SMYD2在抑制腹主动脉瘤生长中的应用

本发明涉及生物医疗，尤其涉及一种smyd2在抑制腹主动脉瘤生长中的应用。

背景技术：

1、腹主动脉瘤（abdominal aortic aneurysm，aaa）是一种常见的、以腹主动脉进行性扩张为主要特征的血管外科疾病，具体指动脉管壁局部扩张超过正常血管直径的1.5倍，通常情况下，腹主动脉直径大于3cm即可以诊断为腹主动脉瘤。aaa是一种慢性血管疾病，其特征是由于炎症反应激活、基质降解、弹性蛋白丢失、平滑肌细胞丢失和代偿性胶原沉积而导致动脉壁各层进行性扩张。随着人口的老龄化，aaa的发病率显著增加，这种情况已成为威胁人类健康的严重问题。在65岁以上老年男性中aaa的发病率高达8%，其破裂后死亡率可达90%。目前认为，当男性主动脉直径为≥55mm，女性为≥50mm或每年增加>1cm时，需要手术治疗。然而，对于未达到手术指征的小aaa（小于5cm），目前暂无合适的治疗方式，也没有药物来缓解其进展。因此，明确aaa的形成和机制，针对特定靶点并研发相应的药物，对于aaa的治疗具有重要意义。

2、set and mynd domain containing protein（smyd2），是位于1q32.3区域的组蛋白甲基转移酶，含有set结构域和mynd结构域。set结构域主要发挥对靶蛋白的甲基化的功能，mynd结构域主要负责与相应的靶蛋白结合。smyd2是作为一类特殊的蛋白甲基转移酶，介导组蛋白和非组蛋白的赖氨酸甲基化，参与转录调控、细胞分化和增殖、癌症进展和肌肉发育。有研究发现，甲基转移酶smyd2通过调控组蛋白h3第36位赖氨酸的二甲基化（h3k36me2），抑制肿瘤细胞的增殖。也有文献报道了在胚胎干细胞向中胚层分化的过程中，smyd2通过调控h3k4以及h3k36的甲基化起到促进其分化的作用。然而，smyd2在心血管疾病中报道较少，各项研究之间也存在一定的矛盾。有研究发现smyd2的敲低使血管平滑肌（vsmc）在g0/g1期停滞以抑制其增殖，而smyd2过表达促进vsmc的增殖进而诱导血管新生内膜形成；但另外一项研究则发现smyd2通过组蛋白（h3k4）甲基化修饰促进标志基因表达，抑制血管平滑肌细胞表型转化和血管新生内膜形成，两项内容结果相反。在aaa方面，目前也是鲜有报道，其中一项全基因组关联研究的荟萃分析表明，1q32.3（smyd2）是aaa的危险位点。另外一项研究也发现smyd2启动子区域甲基化水平下降与aaa患者主动脉中smyd2的表达下调有关。以上结果说明，smyd2在aaa中扮演的角色尚不清楚。

技术实现思路

1、本发明所要解决的技术问题在于，提供一种smyd2在抑制腹主动脉瘤生长中的应用

2、为了解决上述技术问题，作为本发明的第一个方面，本发明提供了如下（a）或（b）在制备用于治疗腹主动脉瘤的药物中的应用：

3、（a）用于提高或促进smyd2基因的表达或诱导smyd2基因功能的物质；

4、（b）用于提高smyd2蛋白丰度和/或活性的物质。

5、其中，（a）或（b）可为本领域常见的表达动物smyd2基因的重组载体，例如表达人smyd2基因的重组载体或表达小鼠smyd2基因的重组载体。更具体的，在一个实施例之中，（a）或（b）为表达小鼠smyd2基因的重组载体，例如可为过表达腺相关病毒（aav，adeno-associated virus）或过表达慢病毒（lv，lentivirus）。示例性的，smyd2过表达腺相关病毒（aav）结构如图1所示，smyd2过表达慢病毒（lv）结构如图9所示。（a）或（b）也可为促进smyd2基因表达、或提高smyd2蛋白纯度、活性的相关药物，但不限于此。

6、具体的，在上述应用中，该药物至少具备以下作用：

7、（a1）抑制腹主动脉瘤的发生；

8、（a2）抑制腹主动脉瘤的增长；

9、（a3）减轻腹主动脉瘤动脉组织结构的破坏和重构；

10、（a4）降低机体内炎症因子的表达；

11、（a5）减轻主动脉组织中炎症巨噬细胞的浸润；

12、（a6）减轻机体内巨噬细胞的m1极化。

13、其中，在一个实施例之中，所述腹主动脉瘤动脉组织结构为动脉弹力纤维、肌纤维和/或胶原纤维，更优选的为动脉弹力纤维。发明人发现，smyd2基因表达增加能够有血减轻动脉弹力纤维的破坏，重构弹性蛋白，有效抑制腹主动脉瘤的生长。

14、其中，在一个实施例之中，所述炎症因子为il-1β、tnf-α、il-6和/或il-12；发明人发现，smyd2基因的表达能够有效降低炎症因子的分泌，即减少因腹主动脉瘤而产生的炎症反应。

15、其中，在一个实施例之中，所述炎症巨噬细胞为m1型巨噬细胞，但不限于此。发明人发现，smyd2基因的表达可减轻主动脉组织中炎症巨噬细胞的浸润具体体现为主动脉组织中m1型巨噬细胞数量的减少。

