一种治疗肺心病的药物组合物及其制备方法和用途与流程

1.本发明属于中医药领域，具体涉及一种治疗肺心病的药物组合物及其制 备方法和用途。


背景技术：

2.慢性肺源性心脏病(chronic pulmonary heart disease，cphd，简称慢性 肺心病)是指由肺组织、胸廓或肺动脉系统病变引起的肺动脉高压，伴或不 伴有右心衰竭的一类疾病。临床表现为胸闷、气促、咳嗽痰多、烦躁、心悸、 面色晦暗或口唇紫绀、脘腹胀满、肢体浮肿等，严重者可出现神昏、惊厥、 出血、喘脱等危重证候。cphd是一种多发的临床工作中比较常见且与呼吸 系统疾病密切相关的心脏疾病，同时亦是一种较为严重的可危及患者生命的 疾病，它好发于中老年人群，且随年龄增长而患病率增高。
[0003][0004]
肺心病在临床治疗过程中分为急性加重期和慢性缓解期。在目前的西医 治疗中，主要针对肺心病急性发作期的治疗，其临床治疗进展缓慢，新靶点 药物多处在动物实验研究或临床试验阶段，国内临床运用药物靶点治疗的报 道较为少见。针对患者出现的感染、咳喘以及并发呼吸、心力衰竭、心律失 常等症状，西医采取常规的抗感染、止咳、化痰、解痉、平喘、改善循环等 治疗，尚无特殊治疗方式。
[0005]
中医古代文献中无肺心病这一概念，但早已有类似的记载。如《灵枢
·
胀 论》曰：“肺胀者，虚满而喘咳。”《金匮要略
·
痰饮咳嗽病脉证并治》篇中提 到：“咳逆倚息，短气不得卧，其形如肿。”《灵枢
·
水胀》有云：“其颈脉动， 时咳，阴股间寒，足胫肿。腹乃大，其水已成矣。”因此，肺心病属于中医学
ꢀ“
肺胀”“痰饮”“水肿”等范畴。中医学认为肺心病临床多属虚实夹杂，故 治疗需标本兼顾。而肺心病缓解期的中医证候以本虚为主，其次为本虚标实 和标实证候；肺心病缓解期主要分为肺脾气虚、肺肾气虚、心肺气虚三个证 型，表现、治法不甚相同。其中，肺脾气虚：症见气短声低，自汗怕风，常 易感冒，倦怠乏力，食少便溏，舌淡苔白，脉细弱。治宜健脾益气，培土生 金。
[0006]
肺肾气虚：症见呼吸短促难续，动则喘甚，腰酸耳鸣，下肢足跗浮肿。 或兼见五心烦热，口干，舌红少苔，脉细数；或兼见畏寒肢冷，面色苍白， 舌质淡，脉细弱。治以补肺益肾。
[0007]
心肺气虚：咳喘多年，平日里胸闷气短，咳逆倚息，胸呈桶状，指端粗 大，或兼心痛，舌质淡或紫黯，脉弱。由于病久及心，心气虚无力推动血脉 运行，故出现一系列瘀血症候。治以补益心肺，活血化瘀。
[0008]
目前中医药对肺心病的防治主要采用传统汤剂、散剂、穴位治疗、中药 注射制剂等方式。然而，现有的中药方剂或为大复方，组成复杂，成本高昂 (例如专利申请cn104189840a公开的治疗慢性肺源性心脏病的药物，由高 达15味原料药复配而成)；或疗效不确切，难以衡量其实际应用价值(例如 专利申请cn100496530c公开了治疗肺心病的组合物，通过复杂的工艺对葶 苈子和川芎进行了提取，但并未公开实际治疗效果)。更重要的
是，以上两个 专利均没有明确所治疗肺心病的中医证型。
[0009]
因此，基于中医基础理论，研发一种配伍合理，中医证型明确，效果优 异的治疗肺心病的新的中药组方，具有非常重要的意义。


技术实现要素：

[0010]
本发明的目的在于提供一种配伍合理，疗效确切的治疗肺心病的中药组 方。
[0011]
本发明提供了一种治疗肺心病的药物组合物，它由如下重量份数的原料 药制成：
[0012]
黄芪20～30份、葶苈子12～18份、补骨脂5～10份、川芎12～18份、泽 泻5～10份、桔梗5～10份、大枣1～5份。
[0013]
进一步地，上述药物组合物由如下重量份数的原料药制成：
[0014]
黄芪24份、葶苈子15份、补骨脂9份、川芎15份、泽泻9份、桔梗6 份、大枣3份。
[0015]
更进一步地，上述葶苈子是北葶苈子，所述补骨脂为盐补骨脂，所述川 芎为酒川芎，所述泽泻为盐泽泻。
[0016]
