具有心血管活性的苯乙胺衍生物的制作方法

专利名称：具有心血管活性的苯乙胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有心血管活性的甲磺酰苯乙胺类及其衍生物。
专利号为87103300的专利，以N-甲基-4-硝基苯乙胺为起始原料与卤代芳氧乙烷发生氮取代反应，经还原，烷磺酰化得到标题化合物(I)
该通式化合物具有较好的第三类抗心律失常活性，由于使用N-甲基-4-硝基苯乙胺为原料，即N上的甲基为通式(I)中的R，从而限制了通式(I)的范围(R为C1-C4烷基)，因而，若希望得到R为芳烷基的化合物，则不能用此方法。
为了寻找具有更好第三类抗心律失常活性的化合物，本发明找到了一种更方便适用的合成路线，从而提供了具有通式(II)结构特征
式中，R1、R3各自独立地为H、-NHSO2(C1-C4烷基)，R2为卤素、甲氧基或与R1或R3相同，X为O，S或直接键，“alk”是1，2-亚乙基、1，3-亚丙基或四亚甲基，“alk”由甲基任意取代，n为0-4。
药理实验证明，在样品剂量为0.5-2mg/kg时，这些化合物对乌头碱静脉灌注诱发的大鼠室性早搏，室性心动过速和心脏猝死有明显的保护作用。
初步药理实验证明，该类化合物还具有一定的抗高血压活性。
本发明提供下式化合物及其盐类
其中，R1、R3各自独立地为H、NO2，NH2或-NHSO2(C1-C4烷基)，R2为卤素、甲氧基或与R1或R3相同，X是O，S或直接键，“alk”是1，2-亚乙基、1，3-亚丙基或四亚甲基，“alk”由甲基任意取代，n为0-4。式(A)中包括具有抗心律失常的化合物和用于制备这些化合物的合成中间体，本发明提供下式非常有用的中间体
式中，R1、R3为H、NO2X为O，S或直接键，“alk”为1，2-亚乙基、1，3-亚丙基或四亚甲基，“alk”由甲基任意取代。
本发明提供下式具有心血管活性的化合物，及其可用作药用的盐类
式中，R1、R3各自独立地为H、-NHSO2(C1-C4烷基)R2为卤素、甲氧基或与R1或R3相同，X为O，S或直接键，“alk”是1，2-亚乙基、1，3-亚丙基或四亚甲基，“alk”由甲基任意取代，n为0-4。
本发明的优点在于提供了一种合成具有通式(I)结构特征的化合物的新的合成路线，在此基础上拓展了该通式化合物的结构范围，从而合成了具有通式(II)结构特征的化合物，其中主要特征在于先制备关键中间体(B)，然后再引入各种N上取代基。
实施例1(A)1-(4-硝基苯氧基)-2-〔N-(4-硝基苯乙基)胺基〕乙烷将碳酸钾(66克)加到对硝基β-苯乙胺氢溴酸盐(80克)及2-(对硝基苯氧基)乙基溴(100克)在乙腈(800毫升)的溶液中，此悬浮液在回流下搅拌7小时，在蒸发至干后，残余物在乙酸乙酯和水之间分配，再用乙酸乙酯萃取二次后，合并有机相，蒸发至干，得浅黄色标题化合物(105克)，熔点58-60℃。(B)1-(4-硝基苯氧基)-2-(N-苯乙基胺基)乙烷盐酸盐将碳酸钾(11.3克)加到苯乙胺(30.0克)及2-(对硝基苯氧基)乙基溴(20.3克)在乙腈(250毫升)的溶液中，此悬浮液室温搅拌过夜，抽滤，用乙腈洗至无机盐发白，将母液放置在大量冰水中，搅拌滴加20％的盐酸调至PH＝2，有黄色晶体析出，抽滤，用乙酸乙酯洗至白色，得标题化合物(24.0克)，熔点114-116℃。