一种用于US/CT引导下行肿瘤穿刺或热消融训练的荷瘤组织模型及其制备方法与流程

一种用于us/ct引导下行肿瘤穿刺或热消融训练的荷瘤组织模型及其制备方法
技术领域
1.本发明属于医学领域，具体地说涉及介入治疗领域，涉及一种用于us/ct引导下行肿瘤穿刺或热消融训练的荷瘤组织模型及其制备方法。


背景技术：

2.影像学引导下的热消融治疗作为一种介入疗法，被广泛用于临床治疗人体各个部位的肿瘤，如肝脏、乳腺、甲状腺等。其基本操作是在影像学(如超声、ct等)的精确引导下，将消融针插入肿瘤内部并导致肿瘤组织局部产生大量的热量。主要原理是当温度达到60℃左右时，肿瘤细胞会立即发生凝固性坏死，从而达到杀伤肿瘤细胞的目的。
3.近些年来，影像学引导的热消融技术得到了迅猛的发展，是临床上公认的肿瘤局部治疗的有效手段之一，具有疗效好，创伤小，并发症少等优点。然而，热消融技术无论是对新型仪器设备，还是对临床医师的操作经验均具有明显的依赖性。因此，为了加快青年医生对热消融技术的了解与掌握，研发一种可用于热消融教学和训练的人工荷瘤组织模型显得尤为重要。
4.公开号为cn105427725a的发明基于卡拉胶制备了一种用于超声单模态图像融合评估肿瘤消融范围的仿体模型，该模型能够准确地评估肿瘤消融范围，可作为肿瘤消融技术的教学和训练模型。遗憾的是，因其在热消融后需要在短时间内吸出溶解胶及周围部分溶解的正常组织胶，并再灌注新的消融胶，才可形成消融后的仿体胶模型，操作过程过于复杂繁琐。公开号为cn105374266a、cn105590531a均描述了一种于模拟肿瘤超声造影的仿体模型，有利于使用超声造影扫查方法及超声引导下肿瘤穿刺活检及肿瘤消融治疗的练习。遗憾的是它们均未给出准确评估肿瘤消融范围的方法。综上所述，针对热消融训练的仿体模型制备技术不多，且均有优化和改进的空间。因此，提出一种新型的、可用于影像学引导下行肿瘤穿刺和热消融训练的荷瘤组织模型非常有必要。


技术实现要素：

5.本发明所要解决的技术问题是，克服以上背景技术中提到的不足和缺陷，提供一种可用于us/ct引导下行肿瘤穿刺或热消融训练的荷瘤组织模型及其制备方法，能够简单、直观地显示热消融后凝固性坏死区域范围。
6.为解决上述技术问题，本发明提出的技术方案为：
7.一种用于us/ct引导下行肿瘤穿刺或热消融训练的荷瘤组织模型，其属于凝胶体模，具体的说是基于丙烯酰胺凝胶的体模；该荷瘤组织模型包括以下几部分：用于模拟肿瘤的肿瘤体模(肿瘤胶)，以及用于模拟周围正常组织的正常组织体模(正常组织胶)，所述肿瘤体模包埋于所述正常组织体模中；
8.所述正常组织体模含有：丙烯酰胺凝胶、温敏油墨和氯化钠；
9.所述肿瘤体模含有：丙烯酰胺凝胶、温敏油墨、氯化钠、us造影剂和ct造影剂。
10.上述的荷瘤组织模型，优选的，所述正常组织体模由丙烯酰胺凝胶、温敏油墨3-7％v/v和氯化钠9mg/ml组成；所述肿瘤体模由丙烯酰胺凝胶、温敏油墨3-7％v/v、氯化钠9mg/ml、us造影剂8-32mg/ml和ct造影剂15-45mg/ml组成。丙烯酰胺凝胶是构成荷瘤组织模型的主体部分，氯化钠赋予了荷瘤组织模型与人体组织相似的导电性，温敏油墨赋予了荷瘤组织模型温敏特性。
