一种以PACT为靶点筛选的能够发挥广谱抗呼吸道病毒效果的土贝母苷化合物及其应用

本发明涉及生物防治，特别是涉及一种以pact为靶点筛选的能够发挥广谱抗呼吸道病毒效果的土贝母苷化合物及其应用。

背景技术：

1、呼吸道病毒是一类主要通过空气传播，感染人类和动物呼吸系统的病原体。呼吸道病毒能够引起普通感冒或者更为严重的疾病，如流感病毒（h1n1，h3n2等）和冠状病毒（hcov-229e，hcov-oc43，sars-cov-2，mers-cov等）。这些病毒具有高度的变异性和传播性，能够迅速在全球范围内引起流行病。研究呼吸道病毒的流行病学、传播机制、宿主免疫反应以及疫苗和治疗策略，对于预防和控制这些疾病的传播至关重要。

2、pact（pkr activating protein），即蛋白激酶r激活蛋白，是一种在真核生物中发现的细胞内蛋白，其在抗病毒反应中扮演着关键角色。pact通过与蛋白激酶r（pkr）的结合，促进pkr的二聚化和激活，从而在细胞内发挥抗病毒作用。激活后的pkr能够磷酸化真核细胞的翻译启动因子eif2α，导致广泛的翻译抑制，这限制了病毒蛋白的合成，进而阻止病毒复制。此外，pact还参与调控细胞内其他信号通路，影响细胞的应激反应和免疫调节。pact的抗病毒机制为理解宿主细胞如何通过固有免疫反应限制病原体提供了新的视角，同时也能够作为新的抗病毒治疗策略的潜在靶点。

3、中药化合物源自天然草药，是中医药宝库中的精华。它们通常具有复杂的化学结构和多靶点作用机制，能够从多个角度干预病毒的生命周期，包括抑制病毒的吸附、复制、组装和释放。与单一化合物相比，中药化合物的多组分特性有助于减少病毒抗药性的产生，同时其温和的副作用使其更适合长期治疗和辅助治疗。中药化合物的抗病毒作用不仅限于直接对抗病毒，还包括调节宿主的免疫反应，增强机体的防御能力。例如，某些中药化合物能够激活机体的免疫细胞，提高干扰素的产生，从而增强对病毒的清除能力。此外，中药化合物还具有抗炎作用，能够减轻病毒感染引起的炎症反应，降低并发症的风险。尽管中药化合物在抗病毒领域展现出巨大潜力，但其研究和应用仍面临一些挑战，包括对中药化合物作用机制的深入理解、药效成分的准确鉴定以及标准化的质量控制。为了充分发挥中药化合物在呼吸道病毒防控中的作用，需要加强跨学科的研究合作，结合现代药理学、化学分析技术和系统生物学方法，对中药化合物进行系统性的研究和开发。通过这些努力，中药化合物有望为呼吸道病毒的预防和治疗提供新的策略，为全球公共卫生做出贡献。

4、目前，针对呼吸道病毒的防治主要是抗生素类药物，但采用抗生素类药物，往往会导致呼吸道病毒对抗生素产生抗药性，使其疗效甚微。因此，有必要寻找一种能够有效针对呼吸道病毒药物。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种以pact为靶点筛选的能够发挥广谱抗呼吸道病毒效果的土贝母苷化合物及其应用，以解决上述现有技术存在的问题。本发明首次发现了土贝母苷乙（tbm ii）能够抵抗甲型流感h1n1病毒（fm1株）、冠状病毒sars-cov-2、hcov-oc43的感染。

2、为实现上述目的，本发明提供了如下方案：

3、本发明提供土贝母苷乙在制备抗呼吸道病毒的药物中的应用，所述土贝母苷乙的结构式如式ⅲ所示：

4、，式ⅲ。

5、优选的，所述呼吸道病毒包括新型冠状病毒sars-cov-2株、冠状病毒hcov-oc43株和甲型流感病毒h1n1流感fm1株中的任意一株或几株，但不限于新型冠状病毒sars-cov-2株、冠状病毒hcov-oc43株和甲型流感病毒h1n1流感fm1株。

6、优选的，所述药物通过抑制呼吸道病毒的复制，达到抗呼吸道病毒的作用。

7、优选的，所述药物通过降低呼吸道病毒载量，达到抗呼吸道病毒的作用。

8、优选的，所述药物通过降低肺指数，减轻肺组织病变，减少肺部炎性细胞浸润和红细胞渗出，达到抗呼吸道病毒的作用。

9、本发明提供了一种抗呼吸道病毒药物，所述药物的有效成分为土贝母苷乙；所述土贝母苷乙的结构式如式ⅲ所示：

10、，式ⅲ。

11、优选的，所述呼吸道病毒包括新型冠状病毒sars-cov-2株、冠状病毒hcov-oc43株和甲型流感病毒h1n1流感fm1株中的任意一株或几株，但不限于新型冠状病毒sars-cov-2株、冠状病毒hcov-oc43株和甲型流感病毒h1n1流感fm1株。

