一种染料木素纳米结晶缓释滴丸及其制备方法

本发明涉及药物制剂，具体而言，涉及一种染料木素纳米结晶缓释滴丸及其制备方法。

背景技术：

1、绝经后骨质疏松症(pmop)是围绝经期妇女由于雌激素分泌下降导致成骨细胞诱导的骨形成与破骨细胞诱导的骨吸收之间失衡，使骨量减少，脆性增加的一种代谢性疾病。骨组织一般由规则网状排列的松质骨和规则平行板层排列的皮质骨组成，共同决定着骨组织的生物力学。pmop严重威胁到中年妇女的健康生活，由于雌激素分泌下降是该病的主要原因，因此临床上常采用雌激素替代疗法治疗，然而该治疗方法对绝经早期或60岁以下妇女具有显著的治疗效果，可治疗人群范围窄，对于60岁以上、绝经期超过10年的患者具有严重的副作用，例如：长期服用雌激素会促进子宫内膜增殖从而增加子宫内膜癌的风险，雌激素与各种合成孕激素联合使用会增加乳腺癌的风险，此外还会引发心血管疾病、静脉血栓等，现如今解决治疗pmop的问题迫在眉睫。

2、骨组织中雌激素受体erα和erβ被广泛表达，是雌激素发挥骨代谢调节功能的重要靶标，雌激素与er结合后，通过激活多种下游信号通路包括骨形成蛋白通路、细胞外信号调节激酶erk通路和fas/fasl通路等，调节成骨细胞(osteoblasts，ob)和破骨细胞(osteoclasts，oc)的功能，促进成骨细胞增殖分化，提高骨钙化程度，抑制破骨细胞的活性，诱导其凋亡，保持骨密度，维持骨形成与骨吸收的动态平衡，保持良好的骨微环境。

3、有研究发现，植物雌激素与动物雌激素结构相似，属于天然化合物，具有雌激素样作用但作用较弱且副作用小，此外还具有双向调节作用，当人体内雌激素水平低时可上调雌激素水平，然而雌激素水平高时将会产生相反的作用。植物雌激素的种类主要分为黄酮类、香豆雌酚类、二苯乙烯类、木酚素类、萜类等，都以游离或苷的形式存在于中药中。槐角富含异黄酮类成分，其有效成分染料木素(genistein，gen)的分子结构因与人体内雌二醇的母核结构相似，属于植物雌激素。但染料木素具有极强的疏水性，在水中很难溶解，染料木素属于低溶解性，高渗透性的药物，由于染料木素溶解性差，制备的剂型载药量很低。由于药物的载药量低不能很好地溶于体液并对生物膜具有渗透性，从而导致它生物利用度低，临床应用受限。

技术实现思路

1、本发明要解决的技术问题是：

2、为了解决染料木素溶解性差，制备的剂型载药量低，临床应用受限的问题。

3、本发明为解决上述技术问题所采用的技术方案：

4、本发明提供了一种染料木素纳米结晶缓释滴丸的制备方法，包括以下步骤：

5、s100、染料木素原料的制备，将槐角经粉碎、加热回流、沉淀和离心过滤后得到槐角苷；将槐角苷与无水乙醇按照体积比为1-3:40-80进行混合，加入浓度为4％-6％的盐酸后加热回流，待槐角苷全部溶解后，趁热旋蒸至染料木素析出，将带有析出的染料木素的溶液静置过夜后过滤，对析出的染料木素经冷水洗涤、沉淀和烘干后，得到染料木素原料；

6、s200、染料木素纳米结晶的制备；采用球磨法结合喷雾干燥制备染料木素纳米结晶；将染料木素原料、peg4000和pvpva64按照质量比为1：4：1或1：5：2混合后得到染料木素混合物，将染料木素混合物与氧化锆小球按质量比为1：1混合，在500rpm进行球磨，干磨18h-24h后，得到染料木素纳米结晶；

7、s300、药液基质的制备；将脂溶性基质与水溶性基质混合，其中，脂溶性基质为混合后溶液体积的8％-10％；水浴80℃加热2min-10min；得药液基质；其中，水溶性基质为pge4000或peg6000；脂溶性基质为硬脂酸、单硬脂酸甘油酯和十八醇中的一种或多种组合；

8、s400、染料木素纳米结晶药液的制备；将步骤s300获得的药液基质与步骤s200获得的染料木素纳米结晶按照质量比例为2-5：1的比例混合，少量多次加入染料木素纳米结晶，在水浴80℃的条件下，加热3min-5min；染料木素纳米结晶完全溶解后得到药液；

9、s500、将步骤s400获得的染料木素纳米结晶药液按照制备工艺将染料木素纳米结晶药液滴至冷凝剂中，待药液冷却成药丸后取出，除去多余的冷凝剂并干燥，最终获得染料木素纳米结晶缓释滴丸；所述冷凝剂为石蜡、黏度为500mpa.s的二甲基硅油或黏度为100mpa.s的二甲基硅油中的一种或多种。

