适合工业放大的医药中间体的制备方法与流程

1.本发明涉及一种适合工业放大的医药中间体的制备方法。具体地，本发明涉及肌松药物盐酸替扎尼定的中间体5-氯-4-氨基-2,1,3-苯并噻二唑的制备方法。


背景技术：

2.盐酸替扎尼定(tizanidine)是一种具有咪唑啉结构的中枢性骨骼肌松弛药，最早是由瑞士诺华公司研制而成，于1988年首次在丹麦和瑞士上市，随后陆续在欧洲、美国、日本等20多个国家获得销售许可，是目前市场上唯一具有胃肠道保护作用的新型中枢性骨骼肌松弛药和中枢性α2肾上腺素受体激动剂。作为新型中枢α2肾上腺素受体激动剂，盐酸替扎尼定兼具镇静、镇痛和抗焦虑作用，对呼吸、心血管系统影响小，能提供稳定的血流动力学，副作用小、安全性好。在抗痉挛、治疗各种疼痛及麻醉方面应用前景广泛。
3.盐酸替扎尼定的化学名为5-氯-n-(4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺盐酸盐，具体结构如式i所示。
[0004][0005]
目前对于盐酸替扎尼定的制备方法已有多条合成路线报导，在这些合成路线中，5-氯-4-氨基-2,1,3-苯并噻二唑为重要中间体，具体结构如式(ii)所示。
[0006][0007]
文献1(化学试剂,2003,25(2),115-117)报道了一种合成5-氯-4-氨基-2,1,3-苯并噻二唑的方法：以5-氯-4-硝基-2,1,3-苯并噻二唑为原料，采用铁/盐酸体系还原硝基，得到5-氯-4-氨基-2,1,3-苯并噻二唑。
[0008][0009]
文献2(中国新药杂志2006年第15卷第8期,621-623)、文献3(中国医药工业杂志2005,36(10)，593-595)报道了下列制备方法：均是采用铁粉/醋酸体系还原硝基，得到5-氯-4-氨基-2,1,3-苯并噻二唑。
[0010][0011]
印度专利(indian pat,2008mu01713)报道了下列制备方法：采用铁粉、氯化铁和甲苯体系还原硝基，制备5-氯-4-氨基-2,1,3-苯并噻二唑。
[0012][0013]
中国专利申请(cn102140095a)报道了一种制备方法：采用催化氢化还原硝基的方式，制得5-氯-4-氨基-2,1,3-苯并噻二唑。
[0014][0015]
在现有的硝基制备工艺中，均存在不同的问题。铁粉还原法虽然反应彻底，但是会产生较多铁泥，铁泥很细，很难通过常规过滤方式除去，且过滤时间较长，不利于工业化生产。此外，铁泥还会包裹产物，产物和铁泥难以分离，造成产品收率较低。为了尽可能减少铁泥对产品的包裹，通常会使用大量溶剂反复洗涤铁泥，从而增加了生产成本,且被铁泥包裹的还原产物属于危险废物，在储存、转运和处理过程中增加环境污染风险。
[0016]
催化氢化反应优势在于绿色环保，但是在实际应用需要压力反应釜，对实验室和工厂装备要求苛刻；反应中用到的氢气属于易燃易爆气体，气态氢气难以控制和操作，容易泄露，存在较大的安全隐患；另外，氢化反应体系通常会用到钯炭催化剂或雷尼镍催化剂，均属于易燃物质，暴露于空气中时容易发生自燃，增加了工业生产的风险。此外，催化氢化反应时间长，一般长达24小时。
[0017]
因此，亟需开发一种安全、经济、高纯度和高收率的替扎尼定中间体5-氯-4-氨基-2,1,3-苯并噻二唑的制备方法。


技术实现要素：

[0018]
为解决上述问题，本发明提供一种替扎尼定中间体5-氯-4-氨基-2,1,3-苯并噻二唑的制备方法，包括以下步骤：
[0019]
