酮洛芬、赖氨酸和加巴喷丁的共晶、药物组合物及其医药用途的制作方法

1.本发明涉及一种酮洛芬(ketoprofen)、赖氨酸(lysine)和加巴喷丁(gabapentin)的共晶，涉及一种制备其的方法，涉及一种包含所述共晶的药物组合物，并且涉及所述共晶或药物组合物在治疗急性或慢性疼痛中的用途，特别是在治疗神经性或炎性疼痛中的用途。


背景技术：

2.疼痛是一种感觉和情感体验，通常由实际的或潜在的组织损伤引起。疼痛病症可以分为急性和慢性。
3.急性疼痛是一种持续时间短(典型地少于3个月)的疼痛，通常与组织损伤、炎症、外科手术、分娩或短暂的疾病过程有关。
4.慢性疼痛被认为是一种持续超过正常愈合时间的疼痛，因此缺乏生理伤害感受的急性警告功能。通常，当疼痛持续或复发超过3个月时，将该疼痛归类为慢性。
5.慢性疼痛可能有不同的病因，包括神经性疼痛、慢性炎性疼痛(例如关节炎)、或不明起因的疼痛(如纤维肌痛和不宁腿综合征)。
6.慢性神经性疼痛由躯体感觉神经系统的病变或疾病导致，所述系统提供有关身体(包括皮肤、肌肉骨骼和内脏器官)的信息。许多疾病或病理状况可以导致感觉神经元损伤，其导致痛觉过敏或异常性疼痛，例如腰骶部痛(lower back pain)、坐骨神经痛、手术后疼痛、癌症疼痛、幻肢痛、hiv疼痛、糖尿病神经病变疼痛、带状疱疹疼痛或三叉神经痛。
7.慢性炎性疼痛与感染性、自身免疫性或代谢性病因的强烈炎症(如类风湿性关节炎)以及影响骨骼、关节、肌腱或肌肉的结构变化(如骨关节病(osteoarthrosis))有关。
8.这种类型疼痛的疗法通常包括使用非甾体抗炎药、对乙酰氨基酚和其他疾病缓解剂。
9.由于其复杂的病因，神经性疼痛的药物治疗不同于非神经性疼痛的治疗。指南推荐使用血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、三环类抗抑郁药、抗惊厥药或局部利多卡因治疗作为管理神经性疼痛的一线和二线药物，通常推荐使用阿片类作为二线或三线疗法(deng等人,bmc anesthesiology(2016)16:12)。对乙酰氨基酚和非甾体抗炎药对神经性疼痛基本上无效。
10.神经炎症是一种生理/病理病症，其特征在于免疫细胞浸润、神经胶质细胞激活以及外周和中枢神经系统中炎性介质的产生。
11.最近的进展表明，周围神经系统(pns)和中枢神经系统(cns)内组织的神经炎症的发展是产生和维持导致慢性疼痛的伤害性神经元的敏化性的原因。神经炎症发生在pns(即，周围神经和神经节)和cns(即，脊髓和脑)中，其特征在于白细胞浸润和这些部位炎性介质的产生增加。pns和cns中不同类型白细胞的运输以不同的时间分布发生。神经炎症表现为神经胶质细胞(如神经中的施万(schwann)细胞、神经节中的卫星胶质细胞和小胶质细胞、以及脊髓和脑中的星形胶质细胞和少突胶质细胞)的激活。神经胶质细胞的激活导致产
生可以调节疼痛敏感性的神经胶质介质。
12.神经炎症是一种局部炎症，这意味着它比全身炎症更有效地引发和维持疼痛，但它在临床上难以检测到。例如，纤维肌痛是一种慢性肌肉疼痛病症，以前被认为是一种非典型疼痛，因为在受影响的患者中不能检测到明显的病理和炎症。然而，最近的研究在纤维肌痛患者中发现了小神经纤维神经病变，这可能是慢性神经炎症的结果也是原因。神经炎症在患有慢性疼痛的患者中似乎是永久性的，但也发生在非慢性病症(例如手术后疼痛)中。
13.目前可用的疗法在管理神经炎性病症方面缺乏疗效，因此需要发现新的特异性和安全药物，用于治疗与急性或慢性神经炎性过程相关的仍未满足的医疗需求(ru-rong jil.nat.rev.drug discov.2014年七月；13(7):533-548)。
14.加巴喷丁是式(i)的神经递质γ-氨基丁酸(gaba)的抗惊厥合成类似物
[0015][0016]
尽管其确切的作用机制未知，但加巴喷丁似乎抑制兴奋性神经元活动。该分子最初是作为γ-氨基丁酸的化学类似物开发的，用于减少脊髓反射以治疗痉挛，但发现它对gaba能系统没有活性。其作用机制包括在中枢神经系统和脊髓的数个表达钙通道的区域中与这些表达的钙通道结合。钙通道位于突触前末端，在此它们控制神经递质的释放。
[0017]
