SHP2抑制剂{6-[(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫烷基]-3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-5-甲基吡嗪-2-基}甲醇的固体形式的制作方法

技术特征：
1.一种{6-[(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫烷基]-3-[(3s，4s)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-5-甲基吡嗪-2-基}甲醇的结晶形式或其药学上可接受的盐，表征为化合物1形式d。2.根据权利要求1所述的结晶形式，其中x射线粉末衍射图案包含2θ值：约18.48和约16.77。3.根据权利要求2所述的结晶形式，其中所述x射线粉末衍射图案进一步包含一个或多个为约如下值的2θ值：10.73、11.03、11.15、12.58、19.17、19.54、20.88、22.47和25.59。4.根据权利要求1所述的结晶形式，其中所述x射线粉末衍射图案基本上与图10a中所示的一致。5.根据权利要求1-4中任一项所述的结晶形式，其中差示扫描量热法(dsc)曲线包含在约51℃、约90℃或约211℃下的吸热。6.根据权利要求1-4中任一项所述的结晶形式，其中所述dsc曲线基本上如图13中所示。7.根据权利要求1-6中任一项所述的结晶形式，所述结晶形式具有如下晶胞大小：α＝90
°
，β＝90
°
，γ＝90
°
；的晶胞体积(v)；和p21212空间群的空间群。8.一种{6-[(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫烷基]-3-[(3s，4s)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-5-甲基吡嗪-2-基}甲醇的结晶形式或其药学上可接受的盐，表征为化合物1形式b。9.根据权利要求8所述的结晶形式，其中x射线粉末衍射图案包含2θ值：约20.0和约17.9。10.根据权利要求9所述的结晶形式，其中所述x射线粉末衍射图案进一步包含一个或多个为约如下值的2θ值：7.8、9.1、9.4、11.4、12.8、13.4、15.7、18.9、20.9、23.1和25.0。11.根据权利要求8所述的结晶形式，其中所述x射线粉末衍射图案基本上与图3a中所示的一致。12.根据权利要求8-11中任一项所述的结晶形式，其中差示扫描量热法(dsc)曲线包含在约188℃和/或约211℃下的吸热。13.根据权利要求8-11中任一项所述的结晶形式，其中所述dsc曲线基本上如图6中所示。14.根据权利要求8-11中任一项所述的结晶形式，所述结晶形式具有如下晶胞大小：α＝76.0621(15)
°
，β＝89.6714(13)
°
，γ＝76.4043(15)
°
；的晶胞体积(v)；和p1空间群的空间群。15.一种{6-[(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫烷基]-3-[(3s，4s)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-5-甲基吡嗪-2-基}甲醇的结晶形式或其药学上可接受的盐，表征为化合物1形式c。16.根据权利要求15所述的结晶形式，其中x射线粉末衍射图案包含2θ值：约18.56和约16.62。
17.根据权利要求16所述的结晶形式，其中所述x射线粉末衍射图案进一步包含一个或多个为约如下值的2θ值：10.78、11.11、12.29、19.06、19.57、20.83和25.61。18.根据权利要求15所述的结晶形式，其中所述x射线粉末衍射图案基本上与图8a中所示的一致。19.根据权利要求15-18中任一项所述的结晶形式，所述结晶形式具有如下晶胞大小：α＝90
°
，β＝90
°
，γ＝90
°
；的晶胞体积(v)；和p21212的空间群。20.一种{6-[(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫烷基]-3-[(3s，4s)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-5-甲基吡嗪-2-基}甲醇的结晶形式或其药学上可接受的盐，表征为化合物1形式a。21.根据权利要求20所述的结晶形式，其中x射线粉末衍射图案包含2θ值：约16.66和约18.50。22.根据权利要求21所述的结晶形式，其中所述x射线粉末衍射图案进一步包含一个或多个为约如下值的2θ值：10.76、11.11、12.35、19.08、19.52、20.85和25.63。23.根据权利要求20所述的结晶形式，其中所述x射线粉末衍射图案基本上与图1a中所示的一致。24.根据权利要求20所述的结晶形式，所述结晶形式具有约213℃的起始熔融温度。25.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-24中任一项所述的结晶形式或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。26.根据权利要求25所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含化合物1形式d或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。27.根据权利要求25所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含化合物1形式c或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。28.根据权利要求25所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含化合物1形式b或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。29.根据权利要求25所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含化合物1形式a或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。30.根据权利要求25所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含：至少两种结晶形式，所述至少两种结晶形式选自化合物1形式a或其药学上可接受的盐、化合物1形式b或其药学上可接受的盐、化合物1形式c或其药学上可接受的盐、和化合物1形式d或其药学上可接受的盐；及药学上可接受的载体。31.根据权利要求25所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含化合物1形式d或其药学上可接受的盐和化合物1形式a或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的载体。32.根据权利要求25所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含化合物1形式d或其药学上可接受的盐和化合物1形式b或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的载体。33.根据权利要求25所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含化合物1形式d或其
药学上可接受的盐和化合物1形式c或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的载体。34.一种治疗有需要的受试者的与shp2调节相关的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者给予有效量的根据权利要求1-24中任一项所述的结晶形式或其药学上可接受的盐。35.根据权利要求34所述的方法，其中所述疾病选自努南综合征、豹皮综合征、幼年型粒单核细胞白血病、神经母细胞瘤、黑色素瘤、急性骨髓性白血病以及乳腺癌、肺癌和结肠癌。36.根据权利要求1-24中任一项所述的结晶形式或其药学上可接受的盐，所述结晶形式或其药学上可接受的盐用作药剂。37.根据权利要求1-24中任一项所述的结晶形式或其药学上可接受的盐，所述结晶形式或其药学上可接受的盐用于治疗或预防与shp2调节相关的疾病。38.根据权利要求1-24中任一项所述的结晶形式或其药学上可接受的盐在制造用于治疗或预防与shp2调节相关的疾病的药剂中的用途。39.一种治疗有需要的受试者的与shp2调节相关的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者给予有效量的根据权利要求25-33中任一项所述的药物组合物。40.根据权利要求39所述的方法，其中所述疾病选自努南综合征、豹皮综合征、幼年型粒单核细胞白血病、神经母细胞瘤、黑色素瘤、急性骨髓性白血病以及乳腺癌、肺癌和结肠癌。41.根据权利要求25-33中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物用作药剂。42.根据权利要求25-33中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物用于治疗或预防与shp2调节相关的疾病。43.根据权利要求25-33中任一项所述的药物组合物在制造用于治疗或预防与shp2调节相关的疾病的药剂中的用途。

技术总结
本公开文本涉及{6-[(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫烷基]-3-[(3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-5-甲基吡嗪-2-基}甲醇的结晶固体形式或其药学上可接受的盐、制备所述形式的过程及其药物组合物和使用方法。方法。


技术研发人员：李少玲 S
受保护的技术使用者：锐新医药公司
技术研发日：2020.06.04
技术公布日：2022/3/15