)-1-(4-硝基苯基)-2-(N，N-二乙胺基)-3-三苯甲氧基-1-丙醇(25.5g，0.05mol)、四氢呋喃(300mL)和甲苯(200mL)置干燥反应瓶中，于-10~-5℃搅拌45h。反应毕，减压回收溶剂，冷却至室温，向剩余物中加入乙酸乙酯(150mL)，搅拌10min，再加入20％乙酸(300mL)，于10~15℃搅拌5min，静置，分出有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，加入甲苯(350mL)，搅拌20min，析出固体，干燥，得白色粉末III(R＝cyclohexyl，36.5g，85％)，mp172~175℃，[α]D22＝+2.70(c0.20，CHCl3)。[α]D25＝+10.8(c1.0，DMF)。实施例3，将顺-1，3-二苄基-四氢-2H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4，6-三酮(33.6g，0.10mol)、甲醇(14.2mL，0.35mol)、(1S，2S)-1-(4-硝基苯基)-2-(N-甲基-N-苄基)-3-三苯甲氧基-1-丙醇(55.8g，0.01mol)、四氯化碳(300mL)和甲苯(200mL)置干燥反应瓶中，于-25~-20℃搅拌50h。反应毕，减压回收溶剂，冷却至室温，向剩余物中加入乙酸乙酯(250mL)，搅拌5min，再加入20％硫酸(300mL)，于15℃搅拌10min，静置，分出有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，加入甲苯(350mL)，搅拌5min，析出固体，干燥，得白色粉末III(R＝CH3，29g，90％)，mp147~150℃，[α]D22＝+2.70(c0.20，CHCl3)。二(3aS，6aR)-1，3-二苄基-四氢-4H-呋喃并[3，4-d]咪唑啉-2，4-(1H)-二酮(I)的制备实施例1，将硼氢化钾(7.83g，0.145mol)和无水乙醇(55mL)置干燥反应瓶中，于0~5℃，搅拌下依次滴加III(20g，0.054mol)溶于无水乙醇(175mL)的溶液和无水氯化钙(6.0g，0.054mol)溶于无水乙醇(50mL)的溶液，于室温搅拌18h。反应毕，减压回收无水乙醇(约240mL)，缓慢滴加5％盐酸(200mL)，于45~50℃搅拌0.5h，冷却至室温，用氯仿(40mL×3)提取，合并有机层，依次用5％碳酸氢钠溶液和水洗涤，减压回收溶剂，冷却至室温，析出固体。用95％乙醇重结晶，得白色结晶性粉末I(15.7g，90％)，mp118~120℃，[α]D20＝+61.7°(c1.0，CHCl3)。IR(KBr)v＝1776，1700，1416，1210cm-1.1H NMR(CDCl3)δ＝3.92(d，1H，J＝8.51Hz，C3a-H)，4.13(m，3H，C6a-H，C6α-H and C6β-H)，4.36，4.38，4.64，5.05(dddd，4H，J＝14.80，15.17Hz，2×CH2C6H5)，7.25~7.40(m，10H，2×ArH)ppm.EI-MS(m/z，％)＝322(M+，16.6)，264(5.43)，187(14.2)，91(100). 实施例2，将硼氢化钠(4.54g，0.12mol)和无水四氢呋喃(70mL)置干燥反应瓶中，于5℃，搅拌下依次滴加III(20g，0.054mol)溶于无水四氢呋喃(175mL)的溶液和无水氯化锌(7.4g，0.054mol)溶于无水四氢呋喃(70mL)的溶液，于室温搅拌6h。反应毕，减压回收四氢呋喃(约250mL)，缓慢滴加5％盐酸(250mL)，于45℃搅拌20min，冷却至室温，用氯仿(45mL×3)提取，合并有机层，依次用5％碳酸氢钠溶液和水洗涤，减压回收溶剂，冷却至室温，析出固体。用95％乙醇重结晶，得白色结晶性粉末I(8.3g，88％)，mp119~121℃，[α]D20＝+61.9°(c1.0，CHCl3)。权利要求1.