加巴喷丁于1993年被批准用作成人和儿童的部分性癫痫发作的辅助治疗。最近，加巴喷丁也被批准用于治疗慢性疼痛，特别是神经性疼痛综合征。还声称它对数种其他临床疾患(如焦虑症、双相情感障碍和潮热)有益。也证明了加巴喷丁在高剂量治疗纤维肌痛方面有效(moore等人,cochrane database syst rev.2014apr 27；(4):cd007938；deng等人,bmc anesthesiology(2016)16:12)。
[0018]
然而，许多研究表明，当加巴喷丁单独用于疼痛治疗时，药理学和药代动力学特征不令人满意，例如在对特定类型的疼痛、副作用或延迟发生应答方面缺乏疗效。事实上，加巴喷丁口服施用后吸收缓慢，在3-4小时内达到血浆中的最高水平(quintero,journal of experimental pharmacology 2017:9 13-21)。
[0019]
如果增加剂量，加巴喷丁的血浆水平不会按比例增加，因此需要在治疗开始时在个体基础上仔细滴定；加巴喷丁不附着至血浆蛋白。
[0020]
加巴喷丁既不被肝酶抑制，也不被肝酶代谢；此外，加巴喷丁可以由肾脏系统排出，其排泄半衰期为大约6小时。加巴喷丁最常见的副作用是嗜睡(20％)、头晕(18％)、共济失调(13％)和疲劳(11％)。
[0021]
因为加巴喷丁的半衰期短，口服剂量的加巴喷丁每天施用三次(tds)。可以如下实现快速滴定：在第一天每天一次300mg的剂量(通常在睡前以尽量减少镇静作用)，然后在第二天300mg每天两次，在第三天300mg tds。如果在该剂量没有达到疗效，可以进一步增加剂量。
[0022]
治疗神经性疼痛的推荐起始剂量为300mg每天三次，如有必要则滴定至最大3600mg/天，但据报道，当观察到疗效有限或未观察到疗效时，剂量可高达4200mg
(m.a.rose,anaesthesia,2002,57,451-462页)。
[0023]
例如，不推荐将加巴喷丁用于治疗腰骶部痛，因为它显示出极少的疗效以及增加的副作用风险(low back pain and sciatica in over 16s:assessment and management,national institute for health and care excellence nice guidelines 2016)。
[0024]
此外，加巴喷丁对炎性疼痛几乎没有活性。
[0025]
还表明了加巴喷丁治疗骨关节炎(osteoarthritis)的治疗效果只有在延长施用3个月后才开始(enteshari-moghaddam等人,clinical rheumatology 2019:38,2873-2880)。
[0026]
申请人已进行研究以改善加巴喷丁的特性，目的在于改善分子对疼痛病症的活性，将疗效扩展至其他疼痛综合征，并可能减少与剂量相关的副作用。
[0027]
特别地，申请人已对加巴喷丁与酮洛芬(尤其是与酮洛芬赖氨酸)的组合进行了研究。
[0028]
式ii的酮洛芬：(rs)-2-(3-苯甲酰基苯基)-丙酸是一种成熟的非甾体抗炎药(nsaid)，具有镇痛和解热作用
[0029][0030]
由于其高耐受性，酮洛芬是临床上广泛使用的非甾体抗炎药之一，既用于治疗严重的炎性病症，也通过抑制身体产生前列腺素而用于镇痛和解热。
[0031]
目前使用的含有酮洛芬的药物组合物具有作为活性成分的外消旋体，其中两种对映异构体s( )和r(-)以等分子比存在。
[0032]
目前用于口服使用的酮洛芬药物组合物可以含有游离酸形式的活性成分，然而，所述活性成分在水中的溶解度非常低，因此生物利用度低。
[0033]
为了改善活性成分的溶出曲线和生物利用度，还有利地使用酮洛芬的盐。
[0034]
这些盐例如用于通过口服施用治疗类风湿和慢性类型的那些病理症状(这些病理症状需要以高剂量、连续和长时间施用药物)，和用于需要立即镇痛作用的疼痛表现。
[0035]
特别地，尽管与游离酸相比，酮洛芬与氨基酸赖氨酸的盐呈现出平行的药学特征和相似的抗炎-镇痛效力，但提供了在水中的溶解度相当高的优点，使化合物能够快速且几乎完全吸收，确保快速起效和更高的胃耐受性。
[0036]
酮洛芬通常用于关节炎相关的炎性疼痛、严重的牙痛、肌肉骨骼疼痛、神经性疼痛(如坐骨神经痛)、带状疱疹后神经痛和神经根病的牵涉痛的治疗。
