1-n-乙基紫苏霉素的制备方法

专利名称：1-n-乙基紫苏霉素的制备方法技术领域：本发明通常涉及1—N—乙基紫苏霉素的制备方法，较具体地说，本发明涉及于适当的溶剂中使用新的乙基化试剂，仅对由选择性螯合的苏霉素转化产生的乙酰化紫苏霉素衍生物上的1—氨基基团进行乙酰化，得到高收率的1—N—乙基紫苏霉素，带少量或没有付产物，特别是1，1—N—二乙基紫苏霉素付产物。用下面结构式(I)所代表的1—N—乙基紫苏霉素 是对人体治疗细菌传染方面有优势的已知氨基苷抗菌素。如在结构式(I)所示，从紫苏霉素前体所衍生的1—N—乙基紫苏霉素，是由五个氨基基团直接或间接连在三个已搪环上所组成。虽然紫苏霉素本身是有用的抗菌素，紫苏霉素在氨基基团的N原子上乙基化目的是防止抗性细菌的灭活作用，即改进其抗菌效果。典型地，经过起始用保护基团保护C—3，C—2′，C—6′和C—3″碳原子上的全部或部分氨基基团和用适合试剂在C—1的碳原子上乙基化未保护氨基基团进行紫苏霉素分子的C—1碳原子上，而不是其它碳原子上的氨基基团的乙基化作用。在这个单一乙基化作用技术中，除C—1碳原子的氨基外保护多个氨基基团的步骤可满意地进行，但对C—1碳原子上的唯一的氨基基团进行乙基化步骤收率却很低。另外，这个单一乙基化作用的各种反应条件对得到目的产物很敏感，其操作过程难于重复。为了制备1—N—乙基紫苏霉素，业已提出各种各样的方法。JCS Chem.Comm.，206(1976)和US4,002,742已报导紫苏霉素硫酸盐与乙醛于水溶液中反应制备1—N—乙基紫苏霉素。这个方法很大的缺点是总收率很低，只有10—25％，直接原因是五个氨基基团生成异常的高比率的不需要付产品。US 4,230,847和Carbohydrate Research 130,243(1984)提出的方法大大地提高总收率，为49％。通过用过渡金属盐如Co(OAC)2，Cu(OAC)2，Ni(OAC)2，等生成过渡金属盐的配合物，，利用这类过渡金属的螯合性质以实现选择性的封闭1—和3″—氨基基团，每个基团和一个空间允许的羟基基团相邻。用无水乙酸中也可以保护其它氨基基团，3—，2′—和6′—氨基基团。其后，在硫化氢气中从选择性N—保护的配合物中除去过渡金属阳离子，得到3，2′，6′—N保护紫苏霉素。通过乙醛在还原剂存在下于水中进行这个中间体1—氨基基团的乙基化之后，分出保护基团，得到目的化合物。朝鲜专利公开发表NO.87—700632和US 4,831,123公开了将选择性封闭紫苏霉素转成1—N—亚胺衍生物，然后，在得高收率的所要化合物，带很低收率的干扰共产物的条件下，把胺还原成1—N—乙基紫苏霉素的方法。概括地说，该方法组成是由乙醛与选择性封闭的紫苏霉素于惰性非质子传递溶剂中，特别是在二甲氧基乙烷中，于无水条件进行反应，生成相应的1—N—亚乙基衍生物，用金属氢氧化物作还原剂，还原过量存在于反应混合物中的未反应的乙醛，把1—N—亚乙基基团还原成乙氨基基团，除去所有的保护基。根据这些方法，通过改进中间体1—N—亚乙基衍生物于反应溶剂中的溶解度，即把甲硅烷基基团引导入到紫苏霉素羟基基团上，可以大大抑制付产物，而使总收率的增加。西班牙专利NO.539016提出紫苏霉素与三聚乙醛(Para acetaldehyde)和氰基三氢硼酸钠(Sodium CyanotrihydroBorate)于无水硫酸溶液中反应，得列1—N—乙基紫苏霉素。已提出的很多方法中，上述公开的JCS Chem.Comm.，206(1976)和US 4,002,742和西班牙专利的方法均因为收率低难以实际应用。在其它方法中，由于目的化合物的收率由于反应条件，如溶液类型，PH变化等在1—N—亚乙基基团还原成1—N—乙基基团还原步骤时敏感地波动，难以处于最好条件。