一种用于肿瘤栓塞治疗的载药微球制剂及其制备方法

1.本发明涉及医药技术领域，具体为一种用于肿瘤栓塞治疗的载药微球制剂及其制备方法。


背景技术：

2.肿瘤栓塞治疗一般指的是将栓塞剂经导管注入到肿瘤供血靶动脉，使靶动脉闭塞，从而达到治疗目的的一种方法。肿瘤栓塞手术适用于肝癌，肾癌，胰腺癌，肺癌，盆腔恶性肿瘤等姑息性治疗和相对根治性的治疗。
3.肿瘤栓塞治疗中栓塞材料是行栓塞术中的重要因素其选择关系到肿瘤栓塞治疗的成败和效果。目前应用于临床的栓塞材料主要有颗粒(聚乙烯醇颗粒、明胶海绵颗粒)、微球(聚乙烯醇微球、明胶微球、海藻酸钠微球)和onyx(乙烯乙烯醇共聚物eval)胶等，但是，它们普遍存在显影效果差、载药量小、效果单一等问题。


技术实现要素：

4.发明目的：针对上述技术问题，本发明提供了一种用于肿瘤栓塞治疗的载药微球制剂及其制备方法。
5.所采用的技术方案如下：
6.一种用于肿瘤栓塞治疗的载药微球制剂，包括芯体、壳层；
7.所述芯体为高岭土/壳聚糖复合微球；
8.所述壳层为海藻酸钠/聚乙烯醇/淀粉层；
9.所述高岭土/壳聚糖复合微球上负载有放射显影剂；
10.所述海藻酸钠/聚乙烯醇/淀粉层上负载有抗肿瘤药物。
11.进一步地，所述放射显影剂为碘普罗胺、碘海醇、泛影葡胺、泛影酸钠、碘化油、碘克沙醇中的任意一种。
12.进一步地，所述抗肿瘤药物为阿霉素、表阿霉素和柔红霉素、伊立替康、拓扑替康和索拉菲尼中的任意一种或多种组合。
13.本发明还公开了上述用于肿瘤栓塞治疗的载药微球制剂的制备方法：
14.s1：将高岭土分散于水中，制成悬液，将壳聚糖加入冰醋酸溶液中，搅拌均匀再加入悬液中，得到混合液，将表面活性剂、放射显影剂混合制成乳化液，将乳化液加入混合液中，搅拌20-40min后，再将液体石蜡加入，继续搅拌20-40min后，最后将戊二醛加入进行交联反应3-5h，静置后离心，收集固体，干燥，即可得到高岭土/壳聚糖复合微球；
15.s2：将聚乙烯醇加入水中制成溶液并升温至45-55℃，再将淀粉和海藻酸钠加入，搅拌得到均一溶液，再将抗肿瘤药物加入，搅拌30-50min后，再加入高岭土/壳聚糖复合微球，继续搅拌30-50min后，缓慢滴加氯化钙溶液，滴毕后缓慢搅拌10-20h，离心，所得微球水洗后干燥，即可得到载药微球制剂。
16.进一步地，s1中高岭土和壳聚糖的质量比为1：1-5。
17.进一步地，s1中所述表面活性剂为span80和tween80，两者质量比为1：1.1-1.2。
18.进一步地，s1中交联反应的温度为50-70℃。
19.进一步地，s2中所述淀粉为环糊精改性淀粉。
20.进一步地，所述环糊精改性淀粉的制备方法如下：
21.淀粉、环糊精、水混合搅拌均匀，升温至90-95℃糊化20-40min，在降温至20-25℃下结晶2-5h后低温冷冻干燥即可。
22.进一步地，s2中所述聚乙烯醇、淀粉、海藻酸钠的质量比为2-3：1：1。
23.本发明的有益效果：
24.本发明提供了一种用于肿瘤栓塞治疗的载药微球制剂，一方面可以栓塞肿瘤的供血动脉，造成肿瘤组织缺血，缺氧坏死，另一方面，可以通过负载的抗肿瘤药物对肿瘤进行抑制，且延长了药物与肿瘤组织的接触时间，放射显影剂负载于高岭土/壳聚糖复合微球上，被壳层封闭，减少了对人体的刺激性，在造影局部保持较长的显影效果，壳层为海藻酸钠/聚乙烯醇/淀粉层，对于抗肿瘤药物载药量高且缓释性能好，而且本发明载药微球制剂具有良好的生物相容性，且对人体无无毒副作用，可以作为诊断、治疗和术后随诊的有力手段。
具体实施方式
25.实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
26.实施例1：
27.一种用于肿瘤栓塞治疗的载药微球制剂的制备方法：
28.将1g高岭土分散于50ml水中，制成悬液，将1g壳聚糖加入50ml2％冰醋酸溶液中，搅拌均匀再加入悬液中，得到混合液，将span80和tween80按质量比1：1.1组成的表面活性剂0.01g、2.5ml碘化油混合制成乳化液，将乳化液加入混合液中，搅拌30min后，再将25ml液体石蜡加入，继续搅拌30min后，最后将0.05g戊二醛加入，70℃交联反应5h，静置后离心，收集固体，干燥，即可得到高岭土/壳聚糖复合微球，将聚乙烯醇10g加入100ml水中制成溶液并升温至50℃，再将4g淀粉和4g海藻酸钠加入，搅拌得到均一溶液，再将阿霉素加入，搅拌30min后，再加入高岭土/壳聚糖复合微球，继续搅拌30min后，缓慢滴加1％氯化钙溶液，滴毕后缓慢搅拌20h，离心，所得微球水洗后干燥，即可得到载药微球制剂。