[0037]
酮洛芬的作用机制主要是基于抑制前列腺素、前列环素和血栓素的生物合成。
[0038]
如欧洲专利申请号ep18215336.1和ep19219293.8以及国际专利申请pct/ep2019/025464中所描述，根据工艺条件，酮洛芬和赖氨酸可以结合形成盐或具有不同晶型的共晶(多晶型物)。


技术实现要素：

[0039]
申请人在这些研究过程中意外地发现，酮洛芬和赖氨酸与加巴喷丁形成新的稳定共晶，摩尔比为1:1:2。
[0040]
因此，本发明的一个目的在于一种酮洛芬、赖氨酸和加巴喷丁的共晶，其中组分的摩尔比为1:1:2。
[0041]
共晶通过以下xrpd衍射峰表征：3.6、6.3、18.6和21.7度2θ
±
0.2度2θ，优选进一步通过以下xrpd衍射峰表征：9.6、17.2和20.5度2θ
±
0.2度2θ。
[0042]
本发明进一步的目的在于一种用于制备本发明的共晶的方法，其包括：
[0043]
a)将酮洛芬、赖氨酸和加巴喷丁以1/1至1.5/2至2.5的摩尔比混悬于合适的溶剂中，
[0044]
b)溶解酮洛芬、赖氨酸和加巴喷丁，任选地通过加热混悬液和/或在搅拌下，直至获得澄清溶液，
[0045]
c)然后冷却所述溶液，以及
[0046]
d)任选地加入反溶剂。
[0047]
本发明进一步的目的在于一种药物组合物，其包含本发明的共晶和至少一种药学上可接受的赋形剂。
[0048]
本发明进一步的目的在于一种药物组合物，其包含本发明的共晶和至少另一种药物活性成分。
[0049]
本发明进一步的目的在于本发明的共晶，其作为药物的用途。
[0050]
本发明进一步的目的在于本发明的共晶，其用于治疗疼痛和/或炎症的用途。
[0051]
本发明进一步的目的在于一种用于治疗疼痛和/或炎症的方法，其包括向患者施用有效量的本发明的共晶。
[0052]
定义
[0053]
对于本发明的目的，术语“药学上可接受的赋形剂”是指其本身没有任何药理作用并且在施用于哺乳动物(优选人)时不会产生不良反应的物质。
[0054]
对于本发明的目的，术语“室温”是指18至25℃的温度范围。
[0055]
对于本发明的目的，术语“共晶(co-crystal)”是指一种多组分系统，其中所有组分在其纯形式时在环境条件下为固体。这些组分在单晶内以分子水平共存。至少一些组分通过非共价、非离子相互作用连接。
[0056]
对于本发明的目的，术语“疼痛”是指由不同性质和起源的障碍导致的疼痛，例如：头疼或头痛：原发性的(并因此与其他因素或疾病无关)和继发性的(并因此取决于创伤、损伤和不同的疾病)；牙痛：脓肿或龋齿引起牙髓(其中血管和神经众多)疼痛的情况；月经痛：由月经期间典型的激素变化导致的腹部和下腹部疼痛和头疼；由于劳损、创伤和感染引起的神经痛或剧烈的神经疼痛；肌肉疼痛或肌痛：由于突然收缩或创伤，在使用或触摸肌肉时位于肌肉水平的疼痛；骨关节疼痛，如创伤、老年、劳损和损伤后的关节炎症(骨骼、软骨、韧带和肌腱的)。
[0057]
对于本发明的目的，术语“炎症”是指有机体对细胞损伤的局部应答，其特征在于毛细血管扩张、白细胞浸润、发红、发热和疼痛，其作为启动消除有害物质和受损组织的机制。
[0058]
对于本发明的目的，术语“反溶剂”是指化合物在其中不溶或几乎不溶的溶剂。
[0059]
本文中的术语“大约”和“约”是指在测量中可能出现的实验误差的范围。
附图说明
[0060]
图1：酮洛芬-赖氨酸-加巴喷丁1:1:2共晶的粉末x射线衍射图
[0061]
图2：酮洛芬-赖氨酸-加巴喷丁1:1:2共晶和酮洛芬-赖氨酸-加巴喷丁1:1:1共晶的粉末x射线衍射图
[0062]
图3：酮洛芬-赖氨酸-加巴喷丁1:1:2共晶的dsc热谱图
[0063]
图4：酮洛芬-赖氨酸-加巴喷丁1:1:1共晶的dsc热谱图
[0064]
图5：酮洛芬赖氨酸共晶型i(co-crystal form i)的dsc热谱图
[0065]
图6：加巴喷丁的dsc热谱图
[0066]
图7：酮洛芬-赖氨酸-加巴喷丁1:1:2共晶的1h-nmr图谱(400mhz，d2o)。
[0067]
图8：酮洛芬-赖氨酸-加巴喷丁1:1:2共晶的
13
c-cpmas ss-nmr。
[0068]