进一步地，上述药物组合物是以所述原料药的原生药粉、水和/或有机溶 剂提取物为活性成分，加上或不加药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
[0017]
更进一步地，上述制剂为口服制剂。
[0018]
更进一步地，上述口服制剂为浸膏剂、煎膏剂、汤剂、散剂、丸剂、片 剂、颗粒剂、胶囊剂或口服液。
[0019]
本发明还提供了上述药物组合物的制备方法，包括如下步骤：
[0020]
(1)原料药加水煎煮，滤过得煎煮液；
[0021]
(2)煎煮液直接浓缩，或煎煮液浓缩后加乙醇沉淀，再浓缩上清液；
[0022]
或，(a)黄芪、川芎用乙醇回流提取滤过得提取液，其余原料药加水煎 煮滤过得煎煮液；
[0023]
(b)提取液直接浓缩得浓缩膏a；煎煮液直接浓缩，或煎煮液浓缩后加 乙醇沉淀，再浓缩上清液得浓缩膏b，合并浓缩膏a和浓缩膏b
[0024]
进一步地，步骤(1)和/或步骤(a)所述加水煎煮是：加水煎煮3次， 每次1小时；
[0025]
步骤(a)所述乙醇回流提取是：加40％～60％乙醇回流提取2次，每次 2小时；
[0026]
步骤(2)和/或步骤(b)所述煎煮液浓缩后加乙醇沉淀的方法为：浓缩 后的煎煮液加乙醇使乙醇含量达40％～60％，静置沉淀。
[0027]
本发明还提供了上述药物组合物在治疗肺心病的药物中的用途，优选的， 所述药物是用于慢性肺心病缓解期治疗的药物。
[0028]
更进一步地，上述药物是改善慢性肺心病缓解期右心衰的药物。
[0029]
更进一步地，上述药物是治疗肺肾气虚证肺心病的药物。
[0030]
本发明的有益效果：本发明具有改善肺心病的效果，尤其是对于慢性肺 心病缓解期右心衰有改善作用，可提高血氧分压，降低血浆纤维蛋白原含量， 降低血液粘稠度，改善心肌肥厚，强心、利尿并改善肺水肿，改善血管舒缩 功能；本发明组合物配伍合理，诸药共奏益气温肾，泻肺平喘之功，对慢性 肺心病缓解期肺肾气虚证具有优异疗效，具有很好的临床应用前景。
[0031]
肺心病为本虚标实之症，缓解期以肺肾气虚为主。肺心病缓解期(肺肾 气虚证)，
症见咳嗽气喘，活动后加重，心悸乏力，痰白质稀释，腰酸腿软， 怕冷，或尿少浮肿，舌淡苔白或白腻，脉沉细或沉滑。本发明方中黄芪补气 升阳，利水消肿，重在补肺脾气虚，为君药；葶苈子泻肺平喘，行水消肿， 盐补骨脂其温肾助阳，纳气定喘之力更强，两药共为臣药，共助黄芪利水消 肿，补气升阳；酒川芎活血祛瘀、行气开郁、通络止痛作用更强，盐泽泻更 能入肾，利水消肿，共为佐药，一则助君药补气而不滞，二则助臣药泻肺平 喘；桔梗引药上行，宣肺祛痰兼能活血，大枣补中益气，甘缓和中共为使药。 诸药配合，共奏益气温肾，泻肺平喘之功。
[0032]
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段， 在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、 替换或变更。
[0033]
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步 的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。 凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
[0034]
图1为各组大鼠体质量随时间的变化图及生存曲线图。
[0035]
图2为各组大鼠尿量情况。
[0036]
图3为各组大鼠的rvhi和li。
[0037]
图4为各组大鼠的动脉血气分析指标。
[0038]
图5为各组大鼠的血流变化指标。
[0039]
图6为各组大鼠的心肌能量水平。
[0040]
图7为各组大鼠的血清et-1、anp和no含量。
[0041]
图8为各组大鼠的肺动脉主干组织切片结果。
[0042]
图9为各组大鼠的肺脏组织切片结果。
[0043]
图10为各组大鼠的心肌组织切片结果。
具体实施方式