在这些方法所使用的条件下，未反应的或过量乙醛看来与已经形成的1—N—乙基化的紫苏霉素反应，生成大量的1，1—N—二乙基紫苏霉素，为不需要的产物，以致难于纯化目的化合物，并降低总收率。而且螯合保护基团需要大量过渡金属。此外，二甲亚砜或二甲基甲酰胺是高沸点溶剂应小心地在无水条件下进行处理。特别地，本发明者业已完成的实验揭示了常规方法所用保护基乙醛是挥发性，以致难以严格控制其用量，C—1碳原子上的氨基基团单一乙基化的目的化合物，通过乙醛—金属氢化物还原剂进一步乙基化，以致生成在C—1碳原子氨基基团上引入两个乙基基团的大量化合物，为一种付产品。业已公论这里存在需要新的方法制备1—N—乙基紫苏霉素，以避免与现有技术有关的前面提及的问题，本发明者使用在JACS，96,7812(1974)to Gordon W.Gribble和JOC，40(23)，3453/1975 to Felice Liberatore所述的方法，其中，乙酸和硼氢化钠的组合是用作氨基基团的烷基化试剂，并且发现用乙酸—硼氢化钠、乙酸—三乙酰氧基硼氢化钠(aceticacid—triacetoxy sodium borohydride)或乙酸—硼氢化钾，仅在紫苏霉素1—氨基基团上高产率引入一个分子的乙基基团。经过本发明者充分研究，业已发现要有高收率的1—N—乙基紫苏霉素，可以高收率制备。因此，本发明的主要目的提供高收率的目的化合物1—N—乙基紫苏霉素，低收率的干扰共产物的制备方法。按照本发明，提供1—N—乙基紫苏霉素和其药用的盐的制备方法可以完成上面目的，由下面几个步骤组成在质子传递溶剂中，用螯合剂螯合紫苏霉素；用酰化剂保护螯合的紫苏霉素衍生物的3—，2′—和6′氨基基团；用氨水从紫苏霉素衍生物中除去螯合金属，得到3，2′，6—N—三取代紫苏霉素衍生物；在非质子传递有机溶剂中，用乙基化试剂与三取代紫苏霉素衍生物反应，对三取代紫苏霉素衍生物的1—氨基基团进行选择性乙基化(ethylate)，对乙基化的紫苏霉素衍生物去保护基。本发明使用乙基化反应，在现有技术中已被采用合成1—N—乙基紫苏霉素。与某些常规技术不同的是本发明中间体在乙基化步骤之后无亚乙基基团中间体。因此，本发明比常规技术的显著优点是反应步骤短，收率高。例如，在本发明方法中，代替乙醛的是使用乙酸和硼氢化钠或钾的混合物，或乙酸和单、二或三乙酰氧硼氢化钠或钾作乙基化剂。这个乙基化试剂能够产生唯一的单一乙基化目的化合物，带少量或没有1，1—N—二乙基共产物，常规方法产生大量的1，1—N—二乙基共产物，是由于过量的乙醛，它在常规乙基化步骤中用作典型的封闭基团。另外，反应所用的这些试剂优于现有技术，因其在操作中可以简单使用，纯化其产品也很方便。而且，在低沸点的有机溶剂中，通过采用醋酸锌(Zn(OAC)2)，小心处理现有技术中决不使用的过渡金属盐进行前面步骤以进行螯合反应，目的是用乙酰基团保护紫苏霉素2—，3′—和6′—氨基基团。按照本发明，1—N—乙基紫苏霉素(netilmicin)的制备在反应程序下进行，其中，首先将起始原料与3，2′和6′位置的氨基—封闭化合物反应，生成3，2′和6′—N—封闭紫苏霉素衍生物，接着在1—氨基基团上引入乙基基团，最后，从1—乙基化中间体中脱去保护的全部封闭基团，以完成单一乙基紫苏霉素的制备。为了较好地理解本发明，下面流程总结了1—N—乙基紫苏霉素制备程序 其中R是保护基团，如苄基羰基，乙酰基和其混合物。如用US4,230,847和Carbohydrate Restch 130,243(1984)所述的那些已知方法，可以进行由紫苏霉素制备式III化合物，即选择性保护紫苏霉素的3—，2′—和6′—氨基基团。