附图中的符号说明：k-l-gab co-xx酮洛芬赖氨酸加巴喷丁共晶。
具体实施方式
[0069]
本发明的一个目的在于一种酮洛芬、赖氨酸和加巴喷丁的共晶，其中组分的摩尔比为1:1:2。
[0070]
与实验部分报道的固态
13
c-nmr分析一致，在本发明的共晶中，酮洛芬羧基被去质子化，并通过离子键与质子化的赖氨酸ε-nh
3
基团相互作用，形成中性盐。酮洛芬赖氨酸中性盐通过非离子键与两分子的加巴喷丁相互作用。
[0071]
本发明的共晶进一步通过以下xrpd衍射峰表征：3.6、6.3、18.6和21.7度2θ
±
0.2度2θ，每个峰指示的值的误差范围为
±
0.2度2θ，优选进一步通过以下xrpd衍射峰表征：9.6、17.2和20.5度2θ
±
0.2度2θ，如图1和表2所示。
[0072]
本发明的共晶的这种晶型在本文中称为晶型i。
[0073]
本发明的共晶的其他多晶型物也在本发明的范围内。
[0074]
本发明的共晶进一步通过以下来表征：图3的dsc热谱图，其中共晶的吸热尖峰对应于143.5℃的熔点和139.6℃的起始，图7的液态1h-nmr图谱和表4中的相关分配，和图8的固态
13
c cpmas和表5中的相关分配。
[0075]
在本发明的共晶中，酮洛芬可以是外消旋的(s,r)酮洛芬、(s)-酮洛芬或(r)-酮洛芬或其任何混合物。
[0076]
在一个实施方案中，酮洛芬是(s)-酮洛芬(也称为右旋酮洛芬(dexketoprofen))。
[0077]
在另一个实施方案中，酮洛芬是(r)-酮洛芬。
[0078]
在本发明的共晶中，赖氨酸可以是外消旋的(s,r)-赖氨酸、(s)-赖氨酸或(r)-赖氨酸或其任何混合物，优选是天然氨基酸(s)-赖氨酸(也称为l-赖氨酸)。
[0079]
在一个实施方案中，本发明的共晶包含(s)-酮洛芬。
[0080]
在一个实施方案中，本发明的共晶包含(s)-赖氨酸。
[0081]
在一个实施方案中，本发明的共晶包含(s)-酮洛芬和(s)-赖氨酸。
[0082]
本发明的共晶可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式(包括水合形式)存在。
[0083]
本发明的共晶容易获得且稳定。
[0084]
本发明的共晶可以显示出改善的药物特性、药代动力学和在疼痛病症中的疗效，尤其是当与单独的加巴喷丁或酮洛芬相比时，甚至当与它们混合物相比时。
[0085]
本发明进一步的目的在于一种用于制备本发明的共晶的方法，所述方法包括：
[0086]
a)将酮洛芬、赖氨酸和加巴喷丁以1/1至1.5/2至2.5的摩尔比混悬于合适的溶剂中，
[0087]
b)溶解酮洛芬、赖氨酸和加巴喷丁，任选地通过加热混悬液和/或在搅拌下，直至获得澄清溶液，
[0088]
c)然后冷却所述溶液，以及
[0089]
d)任选地加入反溶剂。
[0090]
在本方法中，酮洛芬的原料可以是酮洛芬游离酸或酮洛芬盐，优选酮洛芬赖氨酸盐，或任何酮洛芬赖氨酸共晶。在酮洛芬游离酸或不同于赖氨酸盐的酮洛芬盐的情况下，加入赖氨酸，优选中性形式的赖氨酸。赖氨酸优选以与酮洛芬相同的摩尔量使用。
[0091]
酮洛芬和赖氨酸可以是任何光学形式，即任何纯光学异构体或任何光学异构体的混合物，包括外消旋体。
[0092]
在本方法的步骤a)中，加巴喷丁与酮洛芬的摩尔比优选为2:1至2.5:1，更优选2:1至2.2:1，甚至更优选约2:1。
[0093]
在一个实施方案中，步骤a)中酮洛芬：赖氨酸：加巴喷丁的摩尔比为约1:1:2。
[0094]
在本方法中，合适的溶剂是醇(优选甲醇和乙醇)、酯(优选乙酸乙酯)、醚(优选四氢呋喃和叔丁基甲基醚)或芳族溶剂(优选甲苯)。
[0095]
优选地，步骤b)在溶剂回流温度下加热来进行。
[0096]
优选地，将来自步骤b)的溶液在室温冷却。
[0097]
优选地，将来自步骤b)的溶液在室温冷却并过滤。
[0098]
优选地，通过加入反溶剂以有利于共晶的沉淀。
[0099]
本方法以高产率提供本发明的共晶。其简单且易于在工业水平上放大。
[0100]
根据一个实施方案，在根据本发明的方法的步骤a)中，酮洛芬和赖氨酸可以作为预形成的盐或共晶以任何多晶型形式存在。
[0101]