11.优选的，所述丙烯酰胺凝胶为质量比为19:1的丙烯酰胺与甲叉丙烯酰胺溶于水，并在聚合剂和催化剂作用下经过聚合交联反应后形成的具有网状立体结构的凝胶；在所述正常组织体模或肿瘤体模中，丙烯酰胺和甲叉双丙烯酰胺的总浓度为50-120mg/ml。在该质量比和浓度下，形成的丙烯酰胺凝胶具有与生物软组织相似的弹性和质地。更优选的，聚合剂为过硫酸铵(aps)，催化剂为temed(四甲基乙二胺)，其中甲叉双丙烯酰胺起着交联作用，甲叉双丙烯酰胺(交联剂)越多，则凝胶的孔隙越小。
12.优选的，所述温敏油墨为≥60℃变色(由无色变桃红色)的水溶性感温油墨，更优选为60℃变色的水溶性感温油墨。添加氯化钠9mg/ml以及60℃温敏油墨，可使丙烯酰胺凝胶拥有与人体软组织更相似的电学和热学特性。
13.相较于常规体膜采用的卡拉胶的低熔点(50-70℃)，本发明的丙烯酰胺凝胶能够明显耐高温，能在120℃的高温下维持稳定，这在热疗领域中这无疑是一大优势；此外，卡拉胶模拟的热消融范围即其熔点范围(50-70℃)，而本发明中的聚丙烯酰胺凝胶利用的是60℃温敏油墨，因此模拟的热消融的范围更加精准。
14.优选的，所述ct造影剂为碘海醇，可以增强肿瘤体模在ct成像上的ct值；所述us造影剂为车前子壳粉，可以提高肿瘤体模在us成像上的回声信号强度。
15.正常组织体模部分在us/ct成像下呈现为低回声和低密度，而肿瘤体模部分由于添加us/ct造影剂，在us/ct成像下呈现为高回声和高密度，因此，可以通过us诊断仪或ct成像仪准确评估和定位荷瘤组织模型中肿瘤的大小和位置。由于穿刺针或消融针的回声信号和ct值均高于荷瘤组织，因此可以通过us/ct成像清晰定位荷瘤组织模型中穿刺针或消融针的位置。同时，本荷瘤组织模型能够在消融温度达到60℃以上时发生明显的颜色改变，因此可用于评估热消融灶的范围。
16.基于一个总的发明构思，本发明还提供一种荷瘤组织模型的制备方法，包括如下步骤：
17.(1)制备肿瘤体模：将丙烯酰胺和甲叉丙烯酰胺粉末溶于水中，制备丙烯酰胺-甲叉丙烯酰胺溶液，加入氯化钠、ct造影剂、感温油墨、us造影剂并搅拌均匀，然后加入聚合剂和催化剂得到混合液a，在该混合液a完全成胶之前导入模具中，形成肿瘤体模；
18.(2)制备正常组织体模的混合液b：将丙烯酰胺和甲叉丙烯酰胺粉末溶于水中，制备丙烯酰胺-甲叉丙烯酰胺溶液，加入氯化钠、感温油墨并搅拌均匀，然后加入聚合剂和催化剂得到混合液b；
19.(3)在所述混合液b完全成胶之前，将所述步骤(1)得到的肿瘤体模包埋于其中，待所述混合液b完全成胶形成正常组织体模后，得到所述的荷瘤组织模型。
20.上述的制备方法，优选的，在所述混合液a中，含有：丙烯酰胺47.5-114mg/ml、甲叉丙烯酰胺2.5-6mg/ml、温敏油墨3-7％v/v、氯化钠9mg/ml、聚合剂1-2mg/ml、催化剂0.1-0.2％v/v、us造影剂8-32mg/ml、ct造影剂15-45mg/ml和超纯水；
21.在所述混合液b中，含有：丙烯酰胺47.5-114mg/ml、甲叉丙烯酰胺2.5-6mg/ml、温敏油墨3-7％v/v、氯化钠9mg/ml、聚合剂1-2mg/ml、催化剂0.1-0.2％v/v和超纯水。
22.更优选的，在所述混合液a中，含有：丙烯酰胺66.5mg/ml、甲叉丙烯酰胺3.5mg/ml、温敏油墨5％v/v、氯化钠9mg/ml、聚合剂1.4mg/ml、催化剂0.14％v/v、us造影剂30mg/ml、ct造影剂16mg/ml和超纯水；