[0044]
本发明所用原料与设备除另有说明外均为已知产品，通过购买市售产品 所得。
[0045]
野百合碱(monocrotaline，mct)，批号：hr5215w5，购自宝鸡市辰光 生物有限公司；atp标准品，批号：1001665443，美国sigma公司；adp标 准品，批号：101606467，美国sigma公司；amp标准品，批号：wxbb0607v， 美国sigma公司；大鼠内皮素(et-1)elisa试剂盒，批号：e-el-r1458c， 规格96t，伊莱瑞特生物科技有限公司公司生产；一氧化氮(no)比色法测 试盒，批号：e-bc-k035-m，规格96t，伊莱瑞特生物科技有限公司公司生 产；大鼠心钠素(anp)elisa试剂盒，批号：e-el-r0017c，规格96t， 伊莱瑞特生物科技有限公司公司生产。
[0046]
实施例1、本发明组合物的制备
[0047]
原料药：黄芪24g、葶苈子15g、补骨脂9g、川芎15g、泽泻9g、桔 梗6g、大枣3g。
[0048]
制备方法：以上七味药，第一次加8倍量水，煎煮1.0小时，第二次加8 倍量水煎煮1.0小时，第三次加6倍量水煎煮1.0小时，滤过，滤液合并，浓 缩，即得煎膏剂，1g煎膏含生药2.6g。
整合转化研究所动物保护与使用委员会批准(动物伦理批准编号： ibd2020004)，所有动物均受到人道保护。
[0066]
1.3、实验分组及给药
[0067]
大鼠适应性饲养5d后，按照体重分层后随机分为6组，即空白对照组 (cont，n＝10只)、模型对照组(mct，n＝12只，mct溶于2∶8无水乙醇 生理盐水，配置成2％溶液)、补肺活血胶囊对照组(bf，n＝12只)、本发明 组合物低剂量组(ht l，n＝12只)、本发明组合物中剂量组(ht m，n＝12 只)、本发明组合物高剂量组(ht h，n＝12只)。除cont组腹腔注射10ml/kg 生理盐水外，其余5组大鼠腹腔一次注射60mg/kg 2％mct造模，给药体积 为10ml/kg。造模24h后，除cont组和mct组给予20ml/kg的生理盐水， 其余各组灌胃给予相应的药物，给药体积为20ml/kg，每天2次(早上9：00 给药一次，下午17：00给药一次)，连续给药21d。
[0068]
1.4、大鼠形态及体质量测定
[0069]
每日观察并记录大鼠的一般状况，包括活动能力，饮水进食状况，皮毛 颜色、亮度及柔顺度，呼吸频率，定期称量体重，记录各组死亡数，死亡大 鼠及时解剖分析死亡原因。
[0070]
1.5、大鼠尿量的测定
[0071]
给药19d后的大鼠预先置于代谢笼中适应2d，观察饮水、尿量是否稳定。 实验前禁食不禁水15h，称重，灌胃，给药体积均为20ml/kg，然后将大鼠分 别置于代谢笼中，收集5h累积排尿量。
[0072]
1.6、右心肥厚指数(rvhi)和肺指数(li)测定
[0073]
末次给药后1h，腹主动脉采血结束后，处死大鼠，取出心脏，沿房室沟 剪去心房及大血管根部，沿后室壁间沟将其分离成右心室和左心室加室间隔， 滤纸吸干多余的血，用电子天平称量右心室(right ventricular，rv)及左心室 加心室间隔(left ventricular pus septal，lv s)的重量，计算右心肥厚指数(rightventricular hypertrophy index，rvhi)。rvhi＝[rv/(lv s)]
×
100％。
[0074]
同时，无菌条件下取肺，用0.9％生理盐水溶液洗净，吸水纸吸干并称肺 湿重(ww)，计算肺指数。按照肺指数值＝肺重(g)/体重(g)
×
100％。
[0075]
1.7、大鼠动脉血气分析检测
[0076]
灌胃给药21d后，大鼠4％戊巴比妥钠腹腔注射麻醉，仰卧固定在操作 台上，无菌条件下游离腹主动脉，采用肝素锂抗凝的一次性动脉血气采血针 采血1.5ml，轻轻上下颠倒摇晃混匀，4℃冰水保存，并在2h内送成都市第 五人民医院采用动脉血气分析仪测定pao2、paco2、hco