以5-氯-4-硝基-2,1,3-苯并噻二唑为原料，在金属还原剂、电解质、活性炭以及溶剂存在下，经硝基还原反应，制得5-氯-4-氨基-2,1,3-苯并噻二唑。
[0020]
进一步地，所述金属还原剂选自锌粉、铁粉、锡粉中的任一种。
[0021]
进一步地，所述电解质选自氯化铵、硫酸铵、醋酸铵、氯化铁、盐酸、乙酸、甲酸中的任一种。
[0022]
进一步地，所述溶剂选自水或水与有机溶剂组成的混合溶剂，其中有机溶剂选自
甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈中的任一种或其组合。
[0023]
进一步地，所述金属还原剂与5-氯-4-硝基-2,1,3-苯并噻二唑的摩尔比为2.0:1～4.0:1mol/mol，优选2.4:1～3.6:1mol/mol。
[0024]
进一步地，所述电解质与5-氯-4-硝基-2,1,3-苯并噻二唑的摩尔比为1.2:1～5.0:1mol/mol，优选1.5:1～3.0:1mol/mol。
[0025]
进一步地，所述活性炭与5-氯-4-硝基-2,1,3-苯并噻二唑的质量比为0.1:1～0.6:1g/g，优选0.16:1～0.4:1g/g。
[0026]
进一步地，所述溶剂与5-氯-4-硝基-2,1,3-苯并噻二唑的体积质量比为3:1～10:1ml/g，优选4:1～7.5:1ml/g。
[0027]
进一步地，所述硝基还原反应的温度为60～120℃，优选70～100℃；所述反应的时间为0.5～3小时。
[0028]
进一步地，所述医药中间体的制备方法，具体步骤如下：
[0029]
称取电解质，加入溶剂中，再向电解质溶液中加入活性炭，金属还原剂，5-氯-4-硝基-2,1,3-苯并噻二唑，搅拌升温反应至完全，调节ph，加入有机溶剂搅拌，过滤，分液，有机相减压浓缩至干得5-氯-4-氨基-2,1,3-苯并噻二唑；
[0030]
优选地，该步骤的减压浓缩后还可包括重结晶的步骤，所述重结晶的溶剂选自75％甲醇、75％乙腈、二氯甲烷或异丙醇。
[0031]
与现有技术相比，本发明方法的优势在于：
[0032]
1)本发明方法在提高收率的同时，还保证了产品的高纯度。由本发明方法制备得到的5-氯-4-氨基-2,1,3-苯并噻二唑，收率可达95％以上，纯度高达99.3％以上。该纯度中间体可以不经进一步纯化而参与下一步反应，所制得的盐酸替扎尼定产品纯度符合药用质量要求。
[0033]
2)本发明制备方法所得的5-氯-4-氨基-2,1,3-苯并噻二唑颜色为黄色，相比于现有技术中制得产品的棕黄色，颜色有了很大的改善，有利于最终制备得到白色盐酸替扎尼定。
[0034]
3)本发明方法解决了现有技术中采用铁粉还原导致的铁泥与产物难分离的技术问题。本发明采取活性炭与铁粉的体系，防止反应中铁粉沉淀，加快了反应速度，阻碍反应体系中铁泥的形成，解决了因铁泥导致的过滤困难，且减少了还原产物中铁离子的残留。
[0035]
4)本发明降低了铁粉的用量。现有技术中铁粉用量至少在5-氯-4-硝基-2,1,3-苯并噻二唑的约4.7倍当量以上，甚至高达20倍当量。本发明采用铁粉与活性炭的组合，出乎意料的是，降低铁粉的用量也可以使硝基还原反应完全，而且反应更快。
[0036]
5)本发明方法适用于工业化大生产。本发明方法可以替代现有技术中的价格高昂、风险较大的催化氢化还原。此外，本发明方法还防止一般铁粉还原过程对设备的磨损，减少了设备损害。本发明方法操作简单，对设备无特殊要求，经济安全，满足大规模工业生产的需求，大大节约了物料，降低了工业生产成本。
附图说明
[0037]
图1为本发明实施例1中5-氯-4-氨基-2,1,3-苯并噻二唑的核磁共振氢谱图；