10、进一步地，所述水溶性基质为聚乙二醇6000，所述脂溶性基质为硬脂酸。

11、进一步地，所述冷凝剂为黏度为100mpa.s的二甲基硅油。

12、进一步地，在步骤s400中，少量多次加入染料木素纳米结晶为加入4次-10次，每次加入染料木素纳米结晶的质量为4mg-10mg。

13、进一步地，在步骤s500中，所述制备工艺包括，滴制距离为12cm、滴制速度为30d/min，滴制温度为80℃。

14、进一步地，步骤s200获得的染料木素纳米结晶的粒径为800nm-1000nm。

15、进一步地，在步骤s200中，氧化锆磨球包括直径为1mm氧化锆磨球、直径为2mm的氧化锆磨球、直径为4mm的氧化锆磨球和直径为8mm的氧化锆磨球，其中直径为1mm氧化锆磨球、直径为2mm的氧化锆磨球、直径为4mm的氧化锆磨球与直径为8mm的氧化锆磨球的按照质量比为2:5:12:5进行混合。

16、本发明一种染料木素纳米结晶缓释滴丸，所述染料木素纳米结晶缓释滴丸根据权利要求1-7任一项所述的染料木素纳米结晶缓释滴丸的制备方法制备而成。

17、相较于现有技术，本发明的有益效果是：

18、本发明一种染料木素纳米结晶缓释滴丸及其制备方法，采用绿色环保的纳米结晶技术，通过溶剂沉淀法与高压均质法制备染料木素纳米结晶，通过减小粒径的方法来增加染料木素的溶解性，进一步改善生物利用度。将溶剂沉淀法与高压均质法相结合，既解决了因溶剂沉淀法中残留的有机溶剂很难除去的问题，也解决了大粒径药物在高压均质时堵塞均质机狭缝的问题。

19、通过实验可证明，本发明制得的染料木素纳米结晶中的auc0-t是染料木素原料药的2.48倍，auc0-∞是染料木素原料药的1.44倍，cmax是染料木素原料药的4倍。本发明制得的染料木素纳米结晶缓释滴丸具有改善骨代谢的作用，其发挥作用的主要途径与降低rankl表达调控rankl/rank通路以及促进β-catenin表达进而激活wnt/β-catenin信号通路有关，改善股骨组织的病理表现，在一定程度上抑制了pmop的发生发展。本发明对植物雌激素染料木素纳米结晶缓释滴丸治疗pmop的作用机制具有借鉴作用，为今后研究有效治疗pmop的中药新药奠定理论和实验基础。

技术特征：

1.一种染料木素纳米结晶缓释滴丸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的一种染料木素纳米结晶缓释滴丸的制备方法，其特征在于：所述水溶性基质为聚乙二醇6000，所述脂溶性基质为硬脂酸。

3.根据权利要求2所述的一种染料木素纳米结晶缓释滴丸的制备方法，其特征在于：所述冷凝剂为黏度为100mpa.s的二甲基硅油。

4.根据权利要求3所述的一种染料木素纳米结晶缓释滴丸的制备方法，其特征在于：在步骤s400中，少量多次加入染料木素纳米结晶为加入4次-10次，每次加入染料木素纳米结晶的质量为4mg-10mg。

5.根据权利要求4所述的一种染料木素纳米结晶缓释滴丸的制备方法，其特征在于：在步骤s500中，所述制备工艺包括，滴制距离为12cm、滴制速度为30d/min，滴制温度为80℃。

6.根据权利要求5所述的一种染料木素纳米结晶缓释滴丸的制备方法，其特征在于：步骤s200获得的染料木素纳米结晶的粒径为800nm-1000nm。

7.根据权利要求6所述的一种染料木素纳米结晶缓释滴丸的制备方法，其特征在于：在步骤s200中，氧化锆磨球包括直径为1mm氧化锆磨球、直径为2mm的氧化锆磨球、直径为4mm的氧化锆磨球和直径为8mm的氧化锆磨球，其中直径为1mm氧化锆磨球、直径为2mm的氧化锆磨球、直径为4mm的氧化锆磨球与直径为8mm的氧化锆磨球的按照质量比为2:5:12:5进行混合。

8.一种染料木素纳米结晶缓释滴丸，其特征在于：所述染料木素纳米结晶缓释滴丸根据权利要求1-7任一项所述的染料木素纳米结晶缓释滴丸的制备方法制备而成。

技术总结本发明提供了一种染料木素纳米结晶缓释滴丸及其制备方法，属于药物制剂技术领域。为了解决染料木素溶解性差，制备的剂型载药量低，临床应用受限的问题。本发明通过溶剂沉淀法与球磨法制备染料木素纳米结晶，通过减小粒径的方法来增加染料木素的溶解性，将溶剂沉淀法与纳米结晶技术相结合，既解决了因溶剂沉淀法中残留的有机溶剂很难除去的问题，也解决了大粒径药物在高压均质时堵塞均质机狭缝的问题。本发明制得的染料木素纳米结晶缓释滴丸具有改善骨代谢的作用，抑制了绝经后骨质疏松症的发生发展。技术研发人员：王伟明,宁夏,霍金海,冯丽娜,蒙艳丽受保护的技术使用者：黑龙江省中医药科学院技术研发日：技术公布日：2024/11/18