3-、tco2、sato2等血气相关指标。
[0077]
1.8、大鼠血流变相关指标检测
[0078]
同3.5游离腹主动脉并采集动脉血气分析血样后，取血于含肝素钠抗凝 剂的真空采血管中，轻轻摇晃混匀，为避免凝血，采用双管抗凝，混匀后于 3000r/min离心10min，3h内送成都中医药大学附属医院检验科采用血液流 变仪和凝血仪测定全血粘度、血浆黏度、血浆纤维蛋白原、红细胞聚集指数、 红细胞刚性指数、红细胞变形指数等血液流变学指标。
[0079]
1.9、大鼠右心功能测定
[0080]
1.9.1、大鼠右心肌能量水平测定
[0081]
将分离的新鲜的右心肌组织置于研钵中，加入液氮快速冷后，再按照1： 10比例加入生理盐水研磨，将充分研碎的组织溶液完全转移至无菌ep管后， 加入等体积的0.5mol/
ml的高氯酸，涡旋混匀后，4℃低温高速离心机 12000rpm，离心10min，取上清液，加入适量5mol/ml的naoh溶液，调节 ph值为7后，静置30min再次12000rpm，离心10min，取上清液用于hplc 法检测右心肌中atp、amp和adp含量。并按照公式计算能荷(energy
ꢀꢀ
charge，ec)值：ec＝([atp] 1/2[adp])/([atp] [adp] [amp])
[0082]
hplc法检测右心肌组织atp、adp和amp含量
[0083]
a对照品配制：称取amp标准品8.6805mg，溶解并定容于5ml纯水中， 终浓度为5
×
10-3
mol/l；称取adp标准品8.544mg，溶解并定容于50ml纯水 中，终浓度为4
×
10-4
mol/l；称取atp标准品2.7557mg，溶解并定容于50ml 纯水中，终浓度为1
×
10-3
mol/l。分别取上述溶液50μl(amp)、5μl(adp) 和5μl(atp)，充分溶解并定容于445μl纯水中，充分混溶配置成混合标 准品溶液，使各自浓度为：amp＝5
×
10-4
mol/l，adp＝4
×
10-6
mol/l atp＝1
ꢀ×
10-5
mol/l。
[0084]
b流动相配制：流动相a：0.05mol/l磷酸缓冲盐溶液(ph＝6.5)：称取 k2hpo4·
3h2o 11.4g和kh2po
4 6.8g，分别用超纯水充分溶解并定容为 1000ml；分别取315ml的k2hpo4溶液和685ml的kh2po4溶液，置于溶 剂瓶中充分混匀后抽滤，超声10min。流动相b：色谱甲醇500ml。
[0085]
c色谱条件：流速：1.0ml/min；柱温：30℃；进样体积：20μl；检测 波长：250nmuv；色谱柱：aq-c18色谱柱；梯度洗脱程序见表1。
[0086]
表1梯度洗脱程序
[0087][0088]
1.9.2、大鼠血清内皮素(et-1)、一氧化氮(no)、心钠素(anp)含量测定
[0089]
大鼠血清中内皮素(et-1)、心钠素(anp)含量的测定：腹主动脉采血 2ml，室温静置2小时后，1000x g离心20min，取上清，-80℃保存待测；待 全部标本制备完毕后，严格按照试剂盒说明书，应用elisa法测定血清中 et-1、anp含量，具体操作严格按照试剂盒说明书进行。
[0090]
大鼠血清中一氧化氮(no)测定：腹主动脉取血1ml，25℃条件下静置 30min使血液凝结，使用4℃低温离心机于2000x g离心15min，取上清，-80℃ 保存待测，待全部标本制备完毕后，应用比色法法测定血清中no含量，具 体操作严格按照试剂盒说明书进行。
[0091]
1.10、统计学分析
[0092]
使用spss 23.0统计学软件对数据进行统计分析，计量数据中符合正态 分布的资料以均数
±
标准误表示，通过方差分析检验，以p＜0.05 为差异有统计学意义。
[0093]
2、实验结果
[0094]
2.1、药物对大鼠一般情况、体质量及生存曲线的影响
[0095]