实施例2(A)1-(4-硝基苯氧基)-2-〔N-(4-硝基苯乙基)-N-(4-氯苄基)胺基〕乙烷盐酸盐将1-(4-硝基苯氧基)-2-〔N-(4-硝基苯乙基)胺基〕乙烷(10.0克)和碳酸钾(6.0克)在乙腈(60毫升)中的混合物，滴加乙腈(40毫升)稀释的对氯氯苄(7.5克)回流搅拌4小时，过滤，滤液浓缩至干，通HCl成盐结晶，甲醇重结晶得标题化合物(4.0克)，熔点200-202℃。核磁共振(CDcl3)ppmδ＝2.89(单峰、4H)2.96(三重峰、2H)3.71(单峰、2H)4.03(三重峰、2H)6.78-6.90(多重峰、2H)7.20-7.30(多重峰、6H)8.01-8.10(多重峰、2H)8.10-8.20(多重峰，2H)质谱(M/Z)456(MH )319(基峰)237(B)1-(4-硝基苯氧基)-2-〔N-(4-硝基苯乙基)-N-(4-硝基苄基)胺基〕乙烷标题化合物是按照实施例2(A)所示，滴加乙腈溶解的对硝基氯苄反应操作制备，熔点106-108℃核磁共振(CDcl3)ppmδ＝2.93(单峰，4H)3.02(三重峰，2H)3.79(单峰，2H)4.07(三重峰，2H)6.844-6.898(二重峰，2H)7.247-7.498(多重峰，4H)8.029-8.212(多重峰，6H)(C)1-(4-硝基苯氧基)-2-〔N-(4-硝基苯乙基)-N-(4-硝基苯氧乙基)胺基〕乙烷将碳酸钾(10克)加到对硝基β-苯乙胺氢溴酸盐(8克)及2-(对硝基苯氧基)乙基溴(20克)在乙腈(80毫升)的溶液中，此悬浮液在回流下搅拌10小时，蒸干反应液，残余物在乙酸乙酯提取，合并有机相浓缩，得黄色标题化合物(7克)，熔点110-113℃。核磁共振(CDcl3)ppmδ＝2.98单峰，8H)3.08(三重峰，4H)4.06(三重峰，4H)6.80-6.87(二重峰，2H)7.30-7.37(二重峰，2H)8.00-8.17(多重峰，6H)质谱(M/E)497(MH )388(基峰)358(D)1-(4-硝基苯氧基)-2-(N-苯乙基-N-苄胺基)乙烷盐酸盐将1-(4-硝基苯氧基)-2-(N-苯乙基胺基)乙烷盐酸盐(10.0克)和碳酸钾(4.84克)在乙腈(40毫升)中的混合物，滴加乙腈(20毫升)溶解的氯苄(8.00克)回流反应4小时，过滤，滤液浓缩至干，通HCl成盐结晶，甲醇重结晶得标题化合物(5.0克)熔点188-189℃核磁共振(DMSO-d6 CDcl3)ppmδ＝3.32，3.35(二重峰，4H)3.74(三重峰，2H)4.546(单峰，2H)4.772(三重峰，2H)7.026-7.217(多重峰，7H)7.430-7.465(多重峰，3H)7.75-7.86(多重峰，2H)8.10，8.12(二重峰，2H)(E)1-(4-硝基苯氧基)-2-〔N-苯乙基-N-(4-氯苄基)胺基〕乙烷盐酸盐标题化合物是按照实施例2(E)所示，滴加乙腈溶解的对氯氯苄反应操作制备，熔点186-188℃。(F)1-(4-硝基苯氧基)-2-〔N-(4-硝基苄基)-N-苯乙基胺基〕乙烷盐酸盐标题化合物是按照实施例2(D)所示，滴加乙腈溶解的对硝基氯苄反应操作制备，熔点218-220℃核磁共振(DMSO-d6 