[0038]
图2为本发明实施例1中5-氯-4-氨基-2,1,3-苯并噻二唑的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
[0039]
本发明实施例中所用原料5-氯-4-硝基-2,1,3-苯并噻二唑可以通过购买市售得到，也可以按照文献报道的方法制备得到，例如文献：中国新药杂志2006年第15卷第8期,621-623；中国新药杂志2006年第15卷第8期,621-623。本发明所用其他试剂均可通过购买市售得到。
[0040]
实施例1 5-氯-4-氨基-2,1,3-苯并噻二唑的制备
[0041]
称取2.5g氯化铵，加入35ml水中，再向氯化铵水溶液中加入0.8g活性炭，3.1g铁粉，5.0g 5-氯-4-硝基-2,1,3-苯并噻二唑，搅拌升温至75
±
5℃反应0.5小时。反应完全，用10％碳酸钠溶液调节ph至7.5～9。加入乙酸乙酯充分搅拌，过滤。将滤液分液，收集有机相。减压浓缩有机相至干得黄色5-氯-4-氨基-2,1,3-苯并噻二唑浓缩物4.1g。收率95.3％，hplc纯度99.35％。
[0042]
所得浓缩物进一步用异丙醇重结晶，得亮黄色粉末状5-氯-4-氨基-2,1,3-苯并噻二唑3.9g。收率95.1％，hplc纯度99.90％。
[0043]
利用核磁共振波谱对实施例1中得到的5-氯-4-氨基-2,1,3-苯并噻二唑进行分析，得到其核磁共振氢谱和碳谱，结果如下：
[0044]1h nmr(400mhz，dmso)，δ＝6.391(s，2h)；7.158～7.181(d，1h)；7.476～7.499(d，1h)。
[0045]
13
c nmr(100mhz，dmso)，δ＝153.964，146.845，136.645，132.262，109.326，107.140。
[0046]
实施例2 5-氯-4-氨基-2,1,3-苯并噻二唑的制备
[0047]
称取76.6g硫酸铵，加入250ml水中，再向硫酸铵水溶液中加入20.0g活性炭，38.8g铁粉，50.0g 5-氯-4-硝基-2,1,3-苯并噻二唑，搅拌升温至85
±
5℃反应1小时。反应完全，用10％碳酸钠溶液调节ph至7.5～9。加入乙酸乙酯充分搅拌，过滤。将滤液分液，收集有机相。减压浓缩有机相至干得黄色5-氯-4-氨基-2,1,3-苯并噻二唑浓缩物40.9g。收率95.0％，hplc纯度99.46％。
[0048]
所得浓缩物进一步用异丙醇重结晶，得亮黄色粉末状5-氯-4-氨基-2,1,3-苯并噻二唑37.6g。收率91.9％，hplc纯度99.95％。
[0049]
利用核磁共振波谱对实施例2中得到的5-氯-4-氨基-2,1,3-苯并噻二唑进行分析，其与实施例1结果类似，确认得到的为目标产物。
[0050]
实施例3 5-氯-4-氨基-2,1,3-苯并噻二唑的制备
[0051]
称取26.8g醋酸铵，加入167ml水和33ml异丙醇中，再向醋酸铵水溶液中加入15.0g活性炭，46.6g铁粉，50.0g 5-氯-4-硝基-2,1,3-苯并噻二唑，搅拌升温至90
±
5℃反应1小时。反应完全，用10％碳酸钠溶液调节ph至7.5～9。加入二氯甲烷充分搅拌，过滤，将滤液分液，收集有机相。减压浓缩有机相至干得黄色5-氯-4-氨基-2,1,3-苯并噻二唑浓缩物41.1g，收率95.5％，hplc纯度99.54％。
[0052]
所得浓缩物进一步用二氯甲烷重结晶，得亮黄色粉末状5-氯-4-氨基-2,1,3-苯并噻二唑39.0g。收率94.9％，hplc纯度99.93％。