可以根据先前公开的且普通技术的有机化学家熟知的合成方法，来制备用于制造本发明的共晶的原料加巴喷丁、酮洛芬和酮洛芬赖氨酸盐或共晶。
[0102]
例如，可以如gb1497044a和be882889中所描述来制备酮洛芬赖氨酸盐。
[0103]
例如，可以如欧洲专利申请号ep18215336.1或国际专利申请pct/ep2019/025464中所描述来制备酮洛芬赖氨酸共晶型i。
[0104]
例如，可以如ep19219293.8中所描述来制备酮洛芬赖氨酸共晶型iv。
[0105]
根据替代实施方案，所述酮洛芬为游离酸和/或所述赖氨酸为中性形式。
[0106]
在本制备方法中，加巴喷丁优选以其中性形式(两性离子内盐)或任何酸或碱盐形式使用，例如作为加巴喷丁盐酸盐或加巴喷丁钠盐使用。
[0107]
优选地，加巴喷丁以其中性形式使用。
[0108]
加巴喷丁可以为任何多晶型形式。
[0109]
此外，本发明涉及一种药物组合物，其包含根据本发明的酮洛芬-赖氨酸-加巴喷
丁共晶，特别是如上定义的酮洛芬-赖氨酸-加巴喷丁共晶和至少一种药学上可接受的赋形剂。
[0110]
例如，根据本发明的组合物可以含有0.5-60重量％的如本文所定义的共晶和40-99.5重量％的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
[0111]
赋形剂的选择将在很大程度上取决于以下因素，如特定的施用方式、对溶解度和稳定性的影响、以及剂型的性质。
[0112]
根据本发明的药物组合物可以是适合于应用至人和/或动物(优选人，包括婴儿、儿童和成人)的任何形式，并且可以通过本领域技术人员已知的标准程序生产。
[0113]
本发明的药物组合物优选为口服固体组合物，例如胶囊、丸剂、片剂、扁囊剂、咀嚼剂型、粉剂、锭剂、颗粒剂、口服可溶性颗粒、混悬剂、乳剂、喷雾剂、或将用液体介质重构的干粉形式。
[0114]
药物组合物可以另外含有一种或多种药学上可接受的赋形剂，如填充剂、粘合剂、助流剂、崩解剂、流动调节剂和脱模剂。
[0115]
合适的赋形剂例如公开于"handbook of pharmaceutical excipients",第3版,a.h.kibbe出版,american pharmaceutical association,华盛顿,美国和pharmaceutical press,伦敦中。
[0116]
合适的填充剂例如乳糖(一水合物、喷雾干燥的一水合物、无水物等)、甘露糖醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纤维素、淀粉、磷酸氢钙二水合物和磷酸氢钙。
[0117]
填充剂的量相对于组合物的总重量可以为0-80重量％，优选10-60重量％。
[0118]
合适的粘合剂例如聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、糖类、葡聚糖、玉米淀粉、明胶、聚乙二醇、天然胶和合成胶、预胶化淀粉。
[0119]
粘合剂的量相对于组合物的总重量可以为0-80重量％，优选10-60重量％。
[0120]
粘合剂通常用于对片剂制剂赋予粘聚性。
[0121]
合适的助流剂例如脂肪酸(如硬脂酸)的碱土金属盐，如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂富马酸钠、和硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物。
[0122]
助流剂的量相对于组合物的总重量可以为0-2重量％，优选0.5-1.5重量％。
[0123]
合适的崩解剂例如交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮(交联聚维酮)、羧甲基乙醇酸钠、淀粉乙醇酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低级烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉、海藻酸钠和碳酸氢钠。
[0124]
崩解剂的量相对于组合物的总重量可以为0-20重量％，优选1-15重量％。
[0125]