CDcl3)ppmδ＝3.097(单峰，4H)3.212(单峰，2H)3.441(三重峰，2H)4.550(三重峰，2H)7.078，7.182(二重峰，4H)7.272(单峰，5H)8.138，8.239(二重峰，4H)实施例3(A)1-(4-氨基苯氧基)-2-〔N-(4-氨基苯乙基)-N-(4-氯苄基)胺基〕乙烷A1在室温和常压及阮内镍存在下，将1-(4-硝基苯氧基)-2-〔N-(4-硝基苯乙基)-N-(4-氯苄基)胺基〕乙烷(3.0克)，在丙酮(20毫升)中的溶液搅拌48小时，将反应混合物过滤，浓缩至干，得标题化合物A2将水合肼(5毫升)慢慢滴入1-(4-硝基苯氧基)-2-〔N-(4-硝基苯乙基)-N-(4-氯苄基)胺基〕乙烷(5g)和阮内镍(2毫升)在丙酮(100毫升)的混悬液中，搅拌下回流30分钟，过滤，滤液浓缩至干，用乙醚溶解，过滤，浓缩后，用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得标题化合物。A3于1毫升盐酸和40毫升甲醇中，加入铁粉(6.72克)和少量氯化铵，加热活化铁粉，滴加甲醇溶解的1-(4-硝基苯氧基)-2-〔N-(4-硝基苯乙基)-N-(氯苄基)胺基〕乙烷，回流反应3小时，稍冷，碱中和至PH＝10趁热抽滤，乙酸乙酯提取，浓缩提取液，乙酸乙酯/石油醚重结晶得标题化合物。(B)1-(4-氨基苯氧基)-2-〔N-(4-氨基苯乙基)-N-(4-氨基苄基)胺基〕乙烷标题化合物是按照实施例3(A1，A2，A3)所示，由1-(4-硝基苯氧基)-2-〔N-(4-硝基苯乙基)-N-(4-硝基苄基)胺基〕乙烷制备(C)1-(4-氨基苯氧基)-2-〔N-(4-氨基苯乙基)-N-(4-氨基苯氧乙基)胺基〕乙烷标题化合物是按照实施例3(A1，A2，A3)所示，由1-(4-硝基苯氧基)-2-〔N-(4-硝基苯乙基)-N-(4-硝基苯氧乙基)胺基〕乙烷制备(D)1-(4-氨基苯氧基)-2-(N-甲基-N-苯乙基胺基)乙烷标题化合物是按照实施例3(A1，A2，A3)所示，由1-(4-硝基苯氧基)-2-(N-甲基-N-苯乙基胺基)乙烷制备(E)1-(4-氨基苯氧基)-2-(N-苯乙基-N-苄胺基)乙烷标题化合物是按照实施例3(A1，A2，A3)所示，由1-(4-硝基苯氧基)-2-(N-苯乙基-N-苄胺基)乙烷制备(F)1-(4-氨基苯氧基)-2-〔N-苯乙基-N-(4-氯苄基)胺基〕乙烷标题化合物是按照实施例3(A1，A2，A3)所示，由1-(4-硝基苯氧基)-2-〔N-苯乙基-N-(4-氯苄基)胺基〕乙烷制备(G)1-(4-氨基苯氧基)-2-〔N-(4-氨基苄基)-N-苯乙基胺基〕乙烷标题化合物是按照实施例3(A1，A2，A3)所示，由1-(4-硝基苯氧基)-2-〔N-(4-硝基苄基)-N-苯乙基胺基〕乙烷制备实施例4(A)1-(4-甲磺酰胺基苯氧基)-2-〔N-(4-甲磺酰胺基苯乙基)-N-(4-氯苄基)胺基〕乙烷1-(4-氨基苯氧基)-2-〔N-(4-氨基苯乙基)-N-(4-氯苄基)胺基〕乙烷溶于二氯甲烷(20毫升)溶液中，加入甲磺酰氯(2.56毫升)和三乙胺(4.6毫升)室温下搅拌反应2小时，回流4小时，用水洗涤二次，用碱水提取中和，有固体析出得标题化合物熔点210-212℃核磁共振(CD3COCD3)ppm，δ＝2.9144(单峰，3H)2.967(单峰，3H)3.1199(三重峰，2H)3.369(三重峰，2H)3.624(单峰，2H)4.382(单峰，2H)4.552(单峰，2H)6.976，7.006(二重蜂，2H)7.18-7.269(多重峰，6H)7.539，7.566(二重峰，2H)7.674，7.701(二重峰，2H)(B)1-(4-甲磺酰胺基苯氧基)-2-〔N-(4-甲磺酰胺基苯乙基)-N-(4-甲磺酰胺基苄基)胺基〕乙烷标题化合物是按照实施例4(A)操作制备，熔点128-130℃核磁共振