一种适合工业放大生产甘露醇共晶辅料的制备方法与流程

1.本发明属于医药技术领域，具体涉及一种适合工业放大生产甘露醇共晶辅料的制备方法。


背景技术：

2.甘露醇氯化钙共晶是甘露醇与氯化钙以配位键形成的新型共晶，共晶体含有摩尔比为1:1:2的甘露醇、氯化钙和水(甘露醇
·
cacl2·
2h2o)，共晶体中的所有ca
2
通过甘露醇分子以3d配位网络连接在一起。程豪等人发现与β
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甘露醇相比，共晶内部分子间的高键能让该新晶型具有更高的结合强度，显著改善了β
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甘露醇的可压性缺陷，有望成为一种可广泛使用的片剂填充剂（pharmaceutical research, 2020, 37, 130）；根据中国专利cn111166891a，甘露醇
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氯化钙共晶可通过溶剂挥发法和反溶剂法来制备，但两种方法均存在有机溶剂使用量大、制备周期长等缺陷。
3.为控制甘露醇
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氯化钙共晶的生产成本，使其更适合工业放大生产，需要研究新的生产工艺。


技术实现要素：

4.本发明在传统混悬液结晶法的基础上，通过摸索适宜的参数，控制混悬液中原料的溶解、共晶的成核和成长，改善制备过程中存在的产率低、形貌不均一、工艺复杂等问题，提供了一种适合工业放大生产甘露醇共晶辅料的制备方法，具有产率高、工艺简单、通用性强、过程易控制且有机溶剂用量少的优点等优点，适于该辅料的工业化生产。
5.为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：一种适合工业放大生产甘露醇共晶辅料的制备方法，包括以下步骤：步骤1、将甘露醇及氯化钙混合，加入乙醇和水的混合溶剂；其中甘露醇及氯化钙的摩尔比为1:1，乙醇和水的溶剂体积比为95:5~50:50，甘露醇及氯化钙的总质量与混合溶剂的用量比为1g:(5~22)ml。
6.本发明通过控制甘露醇及氯化钙的摩尔比、溶剂比例，调控甘露醇氯化钙共晶的产物的收率和产物中共晶的含量。
7.步骤2、在一定温度条件下匀速搅拌混合，得到混悬液；设置体系温度为20~40℃，搅拌转速为50~200 rpm，搅拌时间大于2h。
8.本发明通过控制搅拌转速大小、搅拌时间长短、体系温度，调控甘露醇氯化钙共晶的产物的收率和产物中共晶的含量。
9.步骤3、对前述步骤中获得的混悬液进行减压抽滤，将所得的固体产物干燥，得到共晶。
10.其中，烘箱温度为30~60℃。
11.所制备的甘露醇共晶辅料产率高，纯度高，重复性好且参数可控，且具有工艺简单易控制、收率高的优点，利于实现放大生产。
12.本发明与现有技术相比，具有以下技术效果：本发明通过使用混悬液结晶法制备甘露醇共晶辅料，该制备方法产率高、消耗溶剂少、耗能低、产物纯，适宜于工业化放大生产。一方面，混悬液结晶法可以实现对母液的重复利用，降低生产成本，另一方面，混悬液对生产仪器的要求较低，结晶过程中溶液和体系温度容易控制，生产流程简单，具有显著的工艺放大潜力。
附图说明
13.下面结合附图对本发明作进一步的说明。
14.图1为本发明实施例1制备的甘露醇氯化钙共晶的ft
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ir光谱谱图。
15.图2为本发明实施例2制备的甘露醇氯化钙共晶的ft
‑
ir光谱谱图。
16.图3为专利cn111166891a中甘露醇氯化钙共晶的ft
‑
ir光谱谱图。
具体实施方式
17.为了进一步理解本发明的内容，下面结合实施例和附图对本发明进行阐述。本发明实施例以本发明的技术为基础实施，给出了详细的实施方式和操作步骤，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
18.一种适合工业放大生产混悬液结晶法制备甘露醇共晶辅料的方法，主要包括三个步骤：（1）将甘露醇及氯化钙按照摩尔比1:1投料，加入一定比例的乙醇
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水溶剂；（2）在一定温度条件下匀速搅拌2h以上；（3）对前述步骤中获得的混悬液进行减压抽滤，将所得的固体产物干燥，得到共晶。
19.实施例1（a）称取摩尔比1:1甘露醇粉末及氯化钙的固体颗粒，加入一定比例的乙醇
‑
水溶剂中称取18.24g甘露醇和11.1 g无水氯化钙，加入250 ml溶剂(水:乙醇=8:92)中得混悬液；（b）在一定温度条件下匀速搅拌2h以上；将前述混悬液于25℃温度条件下搅拌6h，搅拌转速为200rpm；（c）对前述步骤中获得的混悬液进行减压抽滤，将所得的固体产物干燥，得到共晶将步骤（b）得到的混悬液进行真空抽滤，所得白色固体在40℃干燥，得到甘露醇氯化钙共晶的固体样品。
20.实施例2（a）称取摩尔比1:1甘露醇粉末及氯化钙的固体颗粒，加入一定比例的乙醇
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水溶剂中称取18.24g甘露醇和11.1 g无水氯化钙，加入250 ml溶剂(水:乙醇=1:9)中得混悬液；（b）在一定温度条件下匀速搅拌2h以上；将前述混悬液于30℃温度条件下搅拌4h，搅拌转速为200rpm；（c）对前述步骤中获得的混悬液进行减压抽滤，将所得的固体产物干燥，得到共晶将步骤（b）得到的混悬液进行真空抽滤，所得白色固体在40℃干燥，得到甘露醇氯
化钙共晶的固体样品。
21.对实施例1
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2制得的甘露醇氯化钙共晶采用ft
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ir光谱表征，光谱谱图见附图1
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2，其与专利cn111166891a中公开的甘露醇氯化钙共晶的ft
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ir光谱谱图完全一致，说明采用本发明的混悬液结晶法也可制得如cn111166891a中公开的甘露醇氯化钙共晶，与cn111166891a采用的方法相比，本发明的制备方法耗时短、能耗低、操作简便、收率高且有机溶剂用量少的优点，具有更强的可生产性。
22.前述对本发明的具体示例性实施方案的描述是为了说明和例证的目的。这些描述并非想将本发明限定为所公开的精确形式，并且很显然，根据上述教导，可以进行很多改变和变化。对示例性实施例进行选择和描述的目的在于解释本发明的特定原理及其实际应用，从而使得本领域的技术人员能够实现并利用本发明的各种不同的示例性实施方案以及各种不同的选择和改变。本发明的范围意在由权利要求书及其等同形式所限定。


