用于合成缬苯那嗪的方法与流程

用于合成缬苯那嗪的方法
1.背景
技术领域
2.本技术涉及用于制备(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基(s)-2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)的方法，其为囊泡单胺转运体2(vmat2)的抑制剂，可用于治疗多动性运动障碍例如迟发性运动障碍(td)。
[0003]
相关技术的描述
[0004]
第一个fda批准的用于患有迟发性运动障碍(一种多动性运动障碍)的患者的疗法，其含有缬苯那嗪，以缬苯那嗪二对甲苯磺酸盐形式存在。一种有效且选择性的vmat2抑制剂，缬苯那嗪[(s)-2-氨基-3-甲基丁酸(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯]是二氢丁苯那嗪的( )-α-异构体的纯化前药。缬苯那嗪二对甲苯磺酸盐的结构在本文中被描述为式i。
[0005]
在美国专利第8,039,627号；第8,357,697号；和第10,160,757号中已经描述了缬苯那嗪及其制备和用途，其各自以全文引用的方式并入本文中。在wo2017/075340中已经描述了用于缬苯那嗪的某些盐和晶体形式，并且在wo2019/060322中已经描述了用于缬苯那嗪的某些制剂，其各自通过引用以其全文并入本文。
[0006]
由于对ingrezza的高需求和ingrezza的有用性，需要开发用于其制备的新方法，特别是更环境友好的方法。本技术针对这种需要和其它需要。
[0007]
概述
[0008]
本技术特别地提供了制备式i的化合物的方法：
[0009][0010]
在一些实施方案中，本技术提供了制备式i的化合物的方法：
[0011]
[0012]
包括使式f8的化合物：
[0013][0014]
与对甲苯磺酸在包含乙腈或乙酸异丙酯的溶剂中反应，得到式i的化合物。
[0015]
在一些实施方案中，本技术提供了制备式i的化合物的方法：
[0016][0017]
包括使式f8的化合物：
[0018][0019]
与对甲苯磺酸在包含乙腈或乙酸异丙酯的溶剂中反应，得到包含式i的化合物的材料。
[0020]
该方法可以进一步包括使式f6的化合物：
[0021][0022]
与式f7的羧酸:
[0023][0024]
在溶剂中反应，得到式f8的化合物。
[0025]
该方法可以进一步包括使式f6-csa的化合物:
[0026][0027]
与碱反应，得到式f6的化合物。
[0028]
该方法可以进一步包括使式f5的化合物：
[0029][0030]
与(s)-( )-樟脑磺酸(csa)反应，得到式f6-csa的化合物。
[0031]
该方法可以进一步包括使式f4的化合物:
[0032][0033]
与还原剂在包含甲基叔丁基醚(mtbe)和甲醇的溶剂中反应，得到式f5的化合物。
[0034]
该方法可以进一步包括使式f3的化合物：
[0035][0036]
与式f2的化合物：
[0037][0038]
在包含异丙醇(ipa)和水的溶剂中反应，得到式f4的化合物。
[0039]
该方法可以进一步包括使式f1的化合物：
[0040][0041]
与碱反应，得到式f2的化合物。
[0042]
该方法可以进一步包括使式i的化合物结晶的步骤，包括：
[0043]
a)将包含所述式i的化合物的材料溶解在包含甲醇和乙腈的溶剂混合物中；以及
[0044]
b)从所述溶剂混合物结晶所述式i的化合物，得到所述式i的化合物：
[0045][0046]
本技术进一步提供了制备结晶的式i的化合物的方法，包括：
[0047]
a)将包含式i的化合物的材料溶解在包含甲醇和乙腈的溶剂混合物中；以及
[0048]
b)从所述溶剂混合物结晶所述式i的化合物，得到结晶的式i的化合物：
[0049][0050]
本技术还提供了制备包括式i的化合物的材料的方法：
[0051][0052]
包括：
[0053]
a)使式f6-csa的化合物：
[0054][0055]
与碱反应，得到式f6的化合物:
[0056][0057]
b)使式f6的化合物与式f7的羧酸：
[0058][0059]
在溶剂中反应形成式f8的化合物:
[0060]
以及
[0061]
c)使式f8的化合物与对甲苯磺酸在包含乙腈或乙酸异丙酯的溶剂中反应，得到包含式i的化合物的材料。
[0062]
本技术还提供了制备式f6-csa的化合物的方法：
[0063][0064]
包括使式f5的化合物：
[0065][0066]
与(s)-( )-樟脑磺酸(csa)反应，其中csa对式f5的化合物的摩尔比为0.7:1至0.9:1，得到式f6-csa的化合物。
[0067]
本技术还提供了制备式f5的化合物的方法：
[0068][0069]
包括使式f4的化合物：
[0070]
[0071]
与还原剂在包含甲基叔丁基醚(mtbe)和甲醇的溶剂中反应，得到式f5的化合物。
[0072]
本技术还提供了制备式f4的化合物的方法：
[0073][0074]
包括：
[0075]
a)使式f1的化合物：
[0076][0077]
与碱反应，得到式f2的化合物：
[0078][0079]
以及
[0080]
b)使式f2的化合物与式f3的化合物：
[0081][0082]
在碘化钠的存在下在包含异丙醇(ipa)和水的溶剂中反应，得到式f4的化合物。
[0083]
本技术还提供了制备结晶的式i的化合物的方法：
[0084][0085]
包括：
[0086]
a)使式f1的化合物：
[0087]
[0088]
与碱反应，得到式f2的化合物：
[0089][0090]
b)使式f3的化合物：
[0091][0092]
与式f2的化合物在包含异丙醇(ipa)和水的溶剂中反应，得到式f4的化合物：
[0093][0094]
c)使式f4的化合物与还原剂在包含甲基叔丁基醚(mtbe)和甲醇的溶剂中反应，得到式f5的化合物：
[0095][0096]
d)使式f5的化合物与(s)-( )-樟脑磺酸(csa)反应，得到式f6-csa的化合物：
[0097][0098]
e)使式f6-csa的化合物与碱反应，得到式f6的化合物：
[0099][0100]
f)使式f6的化合物与式f7的羧酸：
[0101]
[0102]
在溶剂中反应，得到式f8的产物：
[0103][0104]
g)使式f8的产物与对甲苯磺酸在乙腈或乙酸异丙酯中反应，得到包含式i的化合物的材料；以及
[0105]
h)使所述包含式i的化合物的材料结晶，包括：
[0106]
i)将所述包含式i的化合物的材料溶解在包含甲醇和乙腈的溶剂混合物中；以及
[0107]
ii)从所述溶剂混合物结晶所述式i的化合物，得到所述式i的化合物：
[0108][0109]
在上述方法的替代实施方案中，步骤g)和步骤h)如下：
[0110]
g)使式f8的产物与对甲苯磺酸在乙腈或乙酸异丙酯中反应，得到包含式i的化合物的混合物；以及
[0111]
h)从所述混合物结晶所述式i的化合物，得到所述式i的化合物。
[0112]
本技术还在步骤a)至h)(单独地或一起地)中提供如本文上文和下文所述的一种或多种的方法，其可用于制备(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基(s)-2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)(即，式i的化合物)。
[0113]
本技术还提供了配制式i的化合物以形成药物组合物的步骤。本技术还提供配制式i的化合物以形成药物组合物的步骤，所述药物组合物包含：硅化微晶纤维素；异麦芽酮糖醇；羟丙基甲基纤维素；部分预胶化的玉米淀粉；和硬脂酸镁。在一些实施方案中，配制步骤包括将式i的化合物与药学上可接受的载体和/或稀释剂混合以形成包含式i的化合物的药物组合物。
[0114]
本技术还提供了配制式i的化合物的晶型以形成药物组合物的步骤。本技术还提供配制式i的化合物的晶型以形成药物组合物的步骤，所述药物组合物包含：硅化微晶纤维素；异麦芽酮糖醇；羟丙基甲基纤维素；部分预胶化的玉米淀粉；和硬脂酸镁。在一些实施方案中，配制步骤包括将式i的化合物的晶型与药学上可接受的载体和/或稀释剂混合以形成包含式i的化合物的晶型的药物组合物。
[0115]
本技术还提供了用于制备药物组合物的方法，所述方法包括：根据本文上文和下
文提供的方法制备式i的化合物，和将式i的化合物与药学上可接受的载体和/或稀释剂进行配制。
[0116]
本技术还提供了用于制备结晶的式i的化合物的方法。在一些实施方案中，结晶的式i的化合物是如本文进一步详细描述的i型。
附图说明
[0117]
图1示出了根据实施例1制备的(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基(s)-2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)(即，式i的化合物)的晶型i的样品的示例性x射线粉末衍射(xrpd，cu(kα)辐射)图。
[0118]
图2示出了根据实施例1制备的(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基(s)-2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)(即，式i的化合物)的晶型i的样品的示例性差示扫描量热法(dsc)。
[0119]
图3示出了由3-((二甲基氨基)甲基)-5-甲基己-2-酮草酸盐(式f1的化合物)一般制备3-异丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氢-1h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2(11bh)-酮(式f4的化合物)，在本文中称为和描述为步骤a。
[0120]
图4示出了由3-异丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氢-1h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2(11bh)-酮(式f4的化合物)一般制备3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(式f5的化合物)，本文中称为和描述为步骤b；以及由3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(式f5的化合物)制备(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(s)-( )-樟脑磺酸盐(式f6-csa的化合物)，本文中称为并描述为步骤c。