16、作为本发明的第二个方面，本发明提供一种用于治疗腹主动脉瘤的药物，其包括如下（a）和/或（b）：

17、（a）用于提高或促进smyd2基因的表达或诱导smyd2基因功能的物质；

18、（b）用于提高smyd2蛋白丰度和/或活性的物质。

19、其中，（a）或（b）可为本领域常见的表达动物smyd2基因的重组载体，例如表达人smyd2基因的重组载体或表达小鼠smyd2基因的重组载体。更具体的，在一个实施例之中，（a）或（b）为表达小鼠smyd2基因的重组载体，例如可为过表达腺相关病毒（aav，adeno-associated virus）或过表达慢病毒（lv，lentivirus）。示例性的，smyd2过表达腺相关病毒（aav）结构如图1所示，smyd2过表达慢病毒（lv）结构如图9所示。（a）或（b）也可为促进smyd2基因表达、或提高smyd2蛋白纯度、活性的相关药物，但不限于此。

20、具体的，该药物至少具备以下作用：

21、（a1）抑制腹主动脉瘤的发生；

22、（a2）抑制腹主动脉瘤的增长；

23、（a3）减轻腹主动脉瘤动脉组织结构的破坏和重构；

24、（a4）降低机体内炎症因子的表达；

25、（a5）减轻主动脉组织中炎症巨噬细胞的浸润；

26、（a6）减轻机体内巨噬细胞的m1极化。

27、其中，在一个实施例之中，所述腹主动脉瘤动脉组织结构为动脉弹力纤维、肌纤维和/或胶原纤维，更优选的为动脉弹力纤维。发明人发现，smyd2基因表达增加能够有效减轻动脉弹力纤维的破坏，重构弹性蛋白，有效抑制腹主动脉瘤的生长。

28、其中，在一个实施例之中，所述炎症因子为il-1β、tnf-α、il-6和/或il-12；发明人发现，smyd2基因的表达能够有效降低炎症因子的分泌，即减少因腹主动脉瘤而产生的炎症反应。

29、其中，在一个实施例之中，所述炎症巨噬细胞为m1型巨噬细胞，但不限于此。发明人发现，smyd2基因的表达可减轻主动脉组织中炎症巨噬细胞的浸润具体体现为主动脉组织中m1型巨噬细胞数量的减少。

30、作为本发明的第三个方面，本发明提供了smyd2基因和/或smyd2蛋白作为靶标在筛选用于治疗腹主动脉瘤的药物中的应用；所述药物通过如下（c）和/或（d）实现腹主动脉瘤的治疗：

31、（c）提高或促进smyd2基因的表达或诱导smyd2基因功能；

32、（d）提高smyd2蛋白丰度和/或活性。

33、作为本发明的第四个方面，本发明提供了表达smyd2的重组载体在制备用于治疗腹主动脉瘤的药物中的应用。

34、具体的，在一个实施例之中，所述重组载体为腺病毒载体、慢病毒载体或腺相关病毒载体。更进一步的，该重组载体可被重新包装为病毒颗粒。

35、在第三方面和第四方面中，该药物至少具备以下作用：

36、（a1）抑制腹主动脉瘤的发生；

37、（a2）抑制腹主动脉瘤的增长；

38、（a3）减轻腹主动脉瘤动脉组织结构的破坏和重构；

39、（a4）降低机体内炎症因子的表达；

40、（a5）减轻主动脉组织中炎症巨噬细胞的浸润；

41、（a6）减轻机体内巨噬细胞的m1极化。

42、其中，在一个实施例之中，所述腹主动脉瘤动脉组织结构为动脉弹力纤维、肌纤维和/或胶原纤维，更优选的为动脉弹力纤维。发明人发现，smyd2基因表达增加能够有效减轻动脉弹力纤维的破坏，重构弹性蛋白，有效抑制腹主动脉瘤的生长。

43、其中，在一个实施例之中，所述炎症因子为il-1β、tnf-α、il-6和/或il-12；发明人发现，smyd2基因的表达能够有效降低炎症因子的分泌，即减少因腹主动脉瘤而产生的炎症反应。

44、其中，在一个实施例之中，所述炎症巨噬细胞为m1型巨噬细胞，但不限于此。发明人发现，smyd2基因的表达可减轻主动脉组织中炎症巨噬细胞的浸润具体体现为主动脉组织中m1型巨噬细胞数量的减少。

45、作为本发明的第四个方面，本发明提供了如下（a）或（b）在制备用于治疗腹主动脉瘤的产品中的应用：

46、（a）用于提高或促进smyd2基因的表达或诱导smyd2基因功能的物质；

47、（b）用于提高smyd2蛋白丰度和/或活性的物质；

48、所述产品至少具备以下作用：

49、（a1）抑制腹主动脉瘤的发生；

50、（a2）抑制腹主动脉瘤的增长；

51、（a3）减轻腹主动脉瘤动脉组织结构的破坏和重构；

52、（a4）降低机体内炎症因子的表达；

53、（a5）减轻主动脉组织中炎症巨噬细胞的浸润；

54、（a6）减轻机体内巨噬细胞的m1极化。

55、其中，该产品可为药品、保健品或活性成分（如中药活性成分）等，但不限于此。

56、实施本发明，具有如下有益效果：

57、发明通过构建过表达smyd2基因功能小鼠模型，研究过表达smyd2基因对于腹主动脉瘤生长的影响。结果表明，smyd2基因表达增加能够抑制腹主动脉瘤的生长。本发明以生物技术的手段，在腹主动脉瘤治疗方面提供一定的理论依据，smyd2基因（或蛋白）可以作为腹主动脉瘤治疗的药物靶点。