各种大鼠体质量均随时间逐渐增加。与cont组相比，第5d开始，其余 5组大鼠饮水进食有所减少，且体质量增加较缓慢，其中mct组、bf组、 ht l和ht m组体质量较cont组明显减轻(p《0.05)，呼吸频率加快，毛发 灰暗，且活动量明显减少；与mct组相比，bf组、ht l组、ht m组和 ht h组大鼠体质量无较明显减轻，毛发光泽及活动度较mct组有所改善， 但组间比较差异无统计学意义(p》0.05)；与bf组相比，ht h组体质量在第 5d、9d和13d有明显的增加(p《0.05)，且呼吸频减慢、毛色柔顺，活动量 有所增加，其余4组体质量无统计学意义(p》0.05)。提示：ht h组大鼠体质 量、呼吸频率、毛色光泽及活动量改善较bf组更显著。
[0096]
实验过程因操作失误，cont组于第20d死亡1只大鼠，htm组于第4d 死亡2只大鼠。因造模及个体化差异，mct组于第8d和20d各死亡1只大 鼠，bf组于第20d死亡2只大鼠，ht h组于第7d和20d各死亡1只大鼠 (见表2，图1)。
[0097]
表2各组大鼠体质量随时间的变化(g)
[0098][0099]
注：与cont组比较，#p《0.05，与mct组比较，*p《0.05，与bf组比较， &
p《0.05。
[0100]
2.2、药物对模型大鼠尿量的影响
[0101]
与cont组相比，其余5组尿量明显减少(p《0.05)；与mct组相比，ht l组和ht h组尿量显著增加(p《0.05)，bf组和ht m组的尿量有增加， 但组间比较差异无统计学意义(p》0.05)；与bf组相比，ht l组、ht m组和 ht h组组间比较差异无统计学意义(p》0.05)，结果显示ht有显著的利尿作 用(见表3，图2)，能有效提升肺心病小鼠的尿量，利尿效果与市售的治疗 肺心病的补肺活血胶囊相当。
[0102]
表3药物对模型大鼠尿量的影响
[0103][0104]
注：与cont组比较，
#
p《0.05，与mct组比较，*p《0.05，与bf组比较， &
p《0.05。
[0105]
2.3、药物对大鼠rvhi和li的影响
[0106]
与cont组相比，mct组rvhi和li均显著增加(p《0.05)；与mct组 相比，ht h组rvhi和li均显著减少(p《0.05)；与bf组相比，rvhi和 li组间比较差异无统计学意义(p》0.05)，实验结果显示：ht h组能显著抑制 心肌肥厚和肺脏肿大(见表4，图3)。
[0107]
表4药物对大鼠rvhi和li的影响
[0108][0109]
注：与cont组比较，#p《0.05，与mct组比较，*p《0.05，与bf组比较， &p《0.05。
[0110]
2.4、药物对模型大鼠动脉血气分析指标的影响
[0111]
与cont组相比，mct组pao2显著减少(p《0.05)；与mct组相比， bf组和ht h组pao2显著增加(p《0.05)，其余组有增加趋势，但组间比较 差异无统计学意义(p》0.05)；与bf组相比，组间比较差异无统计学意义 (p》0.05)；其余指标与mct组相比，各组有变化趋势，组间比较差异无统计 学意义(p》0.05)，结果显示：ht h组能显著提高血氧分压，减缓呼吸频率(见 表5，图4)。
[0112]
表5药物对模型大鼠动脉血气分析指标的影响
[0113][0114]
注：与cont组比较，#p《0.05，与mct组比较，*p《0.05，与bf组比 较，&p《0.05。
[0115]
2.5、药物对模型大鼠血流变指标的影响
[0116]
与cont组相比，mct组血浆纤维蛋白原显著增加(p《0.05)；与mct 组相比，ht h组血浆纤维蛋白原显著减少(p《0.05)，其余指标与mct组 相比，各组有趋势，但变化不明显，提示：ht h组能显著改善血液的粘稠 度(见表6，图5)。
[0117]
表6药物对模型大鼠血流变指标的影响
[0118][0119][0120]
注：与cont组比较，
#
p《0.05，与mct组比较，
*