[0121]
图5示出了由(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(s)-( )-樟脑磺酸盐(式f6-csa的化合物)一般制备(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基(s)-2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)(式i中间体)，在本文中称为并描述为步骤d。
[0122]
图6示出了由(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基(s)-2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)(式i中间体)一般制备(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基(s)-2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)(式i的化合物)，在本文中称为并描述为步骤e。
[0123]
图7显示了由3-((二甲基氨基)甲基)-5-甲基己-2-酮草酸盐(式f1的化合物)制备3-异丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氢-1h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2(11bh)-酮(式f4的化合物)，其在本文中被称为并描述为步骤a。
[0124]
图8显示了由3-异丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氢-1h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2(11bh)-酮(式f4的化合物)制备3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(式f5的化合物)，其在本文中被称为并描述为步骤b；以及由3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(式f5的化合物)制备(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1h-吡啶并[2,
1-a]异喹啉-2-醇(s)-( )-樟脑磺酸盐(式f6-csa的化合物)，本文中称为并描述为步骤c。
[0125]
图9显示了由(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(s)-( )-樟脑磺酸盐(式f6-csa的化合物)制备(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基(s)-2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)(式i中间体)，在本文中称为并描述为步骤d。
[0126]
图10示出了由(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基(s)-2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)(式i中间体)制备(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基(s)-2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)(式i的化合物)，在本文中称为并描述为步骤e。
[0127]
发明详述
[0128]
虽然在图3和图7(步骤a)、图4和图8(步骤b和c)、图5和图9(步骤d)、以及图6和图10(步骤e)中示出了某些工艺步骤，但是意图是可以单独或以任何组合(即，步骤a、b、c、d和e可以单独地或以其任意组合要求保护)要求保护。本文所述的方法并不旨在限于具有如图3、图4、图5、图6、图7、图8、图9和图10所示的各个和每个步骤的整体方法。
[0129]
如us 10,160,757b2中所述的式i的化合物的合成(下文称为“先前合成”)是高度选择性和鲁棒的(robust)，但存在通过最小化工艺操作、截短制造时间和减少整个工艺浪费和环境占用而实现更高效率的机会。本文公开的方法是根据绿色化学(green chemistry)(参见warner,j.c.；anastas,p.t.；green chemistry theory and practice.oxford univ.press,1998；pharmaceutical green chemistry(tucker,j.l.,oprd(2006),10(2),315-319；tucker,j.l.,oprd(2010),14(2),328-331；tucker,j.l.；faul,m.m.；nature(2016),534(7605),27-29)的原理开发的。本文所述的方法通过减少制造操作、制造时间和材料使用来提供更高的效率和可持续性(waste,e-factor(sheldon,r.a.organic synthesis past,present,and future.chem.ind.(london)1992))，同时相对于先前合成，改善总工艺产率并减少水的使用。
[0130]
在先合成的相应步骤a(描述于us 10,160,757中)产生丁苯那嗪(式f4)，从氨基酮草酸盐(式f1)的盐分解(break)开始，使用naoh水溶液/正庚烷，随后分层和水洗以递送在正庚烷中的游离碱。然后将游离碱溶液与二氢异喹啉(式f3)的hcl盐在水中合并。将两相混合物在30-40℃下搅拌至少48小时，直到剩余少于10％的二氢异喹啉(式f3)。将固体过滤并真空干燥，得到式f4的化合物，产率79％和86％(us 10,160,757，分别为实施例1、a和a1)。
[0131]
尽管先前合成的步骤a使用低溶剂体积进行并表现出优异的原子经济性，但是由于双相条件和随后的传质限制，该方法遭受在30-40℃下延长的搅拌时间。在新的迭代中，如本文所述，将溶剂混合物设计为增强反应均匀性以加速反应动力学并减少总浪费。与先前合成相比，本文中的步骤a还在初始均匀反应中使用碘化钠，并且具有较小的异丙醇(ipa)/水的总体积，而不是先前使用的水/庚烷。总反应动力学的加速在24小时内实现了≥95％的反应转化率(剩余的式f3≤5％)，与先前合成相比，先前的合成需要至少48小时，直到剩余少于10％的二氢异喹啉(式f3)。原子效率保持高，并且随着反应的进行，丁苯那嗪(式f4)直接从反应混合物中沉淀。完成后，将浆料简单地冷却、过滤并用ipa洗涤，然后在真空下干燥。
[0132]
因此，步骤a的一个改进是与先前合成相比反应/设备时间的减少。此外，步骤a现在还提供了具有》99％纯度和88％产率的丁苯那嗪。
[0133]
如本文所述(图4和图8)，步骤b是硼氢化钠(nabh4)介导的式f4的化合物的还原以提供四种式f5异构体(即羰基至2
°
醇)的混合物。四种式f5异构体如下所示：
[0134][0135]
先前的合成(描述于us 10,160,757中)使用在-10
±
5℃(即-15℃至-5℃)下，在19体积的乙醇(etoh)和2.1体积的二氯甲烷(ch2cl2)中的1.2当量的nabh4、1.0当量的氯化锂(licl)和1.1当量的乙酸(acoh)。在开发过程中，发现licl、acoh和温度对所需异构体1(即式f6)的选择性有积极影响。在反应完成后，将混合物温热至25℃并用饱和氯化铵淬灭。搅拌后，在真空下蒸馏出etoh，并加入新鲜的ch2cl2以帮助在后处理过程中分层。用naoh水溶液调节ph，然后分离下层有机层。水层用ch2cl2第二次萃取，然后合并的有机层用水洗涤。然后将ch2cl2溶液在真空(放和取)下置换至在乙酸异丙酯(i-proac)中总共3体积(l/kg)。将混合物加热至溶解，冷却至65℃后，形成悬浮液，将其进一步冷却至20℃。搅拌后，将悬浮液过滤，用i-proac洗涤并在真空下干燥。两个实施例的产率分别为86％和85％(us 10,160,757，实施例1b)。
[0136]
尽管先前程序是鲁棒的，但缺点涵盖管理水混溶性溶剂的广泛操作和总体过量的材料使用。乙醇用于溶解licl并转移nabh4作为浆料。这导致在淬灭后萃取分离产物之前需要蒸馏出etoh和ch2cl2。此外，在装料前的浆料制备过程中etoh与nabh4反应，因此限制了使用前可能的保持时间并加剧了二级反应器系统中氢气的释放。在后处理之后，还需要花费大量的能量和时间来将ch2cl2置换为i-proac以用于有效结晶和分离。
[0137]
反应溶剂体积、所使用的溶剂的多样性和大量的操作使得该步骤在制造缬苯那嗪二对甲苯磺酸盐(式i)的所有的化学步骤中具有最高的废料产量，，并导致过多的人员和工
厂时间。
[0138]
如本文所述的步骤b(参见图4和图8)通过首先将式f4的化合物与0.9当量的acoh一起添加到甲基叔丁基醚(mtbe)和甲醇(meoh)中来进行。然后向该混合物中添加1.7当量在mtbe中的nabh4(作为浆料)以在20-30℃下在4小时内提供完全反应。该溶剂体积和比例与环境温度相结合提供了理想的溶解度和动力学，用于发生安全和可靠的还原。在mtbe(而不是反应性etoh)中递送nabh4防止了不希望的氢气排放，并且环境温度消除了对容器的能量密集型冷却的需要。该混合物也消除了对licl的需要，其在该溶剂体系中相对于单独的acoh没有提供额外的所需选择性。在反应结束时，将浆料用1m氢氧化钠水溶液(naoh)淬灭并加热至45-50℃持续3小时以分解残留的硼-胺络合物。然后将浆料冷却至15℃，搅拌1-2小时，并直接通过过滤分离。然后将固体产物用水洗涤，然后用mtbe洗涤，并在真空烘箱中干燥，得到80％产率的式f5的化合物。总的来说，对比原来的8天，该方法简化提高了效率，规模化仅需4天，并且显著减少了浪费。
[0139]