然而，在本发明中使用醋酸锌(Zn(OAC)2·2H2O)作过渡金属盐与低级醇的溶剂在一起，例如，甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或其任意混合物，优选甲醇，生成在紫苏霉素的1—和3″—氨基基团上的锌盐配合物，每个和一个空间允许的羟基基团相邻。其后，在非封闭基团上进行酰化反应以得到3，2′，6′—三—N—酰化的紫苏霉素衍生物。用氨水溶液作代替硫化氢作洗脱溶液进行已酰化的紫苏霉素衍生物的层析，结果得到很易分离的无过渡金属的3，2′，6′—三—N—取代紫苏霉素。本发明有用的酰化试剂是能产生酰基以保护3，2′，6′—氨基基团的那些化合物，优选的酰化试剂包括N—苄氧基羰氧基、琥珀酰亚胺或无水乙酸。所得到的式III化合物与乙基化试剂于非质子传递有机溶剂中反应，生成高收率的式IV目的化合物，没有产生不良付产品1，1—N—二乙基紫苏霉素。本发明所用的乙基化试剂包括乙酸与单乙酰氧基、二乙酰氧基或三乙酰氧基硼氢化钠或硼氢化钾的混合物及乙酸和硼氢化钠或硼氢化钾的混合物。在乙基化试剂中，优选是乙酸和三乙酰氧基硼氢化钠的混合物。本发明有用的非质子传递溶剂的具体例子包括卤化烷基溶剂，如氯仿、二氯甲烷和四氯化碳；醚类，如四氢呋喃、二甲氧基乙烷和1，4—二恶烷；芳香溶剂如苯和甲苯；腈类，如乙腈，丙腈和苄腈及其混合物。在非质子传递溶剂中，优选的是氯仿、四氢呋喃或苯。根据Chem.Comm.，535(1975)公开的方法可以合成三乙酰基硼氢化钠。例如，用可用1mol乙酸和3mol硼氢化钠在25±5℃温度，于一种上面所说的非质子传递溶剂中反应，接着用乙醚固化，最后干燥所得固体可以得到化学计量的三乙酰氧硼氢化钠。在乙酸存在下，20—50℃温度，把三乙酰氧硼氢化钠与3，2′，6′—N′—三取代紫苏霉素(III)反应4天，得到化学计量的1—N—乙基—3，2′，6′—N—三取代的紫苏霉素(IV)。或者，一步法可以得到化学计量的式IV的1—N—乙基—3，2′，6′—N—三取代衍生物，其中，在0—25℃，在一种上面所述的非质子传递溶剂中，把过量乙酸与一当量硼氢化钠或钾反应3小时之后，把3，2′，6′—三取代紫苏霉素(III)加到反应体系中。用已知技术，例如在碱存在下水解，可以进行去保护式IV化合物。然后，用硅胶柱层析法分离和纯化所得的去保护紫苏霉素衍生物。因此，按照本发明，实现了高收率的式I化合物或其盐，及有用的药物化合物。下面要说明的实施例可以较好地了解本发明，而不是对本发明的限制。实施例I3，2′，6′—三—N—乙酰基紫苏霉素(III—a)的制备把4.47g紫苏霉素(0.010mol)于50ml甲醇中，然后加入4.47g醋酸锌二水合物(0.025mol)。其后在室温搅拌此溶液15小时。在室温，把3.31ml无水乙酸(0.035mol)和6.96ml三乙胺的15ml四氢呋喃溶液滴加入搅拌的溶液中4小时，接着再搅1小时。真空蒸馏反应混合物，所得残留物溶于浓氨水(10ml)和乙醇(20ml)的混合物中。然后，用氯仿(40ml)提取有机层三次，用盐水(10ml)洗。又一次真空浓缩所得的有机层。用由氯仿，甲醇和14％氨水，比例为2∶1∶1组成的洗脱液，在硅胶柱上层析(70—320目，150g)所得残留物。由此浓缩洗脱物得到5.32g目的化合物(9.200mmol)，象牙色固体92％收率。NMR(D2O)，300MHz)δ1.22(s，3H，C—CH3)，1.95，1.99，2.07(9H，3N—COCH3)，2.78)(s，3H，N—CH3)，3.22(d，1H，J＝9.5Hz，H—3″)，5.17(d，1H，J＝4.2Hz，H—1″).实施例Ⅱ3，2′，6′—三—N—苄氧基羰基紫苏霉素(III—b)的制备把4.47g紫苏霉素(0.010mol)溶于50ml甲醇，然后加4.39g醋酸锌二水合物(0.020mol)。其后，室温搅拌这个溶液15小时。