一种(3aS，6aR)-1，3-二苄基-四氢-4H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4(1H)-二酮(I)的合成方法 其特征在于顺-1.3-二苄基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3.4-d]咪唑-2，4，6-三酮(II)在手性胺催化剂存在下与脂肪醇和、或芳烷醇在有机溶剂中进行对映选择性开环制得(4S，5R)-1，3-二苄基-5-烷氧基羰基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸(III)，再在路易斯酸的存在下用硼氢化物在有机溶剂中进行还原、酸催化关环制得(3aS，6aR)-1，3-二苄基-四氢-4H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4(1H)-二酮[(3aS，6aR)-内酯，I]，具体制备条件为(1)化合物(II)制备化合物(III)时所用的手性胺催化剂为(1S，2S)-胺醇类(A) 式中R1为氢，C1-C5烷基，芳烷基，C1-C3烷氧基，硝基，羟基或卤素，R2，R3为C1-C12相同的烷基、芳烷基或不同的烷基、芳烷基，R4为C1-C6的烷基或芳烷基；(2)由化合物(II)制备化合物(III)时所用的醇为C1-C6脂肪醇，或C1～C5烷基取代苯甲醇；(3)由化合物(II)制备化合物(III)时化合物(II)/醇/手性胺催化剂的摩尔比为1∶1～5∶0.1～1.5。(4)由化合物(II)制备化合物(III)时所用的有机溶剂可以是单一溶剂，也可以是混合溶剂；(5)由化合物(II)制备化合物(III)时反应温度为-50℃～25℃；(6)由化合物(II)制备化合物(III)时反应时间为10～50h；(7)由化合物(III)制备化合物(I)时所用的硼氢化物为硼氢化钾或硼氢化钠；(8)由化合物(III)制备化合物(I)时化合物(III)/硼氢化物/路易斯酸的摩尔比为1∶1.5～4∶1～3。(9)由化合物(III)制备化合物(I)时所用的溶剂可以是单一溶剂，也可以是混合溶剂；(10)由化合物(III)制备化合物(I)时反应温度为0～50℃；(11)由化合物(III)制备化合物(I)时反应时间为2～50h。2.如权利1所述的方法，其特征在于所用的手性胺催化剂为(1S，2S)-1-(4-硝基苯基)-2(N，N-二甲胺基)-3-三苯甲氧基-1-丙醇。3.如权利1所述的方法，其特征在于所用的醇为甲醇。4.如权利1所述的方法，其特征在于化合物(II)/醇/手性催化剂的摩尔比为1∶2～3∶0.2～0.4。5.如权利1所述的方法，其特征在于所用的有机溶剂为四氢呋喃。6.如权利1所述的方法，其特征在于反应温度为-15～-10℃。7.如权利1所述的方法，其特征在于反应时间为34～36h。8.如权利1所述的方法，其特征在于硼氢化物为硼氢化钾。9.如权利1所述的方法，其特征在于路易斯酸为无水氯化钙和无水氯化锂。10.如权利1所述的方法，其特征在于化合物(III)/硼氢化物/路易斯酸的摩尔比为1∶2.6∶2.6。11.如权利1所述的方法，其特征在于所用的溶剂为无水乙醇。12.如权利1所述的方法，其特征在于反应温度为23～25℃。13.如权利1所述的方法，其特征在于反应时间为18～20h。全文摘要本发明提供了一种(3aS，6aR)－1，3－二苄基－四氢－4H－呋喃并[3，4－d]咪唑－2，4(1H)－二酮的合成方法。此方法将顺－1.3－二苄基咪唑啉－2－酮－2H－呋喃并[3.4－d]咪唑－2，4，6－三酮(II)在手性胺的催化下与脂肪醇和芳烷醇进行对映选择性开环制得(4S，5R)－1，3－二苄基－5－烷氧基羰基－2－氧代咪唑啉－4－羧酸(III)，再在路易斯酸的存在下用硼氢化物在有机溶剂中进行还原、酸催化关环制得(3aS，6aR)－1，3－二苄基－四氢－4H－呋喃并[3，4－d]咪唑－2，4(1H)－二酮[(3aS，6aR)－内酯，I]，总收率为88％以上。此法具有原料易得，反应条件温和，适合产业化生产。文档编号C07D491/00GK1473832SQ0311643公开日2004年2月11日 申请日期2003年4月16日 优先权日2003年4月16日发明者陈芬儿 申请人:复旦大学