合适的流动调节剂例如胶态二氧化硅。流动调节剂的量相对于组合物的总重量可以为0-8重量％，优选0.1-3重量％。
[0126]
合适的脱模剂例如滑石。脱模剂的量相对于组合物的总重量可以为0-5重量％，优选0.5-3重量％。
[0127]
可以对固体组合物进行包衣，优选薄膜包衣。
[0128]
合适的包衣剂为例如纤维素衍生物、聚(甲基)丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、和/或虫胶或天然橡胶(如角叉菜胶)。
[0129]
在许多情况下，将有利地或甚至必要地以固体形式递送本发明的共晶，例如通过将固体植入物组合物安装至合适的身体组织或腔体中。
[0130]
植入物可以包含生物相容性和生物可侵蚀性材料的基质，其中分散有本发明的共晶的颗粒，或者其中可能包埋本发明共晶的液体混合物的小球或分离的晶胞。理想地，基质将被身体分解并完全吸收。还优选选择基质的组成，以提供本发明的共晶在延长时期内的控制释放、持续释放和/或延迟释放。
[0131]
可选地，可以将本发明的共晶配制成固体、半固体或触变液体，以作为植入的贮库施用，提供活性化合物的调节释放。
[0132]
本发明的组合物可以局部施用至皮肤或粘膜，即皮肤、表皮、表皮下或经皮施用。
[0133]
本发明的组合物可以舌下施用或经由栓剂施用。
[0134]
用于此目的的典型制剂包括浇泼剂(pour-on)、点涂剂(spot-on)、浸涂剂(dip)、喷雾、摩丝、洗发剂、粉末制剂、凝胶、水凝胶、洗液、霜剂、软膏、撒粉、敷料、泡沫、薄膜、皮肤贴片、晶片、植入物、贮库、海绵、纤维、绷带、微乳剂或可溶性颗粒。还可以使用脂质体。
[0135]
本发明的药物组合物可以是用于临时制备用于口服或肠胃外施用(例如将通过肌肉内、腹膜内或静脉内注射施用)的溶液的固体组合物。
[0136]
本发明的药物组合物可以通过本领域技术人员熟知的方法制备。
[0137]
本发明的组合物可以是立即释放、延迟释放、调节释放、持续释放、脉冲释放或控制释放类型。
[0138]
根据进一步的实施方案，本发明的药物组合物可以包含本发明的共晶和至少另一种药物活性成分。
[0139]
另一种药物活性成分将由本发明的治疗剂施用时的情况决定。
[0140]
本发明进一步的目的在于本发明的共晶，其作为药物的用途。
[0141]
该医疗用途可以是治疗性的、预防性的或姑息性的。
[0142]
两种活性成分在同一晶体中的结合对于本发明的医疗用途可以表现出数个优点。
[0143]
首先，加巴喷丁和酮洛芬赖氨酸在共晶中连接，通常表现为单一化学实体，从而有助于治疗、制剂、剂量等。
[0144]
此外，两种活性成分在治疗(尤其是疼痛的治疗)中相互补充，也可能在各种其他疾病或症状的治疗中相互补充。
[0145]
另一个优点在于将两种活性成分结合至一个独特的物种中，可以实现更好的药代动力学/药效学(pkpd)，包括更好地穿透血脑屏障，这有助于治疗疼痛。
[0146]
本发明的共晶和组合物可以显示出活性成分加巴喷丁和酮洛芬赖氨酸的协同活性。
[0147]
与单独施用共晶的各个组分时相比，这种协同作用可以提供增强的临床疗效，或减少每种化合物的所需剂量，导致副作用减少，同时保持或增强化合物和治疗的临床有效性。
[0148]
例如，患者可以感受到改善的疼痛和/或炎症的频率和严重性降低。此外，与用加巴喷丁或用酮洛芬赖氨酸或用它们组合的治疗相比，患者可以受益于共晶治疗的更长的作用持续时间。
[0149]
对于熟练的技术人员(如医生或兽医)，不仅有必要确定优选的施用途径和相应的
剂型和量，而且所述技术人员还必须确定给药方案。
[0150]
人和动物的日剂量可以根据各自物种的基础因素或其他因素(如年龄、性别、体重或疾病程度等)而变化。
[0151]
根据本发明的共晶用于人的日剂量优选提供25至200mg，优选25至100mg，更优选约50mg的量的酮洛芬酸形式，每天1至8次，优选每天1至4次，导致与单独的加巴喷丁的正常剂量相比，加巴喷丁的总量非常低。
[0152]
本发明进一步的目的在于本发明的共晶，其用于治疗疼痛和/或炎症的用途。
[0153]
本发明的共晶和组合物优选用于治疗疼痛，优选治疗急性或慢性疼痛和炎症，优选神经炎症。
[0154]