室温下，把10.20g N—苄氧基羰基琥珀酰亚胺(0.04mol)和8.31ml三乙胺的80ml四氢呋喃溶液滴入搅拌溶液中6小时，接着再搅拌1小时。真空蒸馏反应混合物，所得残留物溶于浓氨水(20ml)和乙醇(30ml)混合溶剂中。其后，用氯仿(80ml)提取有机层三次，用盐水(40ml)洗。再真空浓缩所得有机相。用由氯仿、甲醇和14％氨水组成的洗脱液(比例为2∶1∶1)，在硅胶柱上层析(70—230目，130g)所得的残留物。浓缩洗脱物得到6.74g目的化合物(7.700mmol)，为象牙色固体77％收率。NMR(CDCl3，300MHz)δ1.11(s，3H，C—CH3)，2.58(s，3H，N—CH3)，4.89(s，1H，H—4′)，5.00(s，1H，H—1″)，5.02—5.10(m，6H，CH2—Ph)，5.35(s，1H，H—1′)，7.18—7.48((m，15H，Ph)元素分析C43H55N5O13·1.5H2O计算值C，60.07；H，6.52；N，8.24实测值C，60.40；H，6.47；N，8.10实施例III1—N—乙基—3，2′，6′—三—N—乙酰基紫苏霉素(IV—a)的制备A.方法A把15g三乙酰氧硼氢化钠(0.07mol)加入到5.73g3，2′，6′—三—N—乙酰基紫苏霉素(III—a)(0.01mol)和4.5ml冰醋酸(0.08mol)的50ml氯仿溶液中，接着在0—50℃搅拌20小时。冷至室温后，所用40ml氢氧化钠饱和溶液中和反应混合物，用50ml氯仿提取三次，所用洗脱液由氯仿、甲醇和14％氨水比例为30∶10∶1组成，在硅胶柱上层析所得残留物。冷冻干燥由此所得的洗脱液5.22g目的化合物(8.70mmol)，象牙色粉末87％收率。NMR(D2O，300MHz)δ1.07(t，3H，J＝6.9Hz，CH2CH3)，1.22(s，3H，C—CH3)，1.96，2.01，2.03((9H，3N—COCH3)，2.54(s，3H，N—CH3)，2.60(d，1H，J＝9.5Hz，H—3″)，4.80＝4.94(m，1H，H—4′)，4.98(d，1H，J＝4.0Hz，H—1″)，5.49(d，1H，J＝2.0Hz，H—1′).元素分析C27H47N5O10·1.5H2O计算值C，51.58；H，8.02；N，11.14实测值C，51.50；H，8.13；N，11.70B.方法B在18—20℃，把3.0g硼氢化钠(0.80mol)缓慢加到15.2ml的冰醋酸(0.26mol)的40ml氯仿溶液中。用观察氢气的产生速率调节所加的速度。然后加入3，2′，6′—N—三乙基酰基紫苏霉素(III—a)(5.73g，0.01mol)的氯仿(50ml)溶液，在0—50℃温度搅拌20小时。冷至25±50℃温度之后，用饱和的氢氧化钠溶液中和所得溶液。用50ml乙醇稀释中和溶液，用50ml氯仿提取二次，真空蒸馏。所用洗脱液由氯仿、甲醇和14％氨水(比例为30∶1 0∶1)组成，在硅胶柱上层析所得残留物，冷冻干燥由此所得的洗脱液，得4.92g目的化合物(8.200mmol)，象牙色粉末82％收率。1H—NMS光谱表明这个所得化合物与方法A所得的化合物在元素组成上相同。实施例IV1—N—乙基—3，2′，6′—三—N—苄氧基羰基紫苏霉素(IV—a)的制备A.方法A向4.30g的3，2′，6′—三—N—苄氧基羰基紫苏霉素(III—b)(0.005mol)和2.40g冰醋酸(0.04mol)的30ml氯仿溶液中加入6.35g三乙酰氧基硼氢化钠(0.03mol)，接着在0—50℃搅拌48小时。冷至室温之后，用30ml氢氧化钠饱和溶液中和反应混合物，15gml氯仿提取三次，真空浓缩，洗脱溶液由氯仿、甲醇和7％氨水，比例2∶1∶1组成，在硅胶柱上层析所得残留物，冷冻干燥由此所得洗脱液，得3.89g目的化合物(3.600mmol)，象牙色粉末72％收率。