12、进一步优选的，所述药物通过抑制呼吸道病毒的复制，达到抗呼吸道病毒的作用。

13、进一步优选的，所述药物通过降低呼吸道病毒载量，达到抗呼吸道病毒的作用。

14、进一步优选的，所述药物通过降低肺指数，减轻肺组织病变，减少肺部炎性细胞浸润和红细胞渗出，达到抗呼吸道病毒的作用。

15、本发明公开了以下技术效果：

16、本发明以pact作为靶点，通过虚拟筛选得到与pact结合能排名前四4种已知中药化合物，分别是安石榴甙、土贝母苷丙、土贝母苷乙和重楼皂苷e，之后运用高内涵成像系统对所述4种化合物进行高通量筛选，得到抗病毒效果显著的一种化合物，即土贝母苷乙（tbmii），并以表面等离子共振（spr）技术和细胞热位移实验（cetsa）确认该化合物与pact具有较好亲和力，证明pact为土贝母苷乙的靶点。最后本发明以tbm ii对感染中的细胞和动物进行处理，检测以下指标：病毒载量、肺指数、活体状态下肺部病变以及肺大叶病理改变，结果发现土贝母苷化合物tbm ii可以抑制sars-cov-2病毒复制，降低其感染的caco-2-n细胞中的病毒载量；可以降低甲型流感病毒h1n1流感fm1株的感染的a549细胞中的病毒载量；可以降低甲型流感病毒h1n1流感fm1株和冠状病毒hcov-oc43感染小鼠的肺指数；可以减轻甲型流感病毒h1n1流感fm1株和冠状病毒hcov-oc43感染小鼠的肺组织病变；可以减少甲型流感病毒h1n1流感fm1株和冠状病毒hcov-oc43感染小鼠肺部的炎性细胞浸润和红细胞渗出。由此可见，本发明所述的土贝母苷乙能降低病毒载量和肺指数，减轻肺组织病变，减少炎性细胞浸润和红细胞渗出，从而达到改善呼吸道病毒感染的效果。土贝母苷化合物tbm ii是一种以pact为靶点的具有广谱抗呼吸道病毒的中药化合物，经试验验证，其抗呼吸道病毒效果好，同时该中药化合物还具有广谱性。由此可见，本发明提供的tbm ii为呼吸道病毒提供新的治疗药物。

技术特征：

1.土贝母苷乙在制备抗呼吸道病毒的药物中的应用，其特征在于，所述土贝母苷乙的结构式如式ⅲ所示：

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述呼吸道病毒包括新型冠状病毒sars-cov-2株、冠状病毒hcov-oc43株和甲型流感病毒h1n1流感fm1株中的任意一株或几株。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物通过抑制呼吸道病毒的复制，达到抗呼吸道病毒的作用。

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物通过降低呼吸道病毒载量，达到抗呼吸道病毒的作用。

5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物通过降低肺指数，减轻肺组织病变，减少肺部炎性细胞浸润和红细胞渗出，达到抗呼吸道病毒的作用。

6.一种抗呼吸道病毒药物，其特征在于，所述药物的有效成分为土贝母苷乙；所述土贝母苷乙的结构式如式ⅲ所示：

7.根据权利要求6所述的抗呼吸道病毒药物，其特征在于，所述呼吸道病毒包括新型冠状病毒sars-cov-2株、冠状病毒hcov-oc43株和甲型流感病毒h1n1流感fm1株中的任意一株或几株。

技术总结本发明涉及生物防治技术领域，特别是涉及一种以PACT为靶点筛选的能够发挥广谱抗呼吸道病毒效果的土贝母苷化合物及其应用。本发明所述的土贝母苷乙（TBM II）能降低病毒载量和肺指数，减轻肺组织病变，减少炎性细胞浸润和红细胞渗出，从而达到改善呼吸道病毒感染的效果。TBM II是一种以PACT为靶点的具有广谱抗呼吸道病毒的中药化合物，经试验验证，其抗呼吸道病毒效果好。由此可见，本发明提供的TBM II为呼吸道病毒提供新的治疗药物。技术研发人员：郭姗姗,刘宪,包蕾,杨晓微,崔梦瑶受保护的技术使用者：中国中医科学院中药研究所技术研发日：技术公布日：2024/11/7