一种L-硒-甲基硒代半胱氨酸的制备方法与流程

技术特征：
1.一种l
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硒
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甲基硒代半胱氨酸的制备方法，其特征在于：包括以下制备步骤：步骤一、基团保护：将氯化亚砜与甲醇进行反应，得到中间产物与l
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丝氨酸混合反应，得l
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丝氨酸甲酯盐酸盐，l
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丝氨酸甲酯盐酸盐与boc酸酐在室温下混合反应，得n
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boc
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l
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丝氨酸甲酯；步骤二、羟基活化：对步骤一得到的n
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boc
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l
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丝氨酸甲酯进行羟基位置的官能团活化，得羟基活化中间体；步骤三、甲硒化取代：将步骤二制备的羟基活化中间体与原位制备的甲硒醇钠溶液发生亲核取代反应，制备得到n
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boc
‑3‑
甲硒基
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l
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丙氨酸甲酯；步骤四、脱保护基：步骤三制得的n
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boc
‑3‑
甲硒基
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l
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丙氨酸甲酯在hcl/乙酸乙酯/二氧六环/四氢呋喃/水酸性条件下“一锅法”脱除boc保护基并同时使酯键断裂甲酯水解，得产品l
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硒
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甲基硒代半胱氨酸。2.根据权利要求1所述的一种l
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硒
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甲基硒代半胱氨酸的制备方法，其特征在于：步骤一中氯化亚砜与甲醇在冰浴下混合25~35min，冰浴温度为0~10℃；中间产物与l
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丝氨酸混合反应的温度为50~65℃，搅拌反应时间为1.5~2.5h。3.根据权利要求1所述的一种l
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硒
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甲基硒代半胱氨酸的制备方法，其特征在于：步骤一中l
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丝氨酸甲酯盐酸盐在碱性条件下与boc酸酐混合反应，反应的温度为室温20~30℃；碱性条件为：l
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丝氨酸甲酯盐酸盐与含有三乙胺的二氯甲烷溶液混合均匀；其中，l
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丝氨酸：氯化亚砜：甲醇：三乙胺：boc酸酐：二氯甲烷的摩尔投料比为1：（1.1~1.2）：（8~10）：（2~3）：（1.1~1.2）：（8~10）。4.根据权利要求1所述的一种l
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硒
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甲基硒代半胱氨酸的制备方法，其特征在于：步骤二中的羟基活化中间体为溴代中间体，其制备方法为：将n
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boc
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l
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丝氨酸甲酯、三苯基膦、四氢呋喃在冰浴条件下混合均匀，0.6~1.2h连续滴加n
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溴代琥珀酰亚胺（nbs），室温反应10~14h，滤除不溶物，除去溶剂，加入乙酸乙酯/石油醚（1/1）打浆，滤除杂质，除去溶剂，得浅黄色固体n
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boc
‑3‑
溴
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l
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丙氨酸甲酯中间体；其中，n
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boc
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l
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丝氨酸甲酯：三苯基膦：四氢呋喃：nbs（溴）的摩尔投料比为1：（1.1~1.2）：（8~10）：（1.1~1.2）。5.根据权利要求1所述的一种l
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硒
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甲基硒代半胱氨酸的制备方法，其特征在于：步骤二中的羟基活化中间体为碘代中间体，其制备方法为：将n
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boc
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l
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丝氨酸甲酯与三苯基膦、催化剂和二氯甲烷在冰浴下混合均匀，0.6~1.2h连续加入碘单质，继续室温反应10~14h，滤除不溶物，除去溶剂，加入乙酸乙酯/石油醚（1/1）打浆，滤除杂质后，除去溶剂，得无色油状物n
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boc
‑3‑
碘
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l
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丙氨酸甲酯中间体；其中，n
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boc
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l
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丝氨酸甲酯：三苯基膦：四氢呋喃：催化剂：碘的摩尔投料比分别为1：（1.1~1.2）：（0.2~0.3）：（8~10）：（1.1~1.2）；催化剂为dmap（二甲氨基吡啶）或咪唑。6.根据权利要求1所述的一种l
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硒
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甲基硒代半胱氨酸的制备方法，其特征在于：步骤三中的羟基活化中间体为甲苯磺酸酯中间体，其制备方法为：将n
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boc
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l
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丝氨酸甲酯、吡啶、对甲苯磺酰氯及二氯甲烷在
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5~5℃条件下混合均匀，室温反应36~72h，滤除不溶物，除去溶剂，加入乙酸乙酯/石油醚（1/1）打浆，滤除杂质，除去溶剂，得白色固体n
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boc
‑3‑
ots
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l
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丙氨酸甲酯中间体;其中，n
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boc
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l
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丝氨酸甲酯：吡啶：对甲苯磺酰氯：二氯甲烷的摩尔投料比为1：(4~5)：(1.3~1.5)：(10
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20)。7.根据权利要求1所述的一种l
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硒
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甲基硒代半胱氨酸的制备方法，其特征在于：步骤
三中亲核取代反应的具体步骤为：在惰性气体保护及冰浴条件下，将二甲基二硒醚与干燥溶剂混合均匀，加入硼氢化钠和甲醇剧烈反应后，原位制得甲硒醇钠溶液，然后加入步骤二制备的羟基活化中间体，在40~65℃反应12~18h，盐酸调节ph值为1~4，去除溶剂，加入乙酸乙酯萃取，滤除杂质，除去溶剂，得白色蜡状固体n
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boc
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甲硒基
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l
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丙氨酸甲酯；其中，二甲基二硒醚：干燥溶剂：硼氢化钠：甲醇：羟基活化中间体的摩尔投料比为1：（10~30）：（1.5~2.5）：（5.5~6.5）：（1.2~1.8）；所述干燥溶剂为四氢呋喃、dmf、甲苯、二氧六环中的任意一种。8.根据权利要求1所述的一种l
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硒
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甲基硒代半胱氨酸的制备方法，其特征在于：步骤四中的具体步骤为：将n
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boc
‑3‑
甲硒基
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l
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丙氨酸甲酯与5.5~6.5m 盐酸按照质量体积比1：10~20的比例置于蒸发仪中混合，水浴温度为85~95℃，不开真空蒸发2~3h，打开真空蒸干溶剂；然后二次加入等体积含有5.5~6.5m 盐酸的有机溶剂，水浴温度为55~65℃，不开真空旋转1~2h后，打开真空再次蒸干溶剂，得到白色固体，采用乙醇/水重结晶，活性炭脱色，即得l
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硒
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甲基硒代半胱氨酸；其中，所述有机溶剂为甲苯、二氧六环、四氢呋喃、甲醇、乙醇中的任意一种。9.根据权利要求1所述的一种l
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硒
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甲基硒代半胱氨酸的制备方法，其特征在于：步骤一中基团保护的方法也可以为：将l
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丝氨酸直接与boc酸酐混合反应，得n
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boc
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l
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丝氨酸。

技术总结
本发明提供了一种L


技术研发人员：冯书晓 杨春梅
受保护的技术使用者：河南科技大学
技术研发日：2021.08.30
技术公布日：2021/11/30