NMR(CDCl3，300MHz)δ 1.07(t，3H，J＝6.9Hz，CH2CH3)，1.10(s，3H，C—CH3)，2.57，(s，3H，N—CH3)，4.85(s，1H，H—4′)，4.49(s，1H，H—1″)，4.98—5.12(m，6H，CH2—Ph)，5.35(s，1H，H—1′)，7.25—7.34(m，15H，Ph)。元素分析C45H59N5O13·1.5H2O计算值C，60.32；H，6.64；N，7.82实测值C，60.50；H，6.65；N，7.71B.方法B在0—20℃，向10.0ml冰醋酸(0.14mol)的10ml氯仿中，缓慢加入1.5g硼氢化钠(0.04mol)。用观察氢产生速度调节所加的速度。向其中加入3，2′，6′—N—苄氧基羰基紫苏霉素(III—b)(4.30g，0.005mol)氯仿(30ml)溶液，然后在0—50℃温度搅拌40小时。用过量10％氢氧化钠溶液中和所得溶液，用150ml氯仿提取三次，真空蒸馏，洗脱溶液由氯仿、甲醇和7％氨水，比例2∶1∶1组成，在硅胶柱上层析所得残留物。冷冻干燥由此所得洗脱液得3.94％目的化合物(4.350mmol)，象牙色粉末87％收率。1H—NMR光谱表明这个方法所得的化合物与方法A所得化合物在元素组成上几乎相同。元素分析C45H59N5O13·1.5H2O计算值C，60.32；H，6.64；N，7.82实测值C，60.48；H，6.62；N，7.70实施例V1—N—乙基紫苏霉素的制备A.由1—N—乙基—3，2′，6′—三—N—乙酰基紫苏霉素(IV—a)制备在氮气氛中，把3.30gl—N—乙基—3，2′，6′—三—N—乙酰基紫苏霉素(0.005mol)溶于10ml 10％氢氧化钠中，回流41小时。冷至20±5℃温度后，在冰浴中用1N硫酸调节所得混合物PH为9，然后倾入50ml异丙醇。用真空旋转蒸发器浓缩所得溶液，然后把50ml异丙醇加入，溶出固体物质。真空蒸馏过滤物。洗脱液由氯仿，甲醇和7％氨水，比例40∶20∶7组成，在硅胶柱上层析所得残留物。冰冻干燥由此所得洗脱液，得1.90g目的化合物，棕色粉末80％收率。MP100—100℃NMR(D2O，300MHz)δ1.07(t，3H，J＝6.9Hz，CH2CH3)，1.21(s，3H，C—CH3)，2.53，(s，3H，N—CH3)，3.23(s，2H，H—6′)，4.90—4.94(m，1H，H—4′)，5.02(d，1H，J＝4.0Hz，H—1″)，5.36(d，1H，J＝2.0Hz，H—1′)。B.由1—N—乙基—3，2′，6′—三—N—三苄氧基羰基紫苏霉素(IV—b)制备把8.0g起始原料(0.009mol)与40ml二恶烷，200ml蒸馏水和30ml甲醇装入氢气反应器中，再加乙酸使PH3.5—4.0。在500mg 5％Pd/C存在下，在氢气压40—50Psi下搅拌这个溶液8小时。用硅藻土过滤完全反应之后所得的溶液，然后用交换器，例如市售商标为“IRA—401S”进行离子交换层析以使PH9.5。真空蒸馏过滤物。洗脱液由氯仿、甲醇和7％氨水，比例40∶20∶7组成在硅胶柱上层析所得残留物。冷冻干躁由此所得洗脱液，得2.55g目的化合物(4.00mmol)收率60％1H—NMR光谱表明这个方法所得化合物与方法A所得化合物在元素组成上几乎相同。实施例VI1—N—乙基紫苏霉素硫酸盐的制备把实施例V所得的1.30gl—N—乙基紫苏霉素(2.70mmol)溶于10ml水，并缓慢加入6.82ml 1N硫酸水溶液(6.80mmol)的调节PH4.5。把250ml甲醇加入所得溶液中，过滤出固体，干燥得到化学计量的目的化合物，白色粉末。