步骤c是二氢丁苯那嗪的单一非对映异构体的( )-(1s)-樟脑-10-磺酸(csa)盐拆分。
[0140]
先前合成(描述于us 10,160,757中)涉及形成外消旋f5和( )-(1s)-樟脑-10-磺酸(1.0当量)在乙醇：水(19:1,v/v)中的悬浮液。将混合物加热至75℃以获得溶液，然后冷却至53℃
±
2℃(即，51℃-55℃)并保持直至发生结晶，或者如果不发生成核，则添加晶种晶体。搅拌熟化浆料，然后在以约2℃/小时的速率历时14小时冷却至25℃
±
5℃。将浆料过滤，用乙醇洗涤，并真空干燥。先前合成的两个报道的产率均为38％(us 10,160,757，实施例1c)，并且该材料具有》99％的非对映异构选择性。
[0141]
如本文所公开的步骤c(参见图4和图8)，包括评估温度、溶剂比和体积以及csa的化学计量的实验，以获得显著减少步骤c的总浪费的方法。将式f5的化合物与0.825当量的csa、etoh和水合并。将混合物在70℃下加热至溶解，冷却至50-55℃，在该温度下发生初始结晶。然后将浆料以3℃/小时冷却至20℃，然后将产物过滤，用2体积etoh洗涤并在真空下干燥。回收率为37％产率，具有》99％的非对映异构体纯度。尽管时间、操作和产率保持与先前合成类似，但所产生的废料和所需的容量(这先前是工艺体积/最低浓度步骤的高点)已被优化，使得能够实现更高的操作和工艺废料效率，并且与从相同体积的容器的先前合成相比，可多提供56％的分离的式f6-csa的化合物。
[0142]
先前合成的步骤d(描述于us10,160,757中)可以被视为可缩放的四种不同的化学过程；1)f6-csa盐的分解，2)游离碱f6与f7的偶联，3)式f8的中间体的boc脱保护，和3)缬苯那嗪的二盐酸盐的分离。先前合成的步骤d在操作上是密集的。第一步需要将1m naoh与f6-csa在ch2cl2中合并以使樟脑磺酸盐分解。将混合物搅拌、沉降并分离。用水洗涤下层有机层，以提供f6的游离碱，向该游离碱溶液加入共计6体积的ch2cl2、boc-l-缬氨酸(1.2当量)和二甲基氨基吡啶(dmap,0.3当量)，然后冷却至约0℃。向该混合物中加入n-(3-二甲基氨基丙基)-n'-乙基碳二亚胺盐酸盐，保持温度为0℃
±
5℃。将混合物搅拌至少3小时，并且5小时后，反应通常完成。用柠檬酸水溶液淬灭反应，并用水洗涤，得到偶联的产物，为ch2cl2溶液。将该溶液冷却至5-10℃，并加入5当量的4m hcl的二噁烷溶液用于boc脱保护。将反应温热至20-30℃并搅拌至少12小时。完成后，使用碳酸氢钠水溶液调节ph，然后将产物萃取到有机层中并用水洗涤。然后将有机层在真空下置换到乙腈(acn)中，冷却至5-15℃并加入
2.1当量的在ipa中的3.7m hcl以产生二-hcl盐。然后加入乙酸乙酯，并将混合物温热至45-55℃，然后种晶。然后加入另外的etoac，并将浆料温热至65-75℃并搅拌1小时，然后冷却至20-30℃并再制粒3小时。过滤并用etoac洗涤，然后以79％的产率提供了缬苯那嗪二-hcl(us 10,160,757，实施例1e)。
[0143]
在步骤d中，如本文所提供(参见图5和图9)，将粗f8产物的有机层在acn中置换，然后将其用作用于式i中间体的boc脱保护和分离的溶剂。
[0144]
在步骤d中，通过直接使用对甲苯磺酸(p-tsa或tsoh)而不是如先前合成中的hcl/二噁烷的boc脱保护，在acn中产生式i的化合物。使用单一试剂(tsoh)既用作boc脱保护的酸催化剂又用作分离抗衡离子以直接获得式i的化合物(二对甲苯磺酸盐)，并因此消除了如先前合成中所述的分离作为中间体的缬苯那嗪二-hcl的需求。新的和改进的方法减少了工艺步骤、时间(即，工厂和人员)和废料；并且也是极具原子经济性的。在脱保护过程中，缬苯那嗪的二-tsoh盐(式i)直接从反应混合物中结晶以产生高纯度的中间体式i的化合物，因此消除了分离hcl盐中间体的额外操作、有毒的hcl/二氧六环试剂的使用、淬灭酸性混合物同时排出co2的需要、以及在先前合成中采用的从can在真空下蒸馏至etoac中所需的显著时间和能量。
[0145]
如本文所述，步骤d的脱保护通过简单地将2.1当量p-tsa添加至式f8的中间体并温热来进行。将所得中间体缬苯那嗪二对甲苯磺酸盐(式i)过滤、洗涤并干燥，以》99％的纯度提供86％的产率。总的来说，对比原来的8天处理，由于消除了许多操作，该步骤仅需要4天，同时伴随地将回收率提高了10％并减少了废料。
[0146]
先前合成的步骤e(描述于us 10,160,757中)首先需要在ch2cl2和碳酸氢钠水溶液中的缬苯那嗪二-hcl的盐分解，随后置换到acn中并精滤溶液。然后将2.0当量的tsoh溶解在acn中，并且通过精滤器将tsoh溶液添加到缬苯那嗪(作为游离碱)的溶液中。在升高的温度下以规定的速率加入溶液并保持以确保多晶型物和粒径控制。在保持之后，将浆料冷却至25℃，过滤，用acn洗涤，并干燥，得到式i的结晶化合物，产率为92.8％和88％(us 10,160,757，实施例1f和1f1)。
[0147]
如本文所提供(参见图6和图10)的步骤e是在步骤d中产生的中间体式i的化合物的重结晶。该方法从将中间体式i的化合物溶解在meoh和acn中开始，然后将其精滤到第二容器中。然后通过经由恒定体积蒸馏除去meoh同时加入4体积的acn来驱动结晶。在除去一部分溶剂后对批料进行种晶，在溶剂交换完成后，使用1体积的acn冲洗容器，然后将悬浮液冷却、过滤、洗涤和干燥。以97％的产率获得干燥产物，并且具有与先前合成一致的质量。步骤e还提供对诸如粒径和晶体形貌的属性的控制，以及实施鲁棒和多余的杂质控制策略。
[0148]
由于在式i的化合物的结晶之前在初始溶解中存在tsoh和甲醇，因此关注潜在的遗传毒性杂质(即甲苯磺酸甲酯)的形成。确定消除甲醇/acn溶液中的过量(游离)tsoh防止低于50℃形成酯。此外，当向溶液中加入0.1当量过量的tsoh以挑战体系时，在溶液中以高达2700ppm的水平下确实形成酯(即甲苯磺酸甲酯)。然而，即使在这种水平下，结晶也被证明在分离的缬苯那嗪二对甲苯磺酸盐(式i)中有效地将酯清除至《5ppm。由于优选完全避免形成甲苯磺酸甲酯，因此在粗缬苯那嗪二-tsoh(从步骤d获得)分离的固体的上游建立简单和灵敏的hplc测试，以检测任何过量的tsoh，从而在步骤e溶解在甲醇中之前(如果需要)允许再加工，参见实施例2。
[0149]
在采用本文提供的方法之后，与这些方法相关的指标从环境、经济和战略商业的角度来看已经证明了与先前合成相比的积极影响。除了减少废料和成本之外，本文提供的方法允许快速生产多批次的缬苯那嗪二对甲苯磺酸盐(即，式f1的化合物)以快速适应患者需求。
[0150]
因此，本技术提供了用于制备式i的化合物的方法：
[0151][0152]
包括使式f8的化合物：
[0153][0154]
与对甲苯磺酸在包含乙腈或乙酸异丙酯的溶剂中反应，得到包含式i的化合物的材料。
[0155]
在一些实施方案中，本技术还提供制备式i的化合物的方法：
[0156][0157]
包括使式f8的化合物：
[0158][0159]
与对甲苯磺酸在包含乙腈或乙酸异丙酯的溶剂中反应，得到式i的化合物。
[0160]
在一些实施方案中，溶剂不包含乙腈。在一些实施方案中，溶剂不包含乙酸异丙酯。在一些实施方案中，溶剂不包含乙腈或乙酸异丙酯。
[0161]
在一些实施方案中，溶剂是石油醚、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、异辛烷、环戊烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯、萘满、枯烯、二氯甲烷(dcm)、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烯、1,2-二氯乙烯、氯仿、三氯乙烷、三氯乙烯、四氯化碳、氯苯、三氟甲基苯、甲醇、乙醇、异丙醇(ipa)、1-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、3-甲基-1-丁醇、1-戊醇、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、乙二醇、二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚(mtbe)、二苯醚、1,2-二甲氧基乙烷、二(2-甲氧基乙基)醚、1,1-二甲氧基甲烷、2,2-二甲氧基丙烷、茴香醚、丙酮、丁酮、甲基乙基酮(mek)、甲基异丙基酮、甲基丁基酮、甲基异丁基酮(mibk)、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸丁酯、碳酸亚乙酯、碳酸亚丙酯、甲酰胺、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、n,n-二甲基乙酰胺、乙腈(acn)、二甲亚砜(dmso)、环丁砜、硝基甲烷、硝基苯、n-甲基吡咯烷酮、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃(thf)、二噁烷、吡啶、甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、六甲基磷酰胺、硫化碳、水；或其混合物。在一些实施方式中，溶剂是异丙醇。在一些实施方案中，溶剂是二氯甲烷和乙腈的混合物。在一些实施方案中，溶剂是乙腈。在一些实施方案中，溶剂是乙酸异丙酯。
[0162]
在一些实施方案中，式f8的化合物与对甲苯磺酸的反应在升高的温度下进行。在一些实施方案中，式f8的化合物与对甲苯磺酸的反应在约35℃至约80℃的温度下进行。在一些实施方案中，式f8的化合物与对甲苯磺酸的反应在约35℃至约75℃的温度下进行。在一些实施方案中，式f8的化合物与对甲苯磺酸的反应在约40℃至约75℃的温度下进行。在一些实施方案中，式f8的化合物与对甲苯磺酸的反应在约45℃至约75℃的温度下进行。在一些实施方案中，式f8的化合物与对甲苯磺酸的反应在约50℃至约75℃的温度下进行。在一些实施方案中，式f8的化合物与对甲苯磺酸的反应在约55℃至约75℃的温度下进行。在一些实施方案中，式f8的化合物与对甲苯磺酸的反应在约60℃至约70℃的温度下进行。在一些实施方案中，其中式f8的化合物与对甲苯磺酸的反应在约62℃至约68℃的温度下进行。在一些实施方案中，其中式f8的化合物与对甲苯磺酸的反应在约63℃至约67℃的温度下进行。在一些实施方案中，其中式f8的化合物与对甲苯磺酸的反应在约64℃至约66℃的温度下进行。在一些实施方案中，式f8的化合物与对甲苯磺酸的反应在约65℃的温度下进行。