技术特征：
1.一种适合工业放大生产甘露醇共晶辅料的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：步骤1、将甘露醇及氯化钙混合，加入乙醇和水的混合溶剂；步骤2、将步骤1的混合溶液在一定温度条件下匀速搅拌混合，得到混悬液；步骤3、对步骤2获得的混悬液进行减压抽滤，将所得的固体产物干燥，得到共晶。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：甘露醇及氯化钙的摩尔比为1:1，乙醇和水的溶剂体积比为95:5~50:50，甘露醇及氯化钙的总质量与混合溶剂的用量比为1g:(5~22)ml。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤2中混合溶液在温度为20~40℃、搅拌转速为50~200 rpm、搅拌时间大于2h的条件下搅拌混合。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤3中固体产物的干燥温度为30~60℃。

技术总结
本发明公开了一种适合工业放大生产甘露醇共晶辅料的制备方法，属于医药技术领域。该制备方法是先将甘露醇与氯化钙混合，然后加入适量溶剂通过搅拌得到共晶。本发明通过使用混悬液结晶法制备甘露醇共晶辅料，该制备方法产率高、消耗溶剂少、耗能低、产物纯，具有工艺放大的生产可行性。大的生产可行性。大的生产可行性。


技术研发人员：高缘 李祖頔 张泽飞 张珂 张建军 钱帅
受保护的技术使用者：中国药科大学
技术研发日：2021.10.20
技术公布日：2021/12/14