优选地，所述疼痛选自头痛、牙痛、月经痛、肌肉疼痛、神经性疼痛、糖尿病、神经病变、与神经炎症相关的疼痛、癌症疼痛、骨关节炎、腰痛(low back pain)、坐骨神经痛、纤维肌痛、三叉神经痛、外科后(post-surgical)和手术后(post-operative)疼痛、带状疱疹后神经痛、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、肩周炎、幻肢痛或hiv疼痛。
[0155]
本发明进一步的目的在于一种用于治疗疼痛和/或炎症的方法，其包括向患者施用有效量的本发明的共晶。
[0156]
实验部分
[0157]
下面描述了酮洛芬、赖氨酸和加巴喷丁的共晶的制造、其分析表征和生物学表征。
[0158]
1.酮洛芬-赖氨酸-加巴喷丁1:1:2共晶的合成
[0159]
如欧洲专利申请号ep18215336.1或国际专利申请pct/ep2019/025464中所描述制备酮洛芬赖氨酸共晶型i(3.0g,1.0eq.)，将其和加巴喷丁(2.56g,2.0eq.)溶解于60ml沸腾的甲醇中。在室温使澄清溶液冷却，精滤(0.45μm hplc过滤器)，然后在搅拌下加至240ml的thf中。在大约45分钟发生固体沉淀，在25℃搅拌混悬液2小时(300rpm)。通过在滤纸上真空过滤来分离固体产物，用甲醇(2
×
3ml)洗涤，然后在氮气流下挤压大约10分钟。将固体轻轻研磨，然后在40℃和30mbar干燥过夜，获得4.8克白色固体状的期望产物(产率：86％)。
[0160]
2.xrpd分析
[0161]
使用以下仪器并在下表1中报告的条件下进行xrpd分析：
[0162]
表1
[0163]
[0164]
[0165][0166]
图1报告了酮洛芬-赖氨酸-加巴喷丁1:1:2共晶的粉末x射线衍射图。图2报告了酮洛芬-赖氨酸-加巴喷丁1:1:1共晶和1:1:2共晶的粉末x射线衍射图之间的比较。
[0167]
下表2报告了酮洛芬-赖氨酸-加巴喷丁1:1:2共晶的xrpd峰列表：
[0168]
表2.酮洛芬-赖氨酸-加巴喷丁1:1:2共晶的xrpd峰列表
[0169][0170]
3.热分析
[0171]
dsc分析
[0172]
使用仪器dsc mettler toledo dsc1进行分析。
[0173]
在用铝盖密封的铝盘中称量样品。在下表3所示的条件下，通过以10k/min的速率将样品从25℃加热至320℃来进行分析：
[0174]
表3
[0175][0176]
对酮洛芬-赖氨酸-加巴喷丁1:1:2共晶的样品进行了分析。dsc热谱图示于图3中。
[0177]
图4、图5和图6分别报告了酮洛芬-赖氨酸-加巴喷丁1:1:1共晶、酮洛芬赖氨酸共晶型i和加巴喷丁的热谱图。
[0178]
图3的dsc热谱图显示在143.55℃有单一吸热事件(起始139.57℃)，其与样品熔化和降解有关。该峰与图4至图6所示的酮洛芬-赖氨酸-加巴喷丁1:1:1共晶、酮洛芬赖氨酸共晶型i和加巴喷丁的热谱图中的吸热峰明显不同。
[0179]
4.液态和固态nmr
[0180]
在bruker avance3 400mhz仪器上，以四甲基硅烷(tms)作为内标，在指定溶剂中记录1h-核磁共振(nmr)图谱。化学位移以相对于内标的百万分率(ppm)为单位报告。缩写使用如下：s＝单重峰，d＝二重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，dd＝双二重峰，br＝宽峰。耦合常数(j值)以赫兹(hz)为单位给出。
[0181]
用jeol eczr 600仪器获得酮洛芬-赖氨酸-加巴喷丁共晶和纯加巴喷丁的固态
13
c cpmas图谱，对于1h和
13
c核，分别在600.17mhz和150.91mhz操作。将粉末样品装入外径为3.2mm、体积为60μl的圆柱形氧化锆转子中。从每批中收集样品，无需进一步准备即用于填充转子。在室温获得
13
c cpmas图谱，旋转速度为20khz，使用斜坡交叉极化脉冲序列，90
°1h脉冲为2.1μs，接触时间为3.5ms。对于2200次(酮洛芬-赖氨酸-加巴喷丁)或20次(gab)的扫描次数，使用5.7s(酮洛芬-赖氨酸-加巴喷丁)或100s(gab)的优化再循环延迟。对于每个图谱，使用双脉冲相位调制(two-pulse phase modulation，tppm)去耦方案，射频场为108.5khz。通过外标甘氨酸的亚甲基信号(43.7ppm)来校准