NMR(D2O，300MHz)δ1.33(t，3H，J＝7.2Hz，CH2CH3)，1.38(s，3H，C—CH3)，2.10(q，2H，J＝7.2，15.5Hz，MHCH2CH3)，2.96(s，3H，N—CH3)，3.53(d，1H，J＝13.0Hz，H—3″)，5.17(m，1H，H—4′)，5.22(d，1H，J＝2.4Hz，H—1″)，5.65(s，1H，H—1′)。13C—NMR(D2O)δ10.95(C—1，N—CH2CH3)，20.79(℃—1，N—CH2CH3)，23.71(C—4″，CH3)，25.30(C—3′)，34.87(c—2)，40.58(C—3″，N—CH3)，41.00(C—6′)，46.02(C—3)，48.17(C—2′)，56.24(C—1)，63.73(C—3″)，66.64(C—5)，67.62(C—2″)，69.94(C—5″)，73.52(C—4″)，78.85(C—4)，82.84(C—6)，97.23(C—4′)，100.32(C—1′)，101.49(C—1″)，143.64(C—5′)。元素分析C21H41N5O7·2.5H2O计算值C，34.99；H，6.43；N，9.72；S，11.12；O，37.74实测值C，34.50；H，6.41；N，9.87；S，11.54；O，37.68在此公开的本发明的其它特点，优点和具体实施方案，对一般技术人员来说，在阅读上述说明之后是显而易见的。在这方面，相当详细地描述了本发明具体实施方案，而另一方面，也可能进行对这些实施方案的变动或改进，而不背离所述或所要求的本发明的精神和范围。权利要求1.用下述结构式(I)表示的1—N—乙基紫苏霉素和其药用盐的制备方法，包括下面几个步骤 在质子传递溶剂中用螯合剂螯合紫苏霉素；用酰化试剂保护螯合的紫苏霉素衍生物的3—，2′和6′—氨基基团；用氨水，从紫苏霉素衍生物中除去螯合金属，得到3，2′6—N—三取代紫苏霉素衍生物；在非质子传递溶剂中，用乙基化试剂与三取化紫苏霉素衍生物反应，选择性乙基三—取代紫苏霉素衍生物的1—氨基基团；以及将乙基化的紫苏霉素衍生物去保护。2.根据权利要求1的方法，其中所述的螯合剂是Zn(OAC)2·2H2O3.根据权利要求1的方法，其中所述的质子传递溶剂选自甲醇，乙醇、丙醇、异丙醇和其任意混合物。4.根据权利要求1的方法，其中所述的酰化试剂是无水乙酸或N—苄氧基羰氧基琥珀酰亚胺。5.根据权利要求1的方法，其中所述的乙基化试剂是选自乙酸和单乙酰氧硼氧化钠混合物，乙酸和二乙酰氧硼氢化钠混合物，乙酸和三乙酰氧硼氢化钠混合物、乙酸和单乙酰氧硼氢化钾混合物，乙酸和二乙酰氧基硼氢化钾混合物，乙酸和三乙酰氧基硼氢化钾混合物，乙酸和硼氢化钠混合物及乙酸和硼氢化钾混合物。6.根据权利要求1的方法，其中所述非质子传递溶剂是选自氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、二甲氧基乙烷，1，4—二恶烷、苯、甲苯、乙腈、丙腈、苄腈及其任意混合物。全文摘要用下面结构式(I)表示的1-N-乙基紫苏霉素和其药用盐是有用的抗菌剂，用下面步骤组成的特征方法可以高收率进行制备非质子传递溶剂中用螯合剂螯合紫苏霉素；用酰化试剂保护螯合紫苏霉素衍生物中去除螯合金属，得到3，2′，6-N-三取代紫苏霉素衍生物；在非质子传递溶剂中，用乙基化试剂与三取代紫苏霉素衍生物反应，在三取代紫苏霉素衍生物的1-氨基基团上进行选择性乙基化；把乙基化紫苏霉素衍生物进行去保护。文档编号C07H15/12GK1129223SQ9511757公开日1996年8月21日 申请日期1995年12月11日 优先权日1995年2月9日发明者金重协, 金夏荣, 金成勋, 孙贤珠, 南吉洙 申请人:韩国科学技术研究院