[0163]
在一些实施方案中，式f8的化合物与对甲苯磺酸的反应进行足以将所述式f8的化合物的存在减少到如通过hplc确定的至少10％的时间段。在一些实施方案中，式f8的化合物与对甲苯磺酸的反应进行足以将所述式f8的化合物的存在减少到如通过hplc确定的至少5％的时间段。在一些实施方案中，式f8的化合物与对甲苯磺酸的反应进行足以将所述式f8的化合物的存在减少到如通过hplc确定的至少4％的时间段。在一些实施方案中，式f8的化合物与对甲苯磺酸的反应进行足以将所述式f8的化合物的存在减少到如通过hplc确定的至少3％的时间段。在一些实施方案中，式f8的化合物与对甲苯磺酸的反应进行足以将所述式f8的化合物的存在减少到如通过hplc确定的至少2％的时间段。在一些实施方案中，式f8的化合物与对甲苯磺酸的反应进行约6小时至约18小时的时间段。在一些实施方案中，式f8的化合物与对甲苯磺酸的反应进行约8小时至约16小时的时间段。在一些实施方案中，式f8的化合物与对甲苯磺酸的反应进行约10小时至约14小时的时间段。在一些实施方案中，
式f8的化合物与对甲苯磺酸的反应进行约12小时的时间段。在一些实施方案中，在式f8的化合物与对甲苯磺酸反应之后，该方法还包括冷却至约10℃至约30℃的温度。在一些实施方案中，在式f8的化合物与对甲苯磺酸反应之后，该方法还包括冷却至约15℃至约25℃的温度。在一些实施方案中，在式f8的化合物与对甲苯磺酸反应之后，该方法还包括冷却至约18℃至约22℃的温度。在一些实施方案中，将温度保持约1小时至约3小时。在一些实施方案中，将温度保持约1.5小时至约2.5小时。在一些实施方案中，将温度保持约1.8小时至约2.2小时。在一些实施方案中，在搅拌下保持所述温度。
[0164]
在一些实施方案中，式f8的化合物与对甲苯磺酸在溶剂中的反应得到反应混合物。在一些实施方案中，将反应混合物进一步冷却至约10℃至约30℃。在一些实施方案中，将反应混合物进一步冷却至约15℃至约25℃。在一些实施方案中，将反应混合物进一步冷却至约18℃至约22℃。在一些实施方案中，将反应混合物进一步冷却并搅拌约1小时至约3小时。在一些实施方案中，将反应混合物进一步冷却并搅拌约1.5小时至约2.5小时。在一些实施方案中，将反应混合物进一步冷却并搅拌约2小时。在一些实施方案中，将反应混合物进一步冷却至约18℃至约22℃并搅拌约1.5小时至约2.5小时。在一些实施方案中，将反应混合物进一步冷却至约20℃并搅拌约2小时。
[0165]
在一些实施方案中，对甲苯磺酸与式f8的化合物的比例为约1.9:1至约2.3:1摩尔当量。在一些实施方案中，对甲苯磺酸与式f8的化合物的比例为约2.0:1至约2.2:1摩尔当量。在一些实施方案中，对甲苯磺酸与式f8的化合物的比例为约2.1:1摩尔当量。在一些实施方案中，在包含式i的化合物的材料中不可检测到过量的对甲苯磺酸。在一些实施方案中，如通过hplc所测定，在包含式i的化合物的材料中不可检测到过量的对甲苯磺酸。
[0166]
在一些实施方案中，通过用乙腈洗涤并在升高的温度下在真空下干燥来分离式i的化合物。在一些实施方案中，将式i的化合物在约50℃下在真空下干燥不少于约12小时。
[0167]
在一些实施方案中，式f8的化合物与对甲苯磺酸的反应还包括配制式i的化合物以形成药物组合物的步骤。在一些实施方案中，配制步骤包括将式i的化合物与药物赋形剂、药学上可接受的载体和/或稀释剂混合。
[0168]
在一些实施方案中，除去在包含式i的化合物的材料中检测到的任何不可接受的过量的对甲苯磺酸。在一些实施方案中，在包含式i的化合物的材料中检测到的任何不可接受的过量的对甲苯磺酸通过在重结晶溶剂的存在下使包含不可接受的过量的对甲苯磺酸的材料重结晶来除去。在一些实施方案中，重结晶溶剂包含乙腈。在一些实施方案中，重结晶溶剂是乙腈。
[0169]
在一些实施方案中，式f8的化合物通过包括以下的方法制备：使式f6的化合物：
[0170][0171]
与式f7的羧酸：
[0172][0173]
在溶剂中反应。
[0174]
在一些实施方案中，式f6的化合物与式f7的羧酸的反应在溶剂中进行，所述溶剂是烃、氯代烃、醇、醚、酯、碳酸酯、酰胺、腈、亚砜、砜、硝基化合物、杂芳烃(heteroarene)、杂环、水或其混合物。在一些实施方式中，溶剂是氯代烃溶剂。在一些实施方案中，溶剂是二氯甲烷。在一些实施方式中，溶剂是醚。在一些实施方式中，溶剂是环烷基醚。在一些实施方案中，溶剂是2-甲基四氢呋喃(methf)。
[0175]
在一些实施方案中，式f6的化合物与式f7的羧酸的反应在包含卤代烃溶剂的溶剂中进行。在一些实施方案中，所述卤代烃溶剂是二氯甲烷。
[0176]
在一些实施方案中，式f6的化合物与式f7的羧酸的反应在偶联试剂的存在下进行。在一些实施方案中，式f6的化合物与式f7的羧酸的反应在碱的存在下进行。在一些实施方案中，式f6的化合物与式f7的羧酸的反应在催化碱的存在下进行。在一些实施方案中，式f6的化合物与式f7的羧酸的反应在偶联试剂和碱的存在下进行。在一些实施方案中，式f6的化合物与式f7的羧酸的反应在偶联试剂和催化碱的存在下进行。
[0177]
在一些实施方案中，偶联试剂是碳二亚胺、1,1'-羰基二咪唑(cdi)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(bop-cl)、六氟磷酸酯(bop试剂)、pch、pcls或1-丙烷膦酸环酐。在一些实施方案中，偶联试剂为n-(3-二甲基氨基丙基)-n'-乙基碳二亚胺(edc或edci)、n-(3-二甲基氨基丙基)-n'-乙基碳二亚胺盐酸盐(edc盐酸盐)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺甲碘化物(edc甲碘化物)、1-环己基-3-(2-吗啉代乙基)碳二亚胺甲基对甲苯磺酸盐(metho-p-toluenesulfonate)，或1,3-二环己基碳二亚胺(dcc)。在一些实施方案中，偶联试剂是n-(3-二甲基氨基丙基)-n'-乙基碳二亚胺(edc或edci)、n-(3-二甲基氨基丙基)-n'-乙基碳二亚胺盐酸盐(edc盐酸盐)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺甲碘化物(edc甲碘化物)、1-环己基-3-(2-吗啉代乙基)碳二亚胺甲基对甲苯磺酸盐或1,3-二环己基碳二亚胺(dcc)。在一些实施方案中，式f6的化合物与式f7的羧酸的反应中存在的偶联试剂为n-(3-二甲基氨基丙基)-n'-乙基碳二亚胺(edc或edci)。在一些实施方案中，在式f6的化合物与式f7的羧酸的反应中存在的偶联试剂是n-(3-二甲基氨基丙基)-n'-乙基碳二亚胺盐酸盐(edc盐酸盐)。
[0178]
在一些实施方案中，碱是催化碱。在一些实施方案中，催化碱与式f6-csa的化合物的摩尔比为约0.6:1.0，约0.5:1.0，约0.4:1.0，约0.3:1.0，约0.27:1.0或约0.25:1.0。在一些实施方案中，式f6的化合物与式f7的羧酸的反应中存在的催化碱是有机碱。在一些实施方式中，催化碱是无机碱。在一些实施方案中，催化碱是有机碱。在一些实施方案中，催化碱是碳酸氢钠、碳酸钠、柠檬酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾或4-二甲基氨基吡啶。在一些实施方案中，催化碱是氢氧化钠。在一些实施方案中，催化碱是氢氧化钾。在一些实施方案中，在式f6的化合物与式f7的羧酸的反应中存在的催化碱是二甲基氨基吡啶(dmap)。
[0179]
在一些实施方案中，式f6的化合物与式f7的羧酸的反应在低于约25℃的温度下进行。在一些实施方案中，式f6的化合物与式f7的羧酸的反应在约-10℃至约25℃的温度下进
行。在一些实施方案中，式f6的化合物与式f7的羧酸的反应在约-5℃至约20℃的温度下进行。在一些实施方案中，式f6的化合物与式f7的羧酸的反应在约-5℃至约15℃的温度下进行。在一些实施方案中，式f6的化合物与式f7的羧酸的反应在约-5℃至约10℃的温度下进行。在一些实施方案中，式f6的化合物与式f7的羧酸的反应在约-1℃至约25℃的温度下进行。在一些实施方案中，式f6的化合物与式f7的羧酸的反应在-1℃至25℃的温度下进行。
[0180]
在一些实施方案中，所述方法还包括使包含式i的化合物的物质结晶，包括：
[0181]
a)将包含式i的化合物的材料溶解在包含醇和乙腈的溶剂混合物中；以及
[0182]
b)从溶剂混合物中结晶式i的化合物，得到式i的化合物：
[0183][0184]
在一些实施方案中，所述方法还包括使式i的化合物结晶的步骤，包括：
[0185]
a)将式i的化合物溶解在包含醇(例如，甲醇)和乙腈的溶剂混合物中；以及
[0186]
b)使式i的化合物结晶，得到式i的化合物的晶型。
[0187]
在一些实施方案中，在溶剂混合物中醇与乙腈的体积比为约1:1至约1:3.5。在一些实施方案中，溶剂混合物中醇与乙腈的体积比为约1:1.5至约1:3。在一些实施方案中，溶剂混合物中醇与乙腈的体积比为约1:1.7至约1:2.7。在一些实施方案中，溶剂混合物中醇与乙腈的体积比为约1:1.8至约1:2.2。在一些实施方案中，溶剂混合物中醇与乙腈的体积比为约1:1.9至约1:2.1。在一些实施方案中，溶剂混合物中醇与乙腈的体积比为约1:2。
[0188]
在一些实施方案中，溶剂混合物中的醇与乙腈的比例为约1:2v/v。在一些实施方案中，醇为乙醇或甲醇。在一些实施方案中，醇是甲醇。
[0189]
在一些实施方案中，步骤b)中的结晶包括用式i的化合物的晶体对所得溶剂和化合物混合物进行种晶以形成晶种混合物。在一些实施方案中，步骤b)中的结晶包括用式i的化合物的晶体对所得溶剂和化合物混合物进行种晶以形成晶种混合物，并冷却所种晶的混合物。在一些实施方案中，步骤b)中的结晶包括基于初始量的醇(例如，甲醇)，除去约10％至约99％以重量计或以体积计的醇(例如，甲醇)。在一些实施方案中，在种晶之前和/或期间，将晶种混合物加热至约30℃至约50℃的温度。在一些实施方案中，在种晶之前和/或期间，将晶种混合物加热至约37℃至约47℃的温度。在一些实施方案中，在种晶之前和/或期间，将晶种混合物加热至约39℃至约45℃的温度。在一些实施方案中，在种晶之前和/或期间，将晶种混合物加热至约41℃至约43℃的温度。在一些实施方案中，在种晶之前和/或期间，将晶种混合物加热至约42℃的温度。在一些实施方案中，在加热晶种混合物之后，将所得晶种混合物冷却至约15℃至约25℃的温度。在一些实施方案中，在加热晶种混合物之后，将所得晶种混合物冷却至约16℃至约24℃的温度。在一些实施方案中，在加热晶种混合物之后，将所得晶种混合物冷却至约17℃至约23℃的温度。在加热晶种混合物之后，将所得晶种混合物冷却至约18℃至约22℃的温度。在一些实施方案中，在加热晶种混合物之后，将所