p《0.05，与bf组比较，
&
p《0.05。
[0121]
2.6、药物对模型大鼠右心功能的影响
[0122]
2.6.1、药物对模型大鼠心肌能量水平的影响
[0123]
与cont组相比，mct组atp、adp、amp、腺苷酸总值含量及能荷有 所下降，且amp/atp
有上升趋势，但差异无统计学意义(p》0.05)；与mct 组相比，bf组、ht l组、ht m组和ht h组atp、adp含量及能荷均有 所增加，且amp/atp有下降趋势，但组间差异无统计学意义(p》0.05)；与 bf组相比，ht l组、ht m组和ht h组均有不显著的差异变化，但组间 差异无统计学意义(p》0.05)。(见表7，图6)。
[0124]
表7药物对模型大鼠心肌能量水平的影响
[0125][0126]
注：与cont组比较，#p《0.05，与mct组比较，*p《0.05，与bf组比 较，&p《0.05。
[0127]
2.6.2、药物对模型大鼠血清et-1、no和anp含量的影响
[0128]
与cont组相比，mct组et-1、anp含量均显著增加(p《0.05)，no含 量明显降低(p《0.05)；与mct组相比，bf组、ht h组et-1、anp含量 均显著下降(p《0.05)，no含量明显增加(p《0.05)，且ht l组的no含量 显著增加，ht m组anp的含量明显减少(p《0.05)，实验结果提示：ht h 组对血管内皮有保护作用，能改善内皮舒缩功能(见表8，图7)。
[0129]
表8药物对模型大鼠血清et-1、anp和no含量的影响
[0130][0131]
注：与cont组比较，#p《0.05，与mct组比较，*p《0.05，与bf组比 较，&p《0.05。
[0132]
3、结论
[0133]
肺心病主要病理变化为肺动脉高压(pah)和心脏病变(右心肥厚)两方 面，结合文
献报道，本发明采用皮下注射野百合碱(mct)的方式诱导肺心 病，这是目前最常用和比较成熟的方法。
[0134]
本研究结果显示，造模3周后，与cont组相比，模型组大鼠饮水进食有 所减少，体质量增加缓慢且明显减轻，呼吸频率加快，毛发灰暗，活动明显 减少且尿量明显减少，另外rvhi、li、血浆纤维蛋白原、et-1及anp含量 均显著增加(p《0.05)，pao2和no含量明显降低(p《0.05)，这表明：随着 时间的进展，肺心病模型大鼠逐渐表现出右心衰竭的情况，其rv、ww明显 增大，本发明组合物高剂量组li和rvhi均显著低于mct组(p《0.05)；与 mct组相比，ht h组大鼠虽体质量无较明显减轻，但毛发光泽、呼吸频率 及活动度均有所改善，且尿量显著增加，另外rvhi、li、血浆纤维蛋白原、et-1及anp含量均显著减少，pao2、no含量明显增加。以上实验结果显示 本发明组合物高剂量组可以一定程度抑制肺心病模型大鼠右心衰竭，保护内 皮细胞，改善内皮功能，对肺心病具有改善作用。
[0135]
实验例2、本发明组合物对肺心病的病理实验
[0136]
1、实验方法
[0137]
对实验例1中进行不同给药处理的各组小鼠的肺动脉猪肝、肺脏和心肌 组织进行病理切片，染色观察。
[0138]
2、实验结果
[0139]
(1)肺动脉主干切片结果如图8所示，从图中可以看出，空白组大鼠肺 动脉血管腔较大、管壁厚薄均匀未见增厚。模型组大鼠肺动脉内皮细胞凋亡 脱落，血管壁明显增厚，平滑基层暴露，平滑肌细胞排列致密紧凑；经中剂 量本发明组合物干预治疗后，形态学上未见明显改善。经补肺活血颗粒和高、 低剂量本发明组合物治疗后，大鼠肺动脉血管壁增厚有一定的改善，其中高 剂量组改善较明显且周围炎性细胞浸润也有一定程度的降低。
[0140]
(2)肺脏切片结果如图9所示，从图中可以看出，空白对照组大鼠肺泡 结构正常，肺泡完整，肺动脉管腔较大、管壁厚薄均匀未见增厚。模型组大 鼠肺部结构有不同程度的破坏，肺泡结构紊乱，肺泡壁变薄或断裂，肺动脉 管壁平滑肌增生肥厚，管腔狭窄，周围可见炎性细胞浸润，经补肺活血颗粒 和低、中剂量本发明组合物干预治疗后，形态学上未见明显改善。经高剂量 本发明组合物治疗后，大鼠肺动脉管壁增厚显著改善，周围炎性细胞浸润也 有一定程度的降低。