29.实施例2：
30.一种用于肿瘤栓塞治疗的载药微球制剂的制备方法：
31.将1g高岭土分散于50ml水中，制成悬液，将5g壳聚糖加入50ml2％冰醋酸溶液中，搅拌均匀再加入悬液中，得到混合液，将0.01g表面活性剂span80、2.5ml碘化油混合制成乳化液，将乳化液加入混合液中，搅拌40min后，再将25ml液体石蜡加入，继续搅拌40min后，最后将0.05g戊二醛加入，70℃交联反应5h，静置后离心，收集固体，干燥，即可得到高岭土/壳聚糖复合微球，将聚乙烯醇12g加入100ml水中制成溶液并升温至55℃，再将4g淀粉和4g海藻酸钠加入，搅拌得到均一溶液，再将阿霉素加入，搅拌50min后，再加入高岭土/壳聚糖复合微球，继续搅拌50min后，缓慢滴加3％氯化钙溶液，滴毕后缓慢搅拌20h，离心，所得微球水洗后干燥，即可得到载药微球制剂。
32.实施例3：
33.一种用于肿瘤栓塞治疗的载药微球制剂的制备方法：
34.将1g高岭土分散于50ml水中，制成悬液，将1g壳聚糖加入50ml2％冰醋酸溶液中，搅拌均匀再加入悬液中，得到混合液，将span80和tween80按质量比1：1.1组成的表面活性剂0.01g、2.5ml碘化油混合制成乳化液，将乳化液加入混合液中，搅拌20min后，再将25ml液体石蜡加入，继续搅拌20min后，最后将0.05g戊二醛加入，50℃交联反应3h，静置后离心，收集固体，干燥，即可得到高岭土/壳聚糖复合微球，将聚乙烯醇8g加入100ml水中制成溶液并升温至45℃，再将4g淀粉和4g海藻酸钠加入，搅拌得到均一溶液，再将阿霉素加入，搅拌30min后，再加入高岭土/壳聚糖复合微球，继续搅拌30min后，缓慢滴加1％氯化钙溶液，滴毕后缓慢搅拌10h，离心，所得微球水洗后干燥，即可得到载药微球制剂。
35.实施例4：
36.一种用于肿瘤栓塞治疗的载药微球制剂的制备方法：
37.将1g高岭土分散于50ml水中，制成悬液，将1g壳聚糖加入50ml2％冰醋酸溶液中，搅拌均匀再加入悬液中，得到混合液，将0.01g表面活性剂span80、2.5ml碘化油混合制成乳化液，将乳化液加入混合液中，搅拌30min后，再将25ml液体石蜡加入，继续搅拌30min后，最后将0.05g戊二醛加入，70℃交联反应5h，静置后离心，收集固体，干燥，即可得到高岭土/壳聚糖复合微球，将聚乙烯醇10g加入100ml水中制成溶液并升温至50℃，再将4g淀粉和4g海藻酸钠加入，搅拌得到均一溶液，再将阿霉素加入，搅拌30min后，再加入高岭土/壳聚糖复合微球，继续搅拌30min后，缓慢滴加1％氯化钙溶液，滴毕后缓慢搅拌20h，离心，所得微球水洗后干燥，即可得到载药微球制剂。
38.与实施例1基本相同，区别在于，表面活性剂为span80。
39.实施例5：
40.一种用于肿瘤栓塞治疗的载药微球制剂的制备方法：
41.将1g高岭土分散于50ml水中，制成悬液，将1g壳聚糖加入50ml2％冰醋酸溶液中，搅拌均匀再加入悬液中，得到混合液，将span80和tween80按质量比1：1.1组成的表面活性剂0.01g、2.5ml碘海醇混合制成乳化液，将乳化液加入混合液中，搅拌30min后，再将25ml液体石蜡加入，继续搅拌30min后，最后将0.05g戊二醛加入，70℃交联反应5h，静置后离心，收集固体，干燥，即可得到高岭土/壳聚糖复合微球，将聚乙烯醇10g加入100ml水中制成溶液并升温至50℃，再将4g淀粉和4g海藻酸钠加入，搅拌得到均一溶液，再将阿霉素加入，搅拌30min后，再加入高岭土/壳聚糖复合微球，继续搅拌30min后，缓慢滴加1％氯化钙溶液，滴毕后缓慢搅拌20h，离心，所得微球水洗后干燥，即可得到载药微球制剂。
42.与实施例1基本相同，区别在于，放射显影剂为碘海醇。
43.实施例6：