[0053]
利用核磁共振波谱对实施例3中得到的5-氯-4-氨基-2,1,3-苯并噻二唑进行分析，其与实施例1结果类似，确认得到的为目标产物。
[0054]
实施例4 5-氯-4-氨基-2,1,3-苯并噻二唑的制备
[0055]
称取112.8g氯化铁，加入273ml水和27ml丙二醇中，再向氯化铁水溶液中加入10.0g活性炭，45.3g铁粉，50.0g 5-氯-4-硝基-2,1,3-苯并噻二唑，搅拌升温至90
±
5℃反应1小时。反应完全，用10％碳酸钠溶液调节ph至7.5～9。加入乙酸乙酯充分搅拌，过滤，将滤液分液，收集有机相。减压浓缩有机相至干得黄色5-氯-4-氨基-2,1,3-苯并噻二唑浓缩物41.9g，收率97.3％，hplc纯度99.85％。
[0056]
所得浓缩物进一步用75％甲醇重结晶，得亮黄色粉末状5-氯-4-氨基-2,1,3-苯并噻二唑38.0g。收率90.7％，hplc纯度99.97％。
[0057]
利用核磁共振波谱对实施例4中得到的5-氯-4-氨基-2,1,3-苯并噻二唑进行分析，其与实施例1结果类似，确认得到的为目标产物。
[0058]
实施例5 5-氯-4-氨基-2,1,3-苯并噻二唑的制备
[0059]
称取63.3g氯化铵，加入1125ml水中，再向氯化铵水溶液中加入30.0g活性炭，100.9g铁粉，150.0g 5-氯-4-硝基-2,1,3-苯并噻二唑，搅拌升温至95
±
5℃反应2.5小时。反应完全，用10％碳酸钠溶液调节ph至7.5～9。加入乙酸乙酯充分搅拌，过滤，将滤液分液，收集有机相。减压浓缩有机相至干得黄色5-氯-4-氨基-2,1,3-苯并噻二唑浓缩物123.7g，收率95.8％，hplc纯度99.55％。
[0060]
所得浓缩物进一步用75％乙腈重结晶，得亮黄色粉末状5-氯-4-氨基-2,1,3-苯并噻二唑118.0g。收率95.4％，hplc纯度99.94％。
[0061]
利用核磁共振波谱对实施例5中得到的5-氯-4-氨基-2,1,3-苯并噻二唑进行分析，其与实施例1结果类似，确认得到的为目标产物。
[0062]
实施例6 5-氯-4-氨基-2,1,3-苯并噻二唑的制备
[0063]
称取0.84kg氯化铵，加入15l水中，再向氯化铵水溶液中加入0.40kg活性炭，1.35kg铁粉，2.00kg 5-氯-4-硝基-2,1,3-苯并噻二唑，搅拌升温至95
±
5℃反应3小时。反应完全，用10％碳酸钠溶液调节ph至7.5～9。加入乙酸乙酯充分搅拌，过滤，。将滤液分液，收集有机相。减压浓缩有机相至干得黄色5-氯-4-氨基-2,1,3-苯并噻二唑浓缩物1.64kg，收率95.3％，hplc纯度99.78％。
[0064]
所得浓缩物进一步用75％乙腈重结晶，得黄色粉末状5-氯-4-氨基-2,1,3-苯并噻二唑1.52kg。收率92.7％，hplc纯度99.96％。
[0065]
利用核磁共振波谱对实施例6中得到的5-氯-4-氨基-2,1,3-苯并噻二唑进行分析，其与实施例1结果类似，确认得到的为目标产物。
[0066]
对比例1(参照现有文献：化学试剂,2003,25(2),115-117)
[0067]
向配有密封机械搅拌器和回流冷凝管的250ml三口瓶中加入78ml水，用稀盐酸调至ph＝3～4，加入3.12g(0.014mol)5-氯-4-硝基-2,1,3-苯并噻二唑，水浴加热至50～55℃，搅拌下分批加入还原铁粉15.6g(0.279mo1)，每批6～7g，加完后继续搅拌1h，冷却，加入二氯甲烷(70ml
×