[0141]
(3)心肌切片结果如图10所示，从图中可以看出，正常对照组大鼠心 肌纤维排列整齐，心肌细胞大小、形态基本一致，结构整齐。与正常对照组 相比，mct组大鼠右心室心肌细胞肥大，结构紊乱，部分胞核宽大畸形。经 补肺活血颗粒干预治疗后，心肌细胞肥大、核畸形有轻微改善。经不同剂量 本发明组合物干预治疗后，心肌细胞肥大、核畸形均出现不同程度的改善， 其中以高剂量本发明组合物治疗效果最佳。
[0142]
结果提示高剂量本发明组合物对mct所致肺心病大鼠具有一定的治疗 作用，尤其是高剂量的治疗效果最佳。
[0143]
3、结论
[0144]
上述结果表明本发明组合物对mct所致肺心病大鼠具有治疗作用，尤 其是在高剂量使用时，疗效显著。
[0145]
实验例3、本发明组合物对肺心病的临床试验
[0146]
1、病例数：30例
[0147]
2、入选标准
[0148]
(1)符合因慢性肺心脏病所致右心衰的诊断标准；
[0149]
(2)符合肺肾气虚证辨证标准；
[0150]
(3)18岁≤年龄≤80岁；
[0151]
(4)入选前1月内病情稳定，无急性加重者；
[0152]
(5)nyha心功能分级为ⅱ、ⅲ级者；
[0153]
(6)无6分钟步行试验相关禁忌症，基线6分钟步行距离为≥150米且 ≤450米者；
[0154]
3、排除标准
[0155]
(1)处于慢性肺源性心脏病的急性加重期者，并出现严重并发症者(如 肺性脑病、酸碱失衡及电解质紊乱、心衰重症、急性心肌梗死、ⅱ型呼衰和 消化道出血等)；
[0156]
(2)由矽肺、结核、胸廓畸形、肿瘤、冠心病心衰等其他因素引起的长 期喘咳者；
[0157]
(3)合并严重气流受限者，即第1秒用力呼气容积(fev1)占预计值百 分比＜50％；
[0158]
(4)合并有严重的心、脑、肝、肾、内分泌、血液等系统性疾病，以及 精神疾病者；
[0159]
(5)需长期氧疗(每天氧疗时间＞15h)或机械通气者；
[0160]
(6)入组前3个月准备生育、妊娠或哺乳期妇女；
[0161]
(7)入组前1个月内发生严重创伤或重大手术；
[0162]
(8)入组前3个月内参加过其他药物的临床研究；
[0163]
(9)对试验用药物已知成分过敏者；
[0164]
(10)研究者认为不宜入组者。
[0165]
4、观察周期：服药60天
[0166]
5、疗效指标
[0167]
中医证候疗效：基线及治疗终点积分记录、评价。
[0168]
中医证候积分表如下：
[0169][0170]
6、治疗方案
[0171]
(一)试验药：本发明实施例4药物
[0172]
(二)用法用量及疗程
[0173]
1.常规治疗：
[0174]
(1)平喘药：b-r激动剂(特布他林、沙丁胺醇、沙美特罗等)、抗胆 碱能药物(异丙托溴铵等)、茶碱类药物(氨茶碱等)、白三烯受体(孟鲁司 特等)、抗过敏(酮替芬等)、糖皮质激素(布地奈德等)。
[0175]
(2)祛痰药：乙酰半胱氨酸、羧甲司坦、氨溴索等。
[0176]
2.用量用法
[0177]
试验组：中药组30例，根据患者的基础情况，符合中医诊断标准，除 给予常规药物治疗。另加服本发明实施例4药物，1次1剂，一日3次，温 水送服。
[0178]
于2020年1月至2021年6月收集30例人用经验研究数据表明，治疗后 中医症候积分下降80％(30例病人的平均值)，临床症状改善明显优于常规治 疗组患者，提高患者生活质量及疾病控制起到了积极作用。
[0179]
综上，本发明提供了一种益气温肾，泻肺平喘的组合物，对慢性肺心病 缓解期肺肾气虚证具有优异疗效，可有效改善慢性肺心病缓解期右心衰，提 高血氧分压，降低血浆纤维蛋白原含量，降低血液粘稠度，改善心肌肥厚， 强心、利尿并改善肺水肿，改善血管舒缩功能，具有很好的临床应用前景。