44.一种用于肿瘤栓塞治疗的载药微球制剂的制备方法：
45.将1g高岭土分散于50ml水中，制成悬液，将1g壳聚糖加入50ml2％冰醋酸溶液中，搅拌均匀再加入悬液中，得到混合液，将span80和tween80按质量比1：1.1组成的表面活性剂0.01g、2.5ml碘化油混合制成乳化液，将乳化液加入混合液中，搅拌30min后，再将25ml液体石蜡加入，继续搅拌30min后，最后将0.05g戊二醛加入，70℃交联反应5h，静置后离心，收集固体，干燥，即可得到高岭土/壳聚糖复合微球，将聚乙烯醇10g加入100ml水中制成溶液
并升温至50℃，再将4g环糊精改性淀粉和4g海藻酸钠加入，搅拌得到均一溶液，再将阿霉素加入，搅拌30min后，再加入高岭土/壳聚糖复合微球，继续搅拌30min后，缓慢滴加1％氯化钙溶液，滴毕后缓慢搅拌20h，离心，所得微球水洗后干燥，即可得到载药微球制剂。
46.与实施例1基本相同，区别在于，所使用的淀粉为环糊精改性淀粉。
47.环糊精改性淀粉的制备方法如下：
48.5g淀粉、0.1g环糊精、8ml水混合搅拌均匀，升温至95℃糊化30min，在降温至20℃下结晶4h后低温冷冻干燥即可。
49.实施例7：
50.一种用于肿瘤栓塞治疗的载药微球制剂的制备方法：
51.将1g高岭土分散于50ml水中，制成悬液，将1g壳聚糖加入50ml2％冰醋酸溶液中，搅拌均匀再加入悬液中，得到混合液，将span80和tween80按质量比1：1.1组成的表面活性剂0.01g、2.5ml碘化油混合制成乳化液，将乳化液加入混合液中，搅拌30min后，再将25ml液体石蜡加入，继续搅拌30min后，最后将0.05g戊二醛加入，70℃交联反应5h，静置后离心，收集固体，干燥，即可得到高岭土/壳聚糖复合微球，将聚乙烯醇10g加入100ml水中制成溶液并升温至50℃，再将4g淀粉和4g海藻酸钠加入，搅拌得到均一溶液，再将表阿霉素加入，搅拌30min后，再加入高岭土/壳聚糖复合微球，继续搅拌30min后，缓慢滴加1％氯化钙溶液，滴毕后缓慢搅拌20h，离心，所得微球水洗后干燥，即可得到载药微球制剂。
52.与实施例1基本相同，区别在于，所使用的抗肿瘤药物为表阿霉素。
53.实施例8：
54.一种用于肿瘤栓塞治疗的载药微球制剂的制备方法：
55.将1g高岭土分散于50ml水中，制成悬液，将1g壳聚糖加入50ml2％冰醋酸溶液中，搅拌均匀再加入悬液中，得到混合液，将span80和tween80按质量比1：1.1组成的表面活性剂0.01g、2.5ml碘化油混合制成乳化液，将乳化液加入混合液中，搅拌30min后，再将25ml液体石蜡加入，继续搅拌30min后，最后将0.05g戊二醛加入，70℃交联反应5h，静置后离心，收集固体，干燥，即可得到高岭土/壳聚糖复合微球，将聚乙烯醇10g加入100ml水中制成溶液并升温至50℃，再将4g淀粉和4g海藻酸钠加入，搅拌得到均一溶液，再将柔红霉素加入，搅拌30min后，再加入高岭土/壳聚糖复合微球，继续搅拌30min后，缓慢滴加1％氯化钙溶液，滴毕后缓慢搅拌20h，离心，所得微球水洗后干燥，即可得到载药微球制剂。
56.与实施例1基本相同，区别在于，所使用的抗肿瘤药物为柔红霉素。
57.动物实验：
58.选用荷vx-2肝脏原位移植瘤的新西兰白兔为动物模型，待肿瘤直径大于1cm时，进行后续肿瘤栓塞治疗，荷瘤兔术前禁食36h(不禁饮)，采用30mg/ml的戊巴比妥钠静脉注射麻醉后(剂量：40mg/kg)，以仰卧位固定四肢切开皮肤及皮下筋膜暴露股动脉鞘，使用18g穿刺针对下股动脉进行seldinger穿刺，并使用2.2f微导管插管至腹腔干，到达肿瘤组织供血动脉，将分散于生理盐水中实施例1制备的载药微球制剂经过导管灌注到目标血管，术闭拔管，以可吸收缝线结扎股动脉止血、包扎，待荷瘤兔苏醒后继续进行喂养，分期观察放射显影效果，x光照片显示，在荷瘤兔的肝脏部位具有明显的显影现象，显影现象良好，并且在施行手术8周后仍然可以通过放射照片观察到栓塞部位的情况，所以本发明所制备的载药微球制剂可以作为诊断、治疗和术后随诊的有力手段。
59.以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。