(CD3COCD3)ppm，δ＝2.8537，2.8738(二重峰，4H)2.93614(单峰，3H)2.94744(单峰，3H)2.95343(单峰，3H)3.64427(二重峰，2H)3.77594(单峰，2H)4.13876(三重峰，2H)6.60046-，6.62785(多重蜂，2H)6.90418-6.99231(多重峰，4H)7.22056-7.39157(多重峰，6H)(C)1-(4-甲磺酰胺基苯氧基)-2-〔N-(4-甲磺酰胺基苯乙基)-N-(4-甲磺酰胺基苯氧乙基)胺基〕乙烷标题化合物是按照实施例4(A)操作制备，熔点130-133℃核磁共振(DMSO-d6)ppm，δ＝2.847(单峰，9H)2.863(三重峰，4H)3.095(单峰，4H)3.991(三重峰，4H)6.773，6.822(二重峰，4H)7.141，7.281(二重峰，8H)(D)1-(4-甲磺酰胺基苯氧基)-2-(N-甲基-N-苯乙基胺基)乙烷标题化合物是按照实施例4(A)所示，由1-(4-胺基苯氧基)-2-(N-甲基-N-苯乙基胺基)乙烷反应操作制得褐色油状物核磁共振(DMSO)ppm，δ＝2.556(单峰，3H)2.586(单峰，3H)2.904(单峰，4H)3.086(三重峰，2H)4.177(三重峰，2H)6.954，6.961(二重峰，2H)7.246(单峰，5H)7.319，7.348(二重峰，2H)(E)1-(4-甲磺酰胺基苯氧基)-2-(N-苯乙基-N-苄胺基)乙烷标题化合物是按照实施例4(A)所示，由1-(4-胺基苯氧基)-2-(N-苯乙基-N-苄基胺基)乙烷反应制得褐色油状物核磁共振(DMSO)ppm，δ＝2.8032(单峰，3H)2.8324(单峰，4H)2.9380(三重峰，2H)3.7678(单峰，2H)4.0548(三重峰，2H)6.867-6.907(多重峰，2H)7.168-7.347(多重峰，12H)(F)1-(4-甲磺酰胺基苯氧基)-2-〔N-苯乙基-N-(4-氯苄基)胺基〕乙烷标题化合物是按照实施例4(A)所示，由1-(4-胺基苯氧基)-2-〔N-苯乙基-N-(4-氯苄基)胺基〕乙烷反应操作制得褐色油状物(G)1-(4-甲磺酰胺基苯氧基)-2-〔N-(4-甲磺酰胺基苄基)-N-苯乙基胺基〕乙烷标题化合物是按照实施例4(A)所示，由1-(4-胺基苯氧基)-2-〔N-(4-胺基苄基)-N-苯乙基胺基〕乙烷反应制得褐色油状物
权利要求
1.一种苯乙胺衍生物，其中间体结构式如下
式中，R1、R3各自独立地为H、NO2，NH2R2为卤素、甲氧基或与R1或R3相同，X是O，S或直接键，“alk”是1，2-亚乙基、1，3-亚丙基或四亚甲基，“alk”由甲基任意取代，n为0-4。
2.根据权利要求1所述的苯乙胺衍生物，其非常有用的中间体
式中，R1、R3为H、NO2，X为O，S或直接键，“alk”为1，2-亚乙基、1，3-亚丙基或四亚甲基，“alk”由甲基任意取代。
式中，R1、R3各自独立地为H、-NHSO2(C1-C4烷基)R2为卤素、甲氧基或与R1或R3相同，X为O，S或直接键，“alk”是1，2-亚乙基、1，3-亚丙基或四亚甲基，“alk”由甲基任意取代，n为0-4。
全文摘要
通式(II)的化合物，式中，R
文档编号C07C323/25GK1156141SQ95112799
公开日1997年8月6日 申请日期1995年12月6日 优先权日1995年12月6日
发明者华维一, 吉民 申请人:中国药科大学