23.在所述混合液b中，含有：丙烯酰胺66.5mg/ml、甲叉丙烯酰胺3.5mg/ml、温敏油墨5％v/v、氯化钠9mg/ml、聚合剂1.4mg/ml、催化剂0.14％v/v和超纯水。
24.优选的，所述聚合剂为过硫酸铵，其作为聚合启动剂，可以启动丙烯酰胺和甲叉丙烯酰胺的聚合反应，助于丙烯酰胺溶液向丙烯酰胺凝胶的转变；所述催化剂为temed(四甲基乙二胺)，可以加速聚合反应。二者结合使用可以促进丙烯酰胺溶液开始交联成三维网状的凝胶结构。
25.优选的，所述混合液a、混合液b在4-10℃的条件下成胶。
26.与现有技术相比，本发明的有益效果为：
27.1、本发明的荷瘤组织模型，可以通过us/ct成像手段对模型中肿瘤的位置和大小进行准确定位和评估，进行us/ct引导下的肿瘤穿刺和热消融训练；不仅如此，本模型能够通过颜色变化的方式，简单、直观地显示热消融后凝固性坏死区域范围，从而有助于准确评估肿瘤热消融效果。
28.2、本发明的荷瘤组织模型，以丙烯酰胺-甲叉丙烯酰凝胶为主体结构，具有与生物软组织相似的弹性和质地；添加的nacl和温敏油墨，拥有与人体软组织相似的电学和热学特性。
29.3、本发明的制备方法，操作简单，成本低廉，反应高效，制备过程容易控制，绿色环保。
附图说明
30.为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
31.图1为本发明荷瘤组织模型的制备流程示意图。
32.图2为本发明荷瘤组织模型的us成像和ct成像图片；a为荷瘤组织模型外观图；b为正常组织体模部分的ct图；c为肿瘤体模部分的ct图；d为荷瘤组织模型的us图(线阵探头)：其中球形部分为肿瘤体模，其周围部分为正常组织体模；e为荷瘤组织模型的us图(凸阵探头)：其中球形部分为肿瘤体模，其周围部分为正常组织体模。
33.图3为本发明的荷瘤组织模型的ct测量值。
34.图4为通过us/ct成像定位荷瘤组织模型中穿刺针或消融针的位置图；(a、b为us引导的肿瘤穿刺；c、d为ct引导的肿瘤穿刺)。
35.图5为本发明荷瘤组织模型加热至60℃(上方)和未加热(下方)的对比图。
36.图6为本发明的荷瘤组织模型在行us/ct成像引导下的肿瘤热消融操作及消融效果图。
具体实施方式
37.为了便于理解本发明，下文将结合说明书附图和较佳的实施例对本发明做更全面、细致地描述，但本发明的保护范围并不限于以下具体实施例。
38.除非另有定义，下文中所使用的所有专业术语与本领域技术人员通常理解含义相同。本文中所使用的专业术语只是为了描述具体实施例的目的，并不是旨在限制本发明的保护范围。
39.除非另有特别说明，本发明中用到的各种原材料、试剂、仪器和设备等均可通过市场购买得到或者可通过现有方法制备得到。
40.实施例：
41.一种用于us/ct引导下行肿瘤穿刺或热消融训练的荷瘤组织模型，由两部分组成：一部分是用于模拟肿瘤的肿瘤胶(肿瘤体模)，另一部分是用于模拟周围正常组织的正常组织胶(正常组织体模)。
42.其制备方法包括如下步骤(流程示意见图1)：
43.步骤1：制备肿瘤体模