得晶种混合物冷却至约19℃至约21℃的温度。在一些实施方案中，在加热晶种混合物之后，将所得晶种混合物冷却至约20℃的温度。
[0190]
在一些实施方案中，式i的化合物的晶型经分离并在升高的温度下真空干燥。在一些实施方案中，式i的化合物的晶型是如本文所述的i型。
[0191]
在一些实施方案中，使包含式i的化合物的材料结晶的步骤b)中的结晶包括用式i的化合物的晶体对所得溶剂和化合物混合物进行种晶并冷却所种晶的混合物。在一些实施方案中，在种晶之前或期间，将溶剂和化合物混合物加热至约30℃至约50℃。在一些实施方案中，溶剂和化合物混合物在加热后立即冷却至约15℃至约25℃。
[0192]
在一些实施方案中，使包含式i的化合物的材料结晶的步骤b)中的结晶包括基于初始量除去5％、10％、12％、14％、16％、18％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％、99.5％以重量计或以体积计的醇，或在由任何前述量所限定的范围内的量。在一些实施方案中，使包含式i的化合物的物质结晶的步骤b)中的结晶包括基于初始量的醇除去约10％至约99％以重量计或以体积计的醇。在一些实施方案中，醇是c
1-c6醇。在一些实施方案中，醇是乙醇或甲醇。在一些实施方案中，醇是甲醇。
[0193]
在一些实施方案中，将式i的化合物在真空下在升高的温度下干燥。在一些实施方案中，将式i的化合物在真空下在约50℃干燥不少于12小时。
[0194]
在一些实施方案中，式i的化合物具有不小于约95重量％、不小于约96重量％、不小于约97重量％、不小于约97.5重量％、不小于约98重量％、不小于约98.5重量％、不小于约99重量％、不小于约99.1重量％、不小于约99.2重量％、不小于约99.3重量％、不小于约99.4重量％、不小于约99.5重量％、不小于约99.6重量％、不小于约99.7重量％、不小于约99.8重量％或不小于约99.9重量％的纯度。在一些实施方案中，式f6-csa的化合物具有至少99.5％的纯度。
[0195]
在一些实施方案中，式f6的化合物通过包括以下的方法制备：使式f6-csa的化合物：
[0196][0197]
与碱反应，得到式f6的化合物。
[0198]
在一些实施方案中，与式f6-csa的化合物反应的碱是无机碱。在一些实施方案中，碱是碳酸氢钠、碳酸钠、柠檬酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾。在一些实施方案中，碱是氢氧化钠。在一些实施方案中，所述碱为氢氧化钾。
[0199]
在一些实施方案中，式6-csa的化合物与碱的反应在包含烃、氯代烃、醇、醚、酯、碳酸酯、酰胺、腈、亚砜、砜、硝基化合物、杂芳烃、杂环、水或其混合物的溶剂中进行。在一些实施方式中，溶剂是氯代烃溶剂。在一些实施方案中，溶剂是二氯甲烷。在一些实施方式中，溶剂是醚。在一些实施方式中，溶剂是环烷基醚。在一些实施方案中，溶剂是2-甲基四氢呋喃(methf)。在一些实施方案中，溶剂包含水和卤代烃溶剂。在一些实施方案中，卤代烃溶剂是
二氯甲烷。
[0200]
在一些实施方案中，式6-csa的化合物与碱的反应在约20℃至约30℃的温度下进行。在一些实施方案中，式6-csa的化合物与碱的反应在约21℃至约29℃的温度下进行。在一些实施方案中，式6-csa的化合物与碱的反应在约22℃至约28℃的温度下进行。在一些实施方案中，式6-csa的化合物与碱的反应在约23℃至约27℃的温度下进行。在一些实施方案中，式6-csa的化合物与碱的反应在约24℃至约26℃的温度下进行。在一些实施方案中，式6-csa的化合物与碱的反应在约25℃的温度下进行。
[0201]
在一些实施方案中，式f6-csa的化合物通过包括以下的方法制备：使式f5的化合物：
[0202][0203]
与(s)-( )-樟脑磺酸(csa)反应，得到式f6-csa的化合物。
[0204]
在一些实施方案中，csa与式f5的化合物的摩尔比为约0.7:1至约1:1。在一些实施方案中，csa与式f5的化合物的摩尔比为约0.75:1至约0.95:1。在一些实施方案中，csa与式f5的化合物的摩尔比为约0.7:1至约0.9:1。在一些实施方案中，csa与式f5的化合物的摩尔比为约0.8:1至约0.9:1。在一些实施方案中，csa与式f5的化合物的摩尔比为约0.8:1至约0.85:1。在一些实施方案中，csa与式f5的化合物的摩尔比为约0.8:1。在一些实施方案中，csa与式f5的化合物的摩尔比为0.825:1。
[0205]
在一些实施方案中，csa与式f5的化合物的摩尔比为约0.66:1至约0.99:1。在一些实施方案中，csa与式f5的化合物的摩尔比为约0.70:1至约0.95:1。在一些实施方案中，csa与式f5的化合物的摩尔比为约0.74:1至约0.91:1。在一些实施方案中，csa与式f5的化合物的摩尔比为约0.76:1至约0.89:1。在一些实施方案中，csa与式f5的化合物的摩尔比为约0.78:1至约0.87:1。在一些实施方案中，csa与式f5的化合物的摩尔比为约0.80:1至约0.85:1。在一些实施方案中，csa与式f5的化合物的摩尔比为约0.81:1至约0.84:1。
[0206]
在一些实施方案中，式f5的化合物的反应在包含水和醇的溶剂中进行。在一些实施方案中，醇是c
1-c6醇。在一些实施方案中，溶剂是溶剂混合物。在一些实施方案中，溶剂混合物包含水和乙醇。在一些实施方案中，溶剂混合物包含水和乙醇，其中水与乙醇的体积比为约1:5至约1:25。在一些实施方案中，溶剂混合物包含水和乙醇，其中水与乙醇的体积比为约1:10至约1:20。在一些实施方案中，溶剂混合物包含水和乙醇，其中水与乙醇的体积比为约1:14至约1:18。在一些实施方案中，溶剂混合物包含水和乙醇，其中水与乙醇的体积比为约1:15至约1:17。在一些实施方案中，溶剂混合物包含水和乙醇，其中水与乙醇的体积比为约1:15.5至约1:16.5。在一些实施方案中，溶剂混合物包含水和乙醇，其中水与乙醇的体积比为约1:16。在一些实施方案中，溶剂混合物包含体积比为约0.1至约100、约0.2至约50、约0.5至约25、约1至约20、约1至约16、约1至约10、约1至约5或约1至约2的水和乙醇。在一些实施方案中，包含乙醇和水的溶剂包含约10-14体积的乙醇和约0.5-1.0体积的水。在一些实施方案中，包含乙醇和水的溶剂包含约12体积的乙醇和约0.75体积的水。
[0207]
在一些实施方案中，式f5的化合物的反应在约20至约80℃，约20至约70℃，约20至约60℃，约20至约70℃的温度进行。在其它实施方案中，反应在约20至约65℃，或约20至约75℃的温度进行。式f5的化合物的反应在约70℃的温度下进行。在一些实施方案中，将化合物的反应从约70℃冷却至约55℃并使其结晶。在一些实施方案中，将式f5和csa的反应混合物冷却至约22℃。在一些实施方案中，用式f6-csa的化合物的晶体对反应混合物进行种晶。在一些实施方案中，式f6-csa的化合物在真空下在升高的温度下干燥。在一些实施方案中，式f6-csa的化合物在真空下在约45℃下干燥不少于12小时。
[0208]
在一些实施方案中，式f6-csa的化合物具有不小于约95％、不小于约96％、不小于约97％、不小于约97.5％、不小于约98％、不小于约98.5％、不小于约99％、不小于约99.1％、不小于约99.2％、不小于约99.3％、不小于约99.4％、不小于约99.5％、不小于约99.6％、不小于约99.7％、不小于约99.8％或不小于约99.9％的光学纯度。在一些实施方案中，式f6-csa的化合物具有大于99％的光学纯度。
[0209]
在一些实施方案中，式f5的化合物通过包括使式f4的化合物：
[0210][0211]
与还原剂在包含甲基叔丁基醚(mtbe)和甲醇的溶剂中反应，得到式f5的化合物。
[0212]
在一些实施方案中，溶剂包含mtbe和不是甲醇的醇。在一些实施方式中，醇是c
2-c6醇(含有2至6个碳原子)。在其它实施方案中，溶剂混合物包含mtbe和乙醇。在一些实施方案中，式f4的化合物的反应在有机酸的存在下进行。在一些实施方案中，有机酸是羧酸。在一些实施方案中，有机酸是任选地被一个或多个取代基q取代的c
1-14
羧酸(含有1至14个碳原子)。在一些实施方案中，酸是任选地被一个或多个取代基q取代的2-羟基-c
1-14
羧酸(含有1至14个碳原子)。一个或多个取代基q各自独立地选自例如：(a)氧代(o＝o)、卤素、氰基(-cn)和硝基(-no2)；(b)c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、c
6-14
芳基、c
1-15
芳烷基、杂芳基和杂环基，其各自进一步任选被一个或多个，在一个实施方案中，一个、两个、三个或四个取代基qa取代；和(c)-c(o)ra、-c(o)ora、-c(o)nrbrc、-c(nra)nrbrc、-ora、-oc(o)ra、-oc(o)ora、-oc(o)nrbrc、-oc(＝nra)nrbrc、-os(o)ra、-os(o)2ra、-os(o)nrbrc、-os(o)2nrbrc、-nrbrc、-nrac(o)rd、-nrac(o)rd、-nra(o)nrbrc、-nrac(＝nrd)nrbrc、-nras(o)rd、-nras(o)2rd、-nras(o)nrbrc、-nras(o)2nbrc、-p(o)rard、-p(o)(ora)rd、-p(o)(ora)(ord)、-sr
a-s(o)ra、-s(o)2ra、-s(o)nrbrc和-s(o)2nrbrc，其中每个ra、rb、rc和rd独立地是(i)氢；(ii)c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、c
6-14