13
c化学位移标度。对于
13
c t
1-1
h分析，在0.1至60s范围，通过delta v5.2.1软件、通过指数算法计算不同弛豫延迟的350次
扫描，获得12个图谱。在室温以20khz的旋转速度获得图谱，使用斜坡交叉极化脉冲序列，90
°1h脉冲为2.1μs，接触时间为2ms。
[0182]
酮洛芬-赖氨酸-加巴喷丁1:1:2共晶的1h-nmr图谱
[0183]
酮洛芬-赖氨酸-加巴喷丁共晶的1h-nmr图谱证实样品中酮洛芬-赖氨酸-加巴喷丁以1:1:2的化学计量比相伴存在。
[0184]
与方案1中所示的原子编号一致的信号的多重性(multiplicity)和分配在下表4中报告：
[0185]
方案1
[0186]
酮洛芬
[0187]
赖氨酸加巴喷丁
[0188]
表4：1h-nmr((ket:lys:gab比例1:1:2)
[0189]
δppm多重性分配7.75-7.78m,2har ket7.69-7.72m,2har ket7.60-7.62m,2har ket7.48-7.56m,3har ket3.71t,j＝6.4hz,1hch(2')lys3.69quart.,j＝7.2hz,1hch(2)ket2.96t,j＝7.6hz,2hch2(6')lys2.95s,4hch2(9”)gab2.36s,4hch2(2”)gab1.79-1.85m,2hch2(5')lys1.62quint.,j＝7.6hz,2hch2(3')lys1.41d,j＝7.2hz,3hch3(3)ket1.29-1.52m,22hch2(4”,5”,6”,7”,8”)gab；ch2(4')lys
[0190]
酮洛芬-赖氨酸-加巴喷丁1:1:2共晶的1h-nmr图谱(400mhz,d2o)示于图7中。
[0191]
酮洛芬-赖氨酸-加巴喷丁1:1:2共晶的固态
13
c cpmas图谱
[0192]
通过
13
c-cpmas图谱证实了酮洛芬-赖氨酸-加巴喷丁的新均相。化学计量比被评估为1:1:2，在晶胞中具有一个独立的酮洛芬、赖氨酸分子和两个加巴喷丁分子。酮洛芬羧基被去质子化，通过离子键与质子化赖氨酸ε-nh
3
基团相互作用，形成中性盐。酮洛芬赖氨酸中性盐通过非离子键与两分子的加巴喷丁相互作用，形成共晶。赖氨酸和加巴喷丁在新晶
型中都处于两性离子状态。
[0193]
在下表5中总结了特征性固态
13
c nmr共振：
[0194]
表5：固态
13
c-nmr
[0195]
13
cδ(ppm)分配194.510181.41178.91'178.71”178.11”145.9芳香cq139.6芳香cq136.2芳香cq135.5芳香ch132.9芳香ch131.2芳香ch130.23个芳香ch127.82个芳香ch125.2芳香ch54.12'49.89”48.3242.56'37.12” 4”或8”36.83' 4”或8”34.66”30.15' 3”26.14'25.2323.15”或7”21.15”或7”[0196]
图8显示了酮洛芬-赖氨酸-加巴喷丁1:1:2共晶的
13
c cpmas nmr图谱。
[0197]
酮洛芬-赖氨酸-加巴喷丁共晶的图谱中的所有信号都被相似的1h t1值(大约6.5s)表征，这意味着在酮洛芬、赖氨酸和加巴喷丁的分子之间自旋扩散是活跃的，即，四个分子在同一个晶胞中。
[0198]
观察到四个不同的羧基/羧酸根基团(carboxylic/carboxylate group)共振在181-178ppm处，提示酮洛芬-赖氨酸-加巴喷丁系统的化学计量比为1:1:2。
[0199]
两分子加巴喷丁为两性离子：它们的羧酸根基团在1:1:2酮洛芬-赖氨酸-加巴喷丁中为去质子化形式，在178.7ppm和178.1ppm处。
[0200]
1:1:2酮洛芬-赖氨酸-加巴喷丁中的赖氨酸的两性离子羧酸根在178.9ppm处，这
是由于羧酸根基团参与了强的氢键。赖氨酸应该是两性离子形式。
[0201]
最后，1:1:2酮洛芬-赖氨酸-加巴喷丁中的酮洛芬的羧基在181.4ppm处。