44.以400ml体系为例，按照质量比19:1称取26.6g的丙烯酰胺和1.4g的甲叉双丙烯酰胺，并完全溶于380ml超纯水中，获得丙烯酰胺-甲叉丙烯酰胺溶液(7％w/v)。在电动搅拌器持续匀速搅拌下，加入3.6g nacl(0.9％w/v)并搅拌均匀；加入12g碘海醇(30mg/ml或3％w/v)并搅拌均匀；缓慢滴加20ml温敏油墨(5％v/v)至混合液搅拌均匀；加入6.4g车壳子粉(16mg/ml或1.6％w/v)于混合液中并搅拌均匀；快速加入0.56g聚合剂-过硫酸铵(0.14％w/v)和0.56ml催化剂-temed(0.14％v/v)并搅拌均匀。最后取适量混合液倒入多个直径约3cm球形的模具中，放置于4℃冰箱等待成胶，成胶后得到肿瘤体模。
45.步骤2：制备正常组织体模(未完全成胶)
46.以400ml体系为例，按照质量比19:1称取26.6g的丙烯酰胺和1.4g的甲叉双丙烯酰胺，并完全溶于380ml超纯水中，获得丙烯酰胺-甲叉丙烯酰胺溶液(7％w/v)。在电动搅拌器持续匀速搅拌下，加入3.6gnacl(0.9％w/v)并搅拌均匀；缓慢滴加20ml温敏油墨(5％v/v)至混合液搅拌均匀；快速加入0.56g聚合剂-过硫酸铵(0.14％w/v)和0.56ml催化剂-temed(0.14％v/v)并搅拌均匀，将混合液倒入立方体的模具中。
47.步骤1和步骤2采用的温敏油墨为60℃变色的水溶性感温油墨。
48.步骤3：将步骤1中制备的肿瘤体模通过细线细针悬挂于步骤2得到的混合液中央，使肿瘤体模包埋于正常组织体模中。
49.步骤4：待步骤2得到的混合液形成比较稳定的凝胶后，拔出细线和细针，并将荷瘤组织模型放入4℃冰箱中等待完全成胶，荷瘤组织模型完成。
50.为了进一步证明本发明的荷瘤组织模型的应用效果，进行如下试验：
51.1、利用us诊断仪和ct成像仪对本实施例制备好的荷瘤组织模型进行检测并三维重建。
52.如图2所示，正常组织体模部分在us/ct成像下呈现为低回声和低密度，而肿瘤体模部分由于添加us/ct造影剂，在us/ct成像下呈现为高回声和高密度，高回声的肿瘤体模与周围低回声的正常组织体模形成鲜明的对比。因此，可以通过us诊断仪或ct成像仪准确评估和定位荷瘤组织模型中肿瘤的大小和位置。
53.如图3所示，肿瘤体模(tumor)的ct值明显高于正常组织体模(normal tissue)，说明通过三维重建可以清晰定位荷瘤组织模型中的肿瘤体模。
54.2、首先通过使用影像学手段(us/ct成像)对肿瘤位置和大小进行精准定位和评估，随后在us/ct成像的引导下，将穿刺针精准刺入肿瘤；然后启动微波治疗仪进行治疗(采用mtc-3微波治疗仪，消融频率为2450mhz，输出功率为5-100w，消融针为16g冷循环式单机消融针)，消融程序结束后，沿消融针长轴方向切开荷瘤组织模型，观察其模型颜色变化并评估消融效果。
55.如图4所示，穿刺针或消融针的回声信号和ct值均高于荷瘤组织，与肿瘤体模和周围正常组织体模的回声信号形成鲜明对比，因此可以通过us/ct成像清晰定位荷瘤组织模型中穿刺针或消融针的位置。如图4b为us成像引导下的肿瘤穿刺训练，如图4c-4d是ct成像引导下的肿瘤穿刺训练。
56.如图5所示，上方是加热至60℃的模型样本(红色)，下方是未加热的体模样本(凝胶本身的颜色)，说明本荷瘤组织模型能够在消融温度达到60℃以上时发生明显的颜色改变，因此可用于评估热消融灶的范围。
57.如图6所示，球形部分为肿瘤体模，周围为正常组织体模，红色部分为消融区域，而非红色部分为未消融区域，消融区和未消融区之间存在明显的颜色差异以及肿瘤和肝脏之间存在清晰的边界，说明本荷瘤组织模型可以通过颜色变化直观地显示热消融效果。