芳基、c
7-15
芳烷基、杂芳基或杂环基，其各自任选地被一个或多个，在一个实施方案中，一个、两个、三个或四个取代基qa取代；或(iii)rb和rc与它们所连接的n原子一起形成杂芳基或杂环基，其各自任选地被一个或多个，在一个实施方案中，一个、两个、三个或四个取代基qa取代。
[0213]
在一些实施方案中，所述酸是乙酸、甲酸、草酸、马来酸、乳酸、抗坏血酸、扁桃酸或其混合物。在一些实施方案中，有机酸是乙酸。
[0214]
在一些实施方案中，mtbe与甲醇的体积比为约1:1至约10:1。在一些实施方案中，
mtbe与甲醇的体积比为约1:1至约5:1。在一些实施方案中，mtbe与甲醇的体积比为约3:1至约7:1。在一些实施方案中，mtbe与甲醇的体积比为约3:1至约5:1。在一些实施方案中，mtbe与甲醇的体积比为约4.4:1。
[0215]
在一些实施方案中，包含甲基叔丁基醚(mtbe)和甲醇的溶剂还包含酸。在一些实施方案中，酸包含乙酸。在一些实施方案中，酸是乙酸。
[0216]
在一些实施方案中，与式f4的化合物相比，酸以过量存在。在一些实施方案中，酸包含乙酸。在一些实施方案中，乙酸以式f4的化合物的约0.5至约1.5当量存在。在一些实施方案中，酸包含乙酸。在一些实施方案中，乙酸以式f4的化合物的约0.8至约1.3当量存在。在一些实施方案中，酸包含乙酸。在一些实施方案中，乙酸以式f4的化合物的约0.9至约1.2当量存在。在一些实施方案中，酸包含乙酸。在一些实施方案中，乙酸以式f4的化合物的约1.0至约1.2当量存在。在一些实施方案中，乙酸以式f4的化合物的约0.7至约1.0当量存在。在一些实施方案中，乙酸以式f4的化合物的约0.9当量存在。在一些实施方案中，乙酸以式f4的化合物的约0.8当量存在。
[0217]
在一些实施方案中，还原剂最初作为在mtbe中的浆料添加至式f4的化合物。在一些实施方案中，还原剂最初以固体形式添加至式f4的化合物。在一些实施方案中，还原剂是硼氢化物还原剂。在一些实施方案中，还原剂是硼氢化物。在一些实施方案中，还原剂是硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钙、硼氢化镁、硼氢化钾、9-bbn、氰基硼氢化物、双-三苯基膦硼氢化物、三乙基硼氢化钠、四丁基硼氢化铵、四甲基硼氢化铵、四乙基硼氢化铵或三乙基硼氢化锂。在一些实施方案中，硼氢化物还原剂是硼氢化钠。在一些实施方案中，还原剂是硼氢化钠并且最初作为固体添加。在一些实施方案中，硼氢化钠与式f4的化合物的摩尔比为约1.0至约10.0。在一些实施方案中，硼氢化钠与式f4的化合物的摩尔比为约1.0至约5.0。在一些实施方案中，硼氢化钠与式f4的化合物的摩尔比为约1.0至约3.0。在一些实施方案中，硼氢化钠与式f4的化合物的摩尔比为约1.5至约2.5。在一些实施方案中，硼氢化钠与式f4的化合物的摩尔比为约1.8至约2.2。在一些实施方案中，硼氢化钠与式f4的化合物的摩尔比为约1.9至约2.1。在一些实施方案中，硼氢化钠与式f4的化合物的摩尔比为约2.0。
[0218]
在一些实施方案中，氯化锂不存在于式f4的化合物的反应中。
[0219]
在一些实施方案中，式f4的化合物与还原剂的反应在约-5℃至约-15℃、约-5℃至约-10℃、约-5℃至约0℃、约0℃至约5℃、约0至约10℃、约0℃至约15℃、约0℃至约25℃、从约0℃至约30℃、从约5℃至约30℃、从约10℃至约30℃、从约20℃至约30℃、从约20℃至约25℃、从约20℃至约24℃和从约21℃至约23℃的温度下进行。
[0220]
在一些实施方案中，式f4的化合物与还原剂的反应在约15℃至约30℃的温度下进行。在一些实施方案中，式f4的化合物与还原剂的反应在约20℃至约27℃的温度下进行。在一些实施方案中，式f4的化合物与还原剂的反应在约21℃至约26℃的温度下进行。式f4的化合物与还原剂的反应在约22℃至约25℃的温度下进行。
[0221]
在一些实施方案中，式f4的化合物与还原剂的反应在约25℃的温度下进行。在一些实施方案中，式f8的化合物与还原剂的反应进行历时约2小时的时间段。在一些实施方案中，式f8的化合物与还原剂的反应在约15℃至约30℃的温度下进行至少1.5小时的时间段。在一些实施方案中，式f8的化合物与还原剂的反应在约15℃至约30℃的温度下进行约1小时至约3小时的时间段。在一些实施方案中，式f8的化合物与还原剂的反应在约18℃至约28
℃的温度下进行约1.5小时至约2.5小时的时间段。在一些实施方案中，式f8的化合物与还原剂的反应在约20℃至约28℃的温度下进行约1.8小时至约2.2小时的时间段。
[0222]
在一些实施方案中，式f4的化合物通过包括以下的方法制备：使式f3的化合物：
[0223][0224]
与式f2的化合物：
[0225][0226]
在包含异丙醇(ipa)和水的溶剂中反应，得到式f4的化合物。
[0227]
在一些实施方案中，ipa和水的体积比为约1:1至约10:1。在一些实施方案中，ipa和水的体积比为约1:1至约5:1。在一些实施方案中，ipa和水的体积比为约1:1至约3:1。在一些实施方案中，ipa和水的体积比为约2:1至约3:1。在一些实施方案中，ipa和水的体积比为约2:1至约2.6:1。在一些实施方案中，ipa和水的体积比为约2.1:1至约2.5:1。在一些实施方案中，ipa和水的体积比为约2.2:1至约2.4:1。在一些实施方案中，ipa和水的体积比为约2.25:1至约2.35:1。在一些实施方案中，ipa和水的体积比为约2.3:1。
[0228]
在一些实施方案中，式f3的化合物与式f2的化合物的反应在不是ipa和水的溶剂中进行。在一些实施例中，溶剂是烃、氯代烃、醇、醚、酮、酯、碳酸酯、酰胺、腈、亚砜、砜、硝基化合物、杂芳烃、杂环、羧酸、磷酰胺、硫化碳、水或其混合物。在一些实施方案中，溶剂为石油醚、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、异辛烷、环戊烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯、萘满、枯烯、二氯甲烷(dcm)、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烯、1,2-二氯乙烯、氯仿、三氯乙烷、三氯乙烯、四氯化碳、氯苯、三氟甲基苯、甲醇、乙醇、异丙醇(ipa)、1-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、3-甲基-1-丁醇、1-戊醇、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、乙二醇、二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚(mtbe)、二苯醚、1,2-二甲氧基乙烷、二(2-甲氧基乙基)醚、1,1-二甲氧基甲烷、2,2-二甲氧基丙烷、茴香醚、丙酮、丁酮、甲基乙基酮(mek)、甲基异丙基酮、甲基丁基酮、甲基异丁基酮(mibk)、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸丁酯、碳酸亚乙酯、碳酸亚丙酯、甲酰胺、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、n,n-二甲基乙酰胺、乙腈(acn)、二甲亚砜(dmso)、环丁砜、硝基甲烷、硝基苯、n-甲基吡咯烷酮、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃(thf)、二噁烷、吡啶、甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、六甲基磷酰胺、硫化碳、水；或其混合物。
[0229]
在一些实施方案中，式f3的化合物与式f2的化合物的反应在碘化钠的存在下进行。在一些实施方案中，碘化钠与式f3的化合物的摩尔比为约0.1:1至1:1。在一些实施方案中，碘化钠与式f3的化合物的摩尔比为约0.1:1至0.5:1。在一些实施方案中，碘化钠与式f3的化合物的摩尔比为约0.2:1至0.8:1。在一些实施方案中，碘化钠与式f3的化合物的摩尔比为约0.2:1至0.6:1。在一些实施方案中，碘化钠与式f3的化合物的摩尔比为约0.25:1至0.55:1。在一些实施方案中，碘化钠与式f3的化合物的摩尔比为约0.3:1至0.5:1。在一些实
施方案中，碘化钠与式f3的化合物的摩尔比为约0.35:1至0.45:1。在一些实施方案中，碘化钠与式f3的化合物的摩尔比为约0.4:1。
[0230]
在一些实施方案中，式f3的化合物与式f2的化合物的反应在升高的温度下进行。在一些实施方案中，式f3的化合物与式f2的化合物的反应在约20℃至约60℃的温度下进行。在一些实施方案中，式f3的化合物与式f2的化合物的反应在约25℃至约50℃的温度下进行。在一些实施方案中，式f3的化合物与式f2的化合物的反应在约30℃至约45℃的温度下进行。在一些实施方案中，式f3的化合物与式f2的化合物的反应在约35℃至约45℃的温度下进行。在一些实施方案中，式f3的化合物与式f2的化合物的反应在约36℃至约48℃的温度下进行。在一些实施方案中，式f3的化合物与式f2的化合物的反应在约39℃至约45℃的温度下进行。在一些实施方案中，式f3的化合物与式f2的化合物的反应在约41℃至约43℃的温度下进行。在一些实施方案中，式f3化合物与式f2化合物的反应在约42℃的温度下进行。
[0231]
在一些实施方案中，式f3的化合物与式f2的化合物的反应进行不少于约24小时。在一些实施方案中，式f3的化合物与式f2的化合物的反应进行约24小时。
[0232]
在一些实施方案中，式f2的化合物通过包括以下的方法制备：使式f1的化合物：
[0233][0234]
与碱反应，得到式f2的化合物。
[0235]
在一些实施方案中，与式i的化合物反应的碱包括无机碱。在一些实施方案中，碱是碳酸盐、碳酸氢盐或氢氧化物碱。在其它实施方案中，碱是碳酸钠。在一些实施方案中，与式f1的化合物反应的碱为氢氧化钾。
[0236]