2)，过滤，分出二氯甲烷层，减压回收溶剂得深黄色固体2.48g。收率92.3％，hplc纯度98.27％。用75％甲醇重结晶得黄色晶体2.23g。收率90.0％，hplc纯度99.05％。
[0068]
对比例2(参照已有文献：中国新药杂志2006年第15卷第8期,621-623)
[0069]
在反应瓶中加入还原铁粉40.0g(0.72mol)和36％乙酸水溶液200ml，升温至50℃
保温搅拌15min后，分批加入32.8g(0.15mol)固体5-氯-4-硝基-2,1,3-苯并噻二唑，然后在90～95℃保温搅拌反应30min。反应结束后，趁热过滤，滤饼用少量热乙酸洗涤，滤液室温放置过夜，过滤，得深黄色固体27.0g。收率95.6％，hplc纯度98.09％。
[0070]
用异丙醇70ml重结晶，得深黄色粉末结晶5-氯-4-氨基-2,1,3-苯并噻二唑共24.5g。收率90.7％，hplc纯度99.10％。
[0071]
对比例3(参照已有文献：indian pat,2008mu01713)
[0072]
向100ml甲苯中加入10g 5-氯-4-硝基-2,1,3-苯并噻二唑，搅拌加热至60～65℃，再加入20g铁粉，形成黑色混悬液。在70～75℃下向黑色混悬液中添加fecl3(20g)的水溶液(50ml)，并将反应混合物在85～90℃下搅拌2小时。反应完成后，在热条件下过滤反应混合物，并用热甲苯(10ml)洗涤。分离有机层，并在减压下浓缩以产生5-氯-4-氨基-2，1，3-苯并噻二唑共8.20g，收率95.3％，hplc纯度99.72％。
[0073]
对比例4
[0074]
称取2.5g氯化铵，加入35ml水中，再向氯化铵水溶液中加入3.1g铁粉，5.0g 5-氯-4-硝基-2,1,3-苯并噻二唑，搅拌升温至75
±
5℃反应0.5小时。tlc检测反应，原料有剩余。继续反应5小时，tlc检测反应，仍有少量原料剩余。用10％碳酸钠溶液调节ph至7.5～9。加入乙酸乙酯充分搅拌，过滤，将滤液分液，收集有机相。减压浓缩有机相至干得深黄色5-氯-4-氨基-2,1,3-苯并噻二唑浓缩物4.0g。收率93.0％，hplc纯度85.84％。
[0075]
所得浓缩物进一步用异丙醇重结晶，得深黄色粉末状5-氯-4-氨基-2,1,3-苯并噻二唑3.4g。收率85.0％，hplc纯度92.50％。
[0076]
以下列出各个实施例的铁粉用量、收率、纯度、反应中搅拌状态及反应后过滤情况：
[0077][0078]
*铁粉用量是指铁粉与原料5-氯-4-硝基-2,1,3-苯并噻二唑的摩尔比(mol/mol)。
[0079]
由上表可知，本发明制备方法，成功解决了现有技术中铁粉还原反应后铁泥与产物难分离的技术问题，而且本发明方法的放大试验中，也不存在过滤困难的情况(实施例6)，说明本发明制备工艺适合工业化大生产。而现有技术中的铁粉还原反应中(对比例1～4)，在产物与铁泥分离过程中，均存在过滤困难的问题，使得该步骤需要花费大量的时间，非常不利于工业化大生产。此外，本发明出乎意料的发现，在活性炭与铁粉组合使用时，可以降低铁粉的用量(实施例1～6)，同时提升反应的效率，增加产品的收率以及纯度，这些是现有技术中未曾教导的。而单纯的降低铁粉用量(对比例4)，在相同的反应时间，硝基还原反应不完全，且因铁粉沉淀、包裹等阻碍传质的因素导致反应始终反应不完全。而且，相比于添加了活性炭的反应体系(实施例1)，该方案所得产品纯度明显下降，不利于后续的工艺反应。
[0080]
综上所述，本发明方法同时具有较高的产率和纯度，并且操作简便、生产效率高、安全，适用于工业化大生产。