在一些实施方案中，式f1化合物与碱的所述反应在合适的溶剂中进行。在一些实施方案中，合适的溶剂是溶剂的混合物。在一些实施方案中，溶剂的混合物包含水和有机溶剂。在一些实施方案中，溶剂的混合物包含水和醚溶剂。在一些实施方案中，在式f1的化合物的反应中使用的有机溶剂是mtbe(即，甲基叔丁基醚)。在一些实施方案中，溶剂的混合物包含水和mtbe。在一些实施方案中，式f1化合物与碱的所述反应在包含水和有机溶剂的溶剂中进行。在一些实施方案中，溶剂的混合物包含水和mtbe。在一些实施方案中，水与mtbe的体积比为约1:1至约4:1。在一些实施方案中，水与mtbe的体积比为约1.3:1至约3.5:1。在一些实施方案中，水与mtbe的体积比为约1.8:1至约3:1。在一些实施方案中，水与mtbe的体积比为约2.0:1至约2.8:1。在一些实施方案中，水与mtbe的体积比为约2.3:1至约2.5:1。在一些实施方案中，水与mtbe的体积比为约2.35:1至约2.45:1。在一些实施方案中，水与mtbe的体积比为2.4:1。在一些实施方案中，在式f1的化合物的反应中使用的溶剂在反应完成后被除去并且替换为异丙醇。
[0237]
在一些实施方案中，本技术提供式i的化合物的制备方法：
[0238][0239]
包括：
[0240]
a)使式f1的化合物：
[0241][0242]
与碱反应，得到式f2的化合物：
[0243][0244]
b)使式f3的化合物：
[0245][0246]
与式f2的化合物在包含异丙醇(ipa)和水的溶剂中反应，得到式f4的化合物：
[0247][0248]
c)使式f4的化合物与还原剂在包含甲基叔丁基醚(mtbe)和甲醇的溶剂中反应，得到式f5的化合物：
[0249][0250]
d)使式f5的化合物与(s)-( )-樟脑磺酸(csa)反应，得到式f6-csa的化合物：
[0251][0252]
e)使式f6-csa的化合物与碱反应，得到式f6的化合物：
[0253][0254]
f)使式f6的化合物与式f7的羧酸：
[0255][0256]
在溶剂中反应，得到式f8的产物：
[0257][0258]
g)使式f8的产物与对甲苯磺酸在乙腈或乙酸异丙酯中反应，得到包含式i的化合物的材料；以及
[0259]
h)使包含式i的化合物的材料结晶，包括：
[0260]
i)将包含式i的化合物的材料溶解在包含甲醇和乙腈的溶剂
[0261]
混合物中；以及
[0262]
ii)从所述溶剂混合物中结晶式i的化合物，得到式i的化合物：
[0263][0264][0265]
在一些实施方案中，本技术提供结晶的式i的化合物的制备方法，包括：
[0266]
a)将包含式i的化合物的材料溶解在包含甲醇和乙腈的溶剂混合物中；以及
[0267]
b)从所述溶剂混合物中结晶式i的化合物，得到结晶的式i的化合物：
[0268][0269]
在一些实施方案中，结晶的式i的化合物是如本文所述的i型，例如参见表1、表2、表3、图1和图2。
[0270]
在一些实施方案中，本技术提供式i的化合物的制备方法：
[0271][0272]
包括：
[0273]
a).使式f6-csa的化合物：
[0274][0275]
与碱反应，得到式f6的化合物：
[0276][0277]
b)使式f6的化合物与式f7的羧酸：
[0278][0279]
在溶剂中反应，形成式f8的化合物；以及
[0280]
c)使式f8的化合物：
[0281][0282]
与对甲苯磺酸在包含乙腈或乙酸异丙酯的溶剂中反应，得到包含式i的化合物的材料。
[0283]
在一些实施方案中，本技术提供式f6-csa的化合物的制备方法：
[0284][0285]
包括使式f5的化合物：
[0286][0287]
与(s)-( )-樟脑磺酸(csa)反应，其中csa与式f5的化合物的摩尔比为0.7:1至0.9:1，得到式f6-csa的化合物。
[0288]
在一些实施方案中，本技术提供式f5的化合物的制备方法：
[0289][0290]
包括使式f4的化合物：
[0291][0292]
与还原剂在包含甲基叔丁基醚(mtbe)和甲醇的溶剂中反应，得到式f5的化合物。
[0293]
在一些实施方案中，本技术提供式f4的化合物的制备方法：
[0294][0295]
包括：
[0296]
a)使式f1的化合物：
[0297][0298]
与碱反应，得到式f2的化合物：
[0299][0300]
以及
[0301]
b)使式f2的化合物与式f3的化合物：
[0302][0303]
在碘化钠的存在下在包含异丙醇(ipa)和水的溶剂中反应，得到式f4的化合物。
[0304]
在另一个实施方案中，公开了含有式i的化合物的药物组合物。为了给药的目的，式i的化合物可以配制成药物组合物。本文公开的药物组合物包含式i的化合物和药学上可接受的载体和/或稀释剂。式i的化合物以有效治疗特定病症的量存在于组合物中，也就是说，其量足以减少中枢神经系统中单胺的供应，并且优选对患者具有可接受的毒性。合适的浓度和剂量可以由本领域技术人员容易地确定。
[0305]
药学上可接受的载体和/或稀释剂是本领域技术人员熟悉的。对于配制成液体溶液的组合物，可接受的载体和/或稀释剂包括盐水和无菌水，并且可以任选地包括抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和其它常用添加剂。组合物还可以配制成丸剂、胶囊、颗粒剂或片剂，其除了含有式i的化合物外，还含有稀释剂、分散剂和表面活性剂、粘合剂和润滑剂。本领域技术人员可以以适当的方式并根据接受的实践，例如remington's pharmaceutical sciences,gennaro,ed.,mack publishing co.,easton,pa.1990中公开的那些，进一步配制式i的化合物。
[0306]
药物组合物可以配制用于全身给药，包括口服和肠胃外给药方法。对于口服给药，合适的药物组合物包括粉剂、颗粒剂、丸剂、片剂和胶囊以及液体、糖浆、悬浮剂和乳剂。这些组合物还可以包括调味剂、防腐剂、助悬剂、增稠剂和乳化剂，以及其它药学上可接受的添加剂。对于肠胃外给药，式i的化合物可以在水性注射溶液中制备，其除了式i的化合物
外，还可以含有缓冲剂、抗氧化剂、抑菌剂和在这种溶液中常用的其它添加剂。
[0307]
在一些实施方案中，本技术提供了药物组合物的制备方法，所述方法包括：制备如本文提供的式i的化合物，和将式i的化合物与药学上可接受的载体和/或稀释剂进行配制。
[0308]
在一些实施方案中，药物组合物中的式i的化合物通过包括以下的方法制备：
[0309]
a)使式f1的化合物：
[0310][0311]
与碱反应，得到式f2的化合物：
[0312][0313]
b)使式f3的化合物：
[0314][0315]
与式f2的化合物在包含异丙醇(ipa)和水的溶剂中反应，得到式f4的化合物：
[0316][0317]
c)使式f4的化合物与还原剂在包含甲基叔丁基醚(mtbe)和甲醇的溶剂中反应，得到式f5的化合物：
[0318][0319]
d)使式f5的化合物与(s)-( )-樟脑磺酸(csa)反应，得到式f6-csa的化合物：
[0320][0321]
e)使式f6-csa的化合物与碱反应，得到式f6的化合物：
[0322][0323]
f)使式f6的化合物与式f7的羧酸：
[0324][0325]
在溶剂中反应，得到式f8的产物：
[0326][0327]
g)使式f8的产物与对甲苯磺酸在乙腈或乙酸异丙酯中反应，得到包含式i的化合物的材料；以及
[0328]
h)使包含式i的化合物的材料结晶，包括：
[0329]
i)将包含式i的化合物的材料溶解在包含甲醇和乙腈的溶剂
[0330]
混合物中；以及
[0331]
ii)从所述溶剂混合物中结晶所述式i的化合物，得到式i的化合物：
[0332][0333]
在一些实施方案中，药物组合物中的式i的化合物通过包括使式f8的化合物：
[0334]
[0335]
与对甲苯磺酸在包含乙腈或乙酸异丙酯的溶剂中反应，得到包含式i的化合物的材料。
[0336]
在一些实施方案中，药物组合物包含：式i的化合物(即，缬苯那嗪二对甲苯磺酸盐)；至少一种水不溶性填料；至少一种水溶性稀释剂；至少一种粘合剂；至少一种崩解剂；和至少一种润滑剂。在一些实施方案中，药物组合物包含：w/w％为约40％的式i的化合物(即，缬苯那嗪二对甲苯磺酸盐)；w/w％为约25％的至少一种水不溶性填料；w/w％为约20％的至少一种水溶性稀释剂；w/w％为约5％的至少一种粘合剂；w/w％为约7.5％的至少一种崩解剂；和w/w％为约2.5％的至少一种润滑剂。在一些实施方案中，药物组合物包含：w/w％为约40％的式i的化合物(即，缬苯那嗪二对甲苯磺酸盐)；w/w％为约25％的硅化微晶纤维素；w/w％为约20％的异麦芽酮糖醇；w/w％为约5％的羟丙基甲基纤维素；w/w％为约7.5％的部分预胶化的玉米淀粉；和w/w％为约2.5％的硬脂酸镁。
[0337]
在一些实施方案中，药物组合物的药学上可接受的载体和/或稀释剂包含：硅化微晶纤维素；异麦芽酮糖醇；羟丙基甲基纤维素；部分预胶化的玉米淀粉；硬脂酸镁。
[0338]
在一些实施方案中，本技术提供通过本文的上文和下文所述的任何方法制备的式i的化合物。在一些实施方案中，本技术提供式i的化合物：
[0339][0340]
其通过包括以下的方法制备：使式f8的化合物：
[0341][0342]
与对甲苯磺酸在包含乙腈或乙酸异丙酯的溶剂中反应，得到包含式i的化合物的物质。
[0343]
在一些实施方案中，本技术提供式i的化合物，其通过包括以下的方法制备：
[0344]
a)使式f8的产物：
[0345][0346]
与对甲苯磺酸在乙腈或乙酸异丙酯中反应，得到包含式i的化合物的材料；以及
[0347]
b)使包含式i的化合物的材料结晶，包括：
[0348]
i)将包含式i的化合物的材料溶解在包含甲醇和乙腈的溶剂
[0349]
混合物中；以及
[0350]
ii)从所述溶剂混合物中结晶所述式i的化合物，得到式i的化合物：
[0351][0352]
在一些实施方案中，本技术提供式i的化合物，其通过包括以下的方法制备：
[0353][0354]
a)使式f1的化合物：
[0355][0356]
与碱反应，得到式f2的化合物：
[0357][0358]
b)使式f3的化合物：
[0359][0360]
与式f2的化合物在包含异丙醇(ipa)和水的溶剂中反应，得到式f4的化合物：
[0361][0362]
c)使式f4的化合物与还原剂在包含甲基叔丁基醚(mtbe)和甲醇的溶剂中反应，得到式f5的化合物：
[0363][0364]
d)使式f5的化合物与(s)-( )-樟脑磺酸(csa)反应，得到式f6-csa的化合物：
[0365][0366]
e)使式f6-csa的化合物与碱反应，得到式f6的化合物：
[0367][0368]
f)使式f6的化合物与式f7的羧酸：
[0369][0370]
在溶剂中反应，得到式f8的产物：
[0371][0372]
g)使式f8的产物与对甲苯磺酸在乙腈或乙酸异丙酯中反应，得到包含式i的化合物的材料；以及
[0373]
h)使包含式i的化合物的材料结晶，包括：
[0374]
i)将包含式i的化合物的材料溶解在包含甲醇和乙腈的溶剂
[0375]
混合物中；以及
[0376]
ii)从所述溶剂混合物中结晶所述式i的化合物，得到式i的化合物：
[0377][0378]
(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基(s)-2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)(即，式i的化合物)的晶型。
[0379]
在一些实施方案中，本技术提供(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基(s)-2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)(即，式i的化合物)的晶型。(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基(s)-2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)(即，式i的化合物)的晶型可通过关于以下的独特固态特征来鉴定：例如，差示扫描量热法(dsc)、x-射线粉末衍射(xrpd)和其它固态方法。关于晶型的水或溶剂含量的进一步表征可通过以下方法中的任一种来测量，例如，热重分析(tga)、dsc等。
[0380]
对于dsc，已知对于热事件所观察到的温度将取决于样品纯度，并且还可以取决于温度变化速率，以及样品制备技术，以及所使用的仪器。因此，本文报告的与dsc热谱图相关的值可变化正或负约5℃(即，
±
约5℃)。本文报告的与dsc热谱图有关的值也可以变化正或负约20焦耳/克(即，
±
约20焦耳/克)。
[0381]
对于xrpd，峰的相对强度可以变化，这取决于样品制备技术、样品安装程序和所使用的仪器。此外，仪器变化和其它因素经常会影响2θ值。因此，衍射图的峰归属可变化正或负约0.2
°
(即，
±
约0.2
°
)。对于tga，本文报道的温度特征可以改变正或负约5℃(即，
±
约5℃)。由于例如样品质量和样品尺寸的变化，本文报道的在指定温度范围内的tga重量％变化可以变化正或负约2重量％变化(即，
±
约2重量％变化)。使用cu-kα辐射获得所有x射线粉末衍射图(衍射图)。
[0382]
关于晶型的吸湿性的进一步表征可通过例如重力蒸气吸附(gvs)来测量。gvs特征可通过正或负约5％相对湿度(即，
±
约5％相对湿度)而变化。gvs特征也可通过加或减约2重量％变化(即，
±
约2重量％变化)而变化。本发明的一个方面涉及(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基(s)-2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)(即，式i的化合物)的新型晶型及其相关方法。
[0383]
在表1、表2和表3中提供了式i的化合物的晶型的代表性物理性质的概述。
[0384]
表1
[0385][0386]
(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基(s)-2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)(即，式i的化合物)的某些其它xrpd峰示于下表2中。
[0387]
表2
[0388]
式i的化合物(i型)的选定x射线粉末衍射(xrpd)峰
[0389]
[0390][0391]
本发明的一个方面涉及基本上无水的(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基(s)-2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)(即，式i的化合物)的晶型。(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基(s)-2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)(即，式i的化合物)的无水结晶是指含有2％或更少水的晶型。在一些实施方案中，无水晶型含有1％或更少的水。在一些实施方案中，水含量通过karl fischer(kf)分析测定。
[0392]
本发明的一个方面涉及(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基(s)-2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)(即，式i的化合物)的晶型，其中所述晶型具有x射线粉末衍射图，其包括在2θ方面选自以下的至少一个峰：6.3
°±
0.2
°
，15.5
°±
0.2
°
，16.5
°±
0.2
°
，17.8
°±
0.2
°
，18.3
°±
0.2
°
，19.7
°±
0.2
°
，19.9
°±
0.2
°
和22.6
°±
0.2
°
；或选自表2中的峰。在一些实施方案中，式i的化合物1
的晶型的x射线粉末衍射图包括在2θ方面至少两个选自以下的峰：6.3
°±
0.2
°
、15.5
°±
0.2
°
、16.5
°±
0.2
°
、17.8
°±
0.2
°
、18.3
°±
0.2
°
、19.7
°±
0.2
°
、19.9
°±
0.2
°
和22.6
°±
0.2
°
；或选自表2中的峰。在一些实施方案中，式i的化合物1的晶型的x射线粉末衍射图包括在2θ方面至少三个选自以下的峰：6.3
°±
0.2
°
、15.5
°±
0.2
°
、16.5
°±
0.2
°
、17.8
°±
0.2
°
、18.3
°±
0.2
°
、19.7
°±
0.2
°
、19.9
°±
0.2
°
和22.6
°±
0.2
°
；或选自表2中的峰。在一些实施方案中，式i的化合物1的晶型的x射线粉末衍射图包含在2θ方面至少四个选自以下的峰：6.3
°±
0.2
°
、15.5
°±
0.2
°
、16.5
°±
0.2
°
、17.8
°±
0.2
°
、18.3
°±
0.2
°
、19.7
°±
0.2
°
、19.9
°±
0.2
°
和22.6
°±
0.2
°
；或选自表2中的峰。在一些实施方案中，式i的化合物1的晶型的x射线粉末衍射图包含在2θ方面至少五个选自以下的峰：6.3
°±
0.2
°
、15.5
°±
0.2
°
、16.5
°±
0.2
°
、17.8
°±
0.2
°
、18.3
°±
0.2
°
、19.7
°±
0.2
°
、19.9
°±
0.2
°
和22.6
°±
0.2
°
；或选自表2中的峰。在一些实施方案中，式i的化合物1的晶型的x射线粉末衍射图包含在2θ方面至少六个选自以下的峰：6.3
°±
0.2
°
、15.5
°±
0.2
°
、16.5
°±
0.2
°
、17.8
°±
0.2
°
、18.3
°±
0.2
°
、19.7
°±
0.2
°
、19.9
°±
0.2
°
和22.6
°±
0.2
°
；或选自表2中的峰。在一些实施方案中，式i的化合物1的晶型的x射线粉末衍射图包含在2θ方面至少七个选自以下的峰：6.3
°±
0.2
°
、15.5
°±
0.2
°
、16.5
°±
0.2
°
、17.8
°±
0.2
°
、18.3
°±
0.2
°
、19.7
°±
0.2
°
、19.9
°±
0.2
°
和22.6
°±
0.2
°
；或选自表2中的峰。
[0393]
本发明的一个方面涉及(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基(s)-2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)(即，式i的化合物)的晶型，其中所述晶型的x射线粉末衍射图包括在2θ方面在6.3
°±
0.2
°
的峰。在一些实施方案中，式i的化合物的晶型的x-射线粉末衍射图包括在2θ方面在19.7
°±
0.2
°
的峰。在一些实施方案中，式i的化合物的晶型的x-射线粉末衍射图包括在2θ方面在17.8
°±
0.2
°
的峰。在一些实施方案中，式i的化合物的晶型的x-射线粉末衍射图包括在2θ方面在6.3
°±
0.2
°
和19.7
°±
0.2
°
的峰。在一些实施方案中，式i的化合物的晶型的x-射线粉末衍射图包括在2θ方面在6.3
°±
0.2
°
和17.8
°±
0.2
°
的峰。在一些实施方案中，式i的化合物的晶型的x-射线粉末衍射图包括在2θ方面在6.3
°±
0.2
°
、17.8
°±
0.2
°
和19.7
°±
0.2
°
的峰。在一些实施方案中，式i的化合物的晶型的x-射线粉末衍射图包括在2θ方面在6.3
°±
0.2
°
、16.5
°±
0.2
°
、17.8
°±
0.2
°
和19.7
°±
0.2
°
的峰。在一些实施方案中，式i的化合物的晶型的x-射线粉末衍射图包括在2θ方面在6.3
°±
0.2
°
、17.8
°±
0.2
°
、19.7
°±
0.2
°
和22.6
°±
0.2
°
的峰。在一些实施方案中，式i的化合物的晶型的x-射线粉末衍射图包括在2θ方面在6.3
°±
0.2
°
、17.8
°±
0.2
°
、19.7
°±
0.2
°
和19.9
°±
0.2
°
的峰。在一些实施方案中，式i的化合物的晶型的x-射线粉末衍射图包括在2θ方面在6.3
°±
0.2
°
、17.8
°±
0.2
°
、18.3
°±
0.2
°
和19.7
°±
0.2
°
的峰。在一些实施方案中，式i的化合物的晶型的x-射线粉末衍射图包括在2θ方面在6.3
°±
0.2
°
、15.5
°±
0.2
°
、17.8
°±
0.2
°
和19.7
°±
0.2
°
的峰。在一些实施方案中，式i的化合物的晶型的x-射线粉末衍射图包括在2θ方面在6.3
°±
0.2
°
、16.5
°±
0.2
°
、17.8
°±
0.2
°
、19.7
°±
0.2
°
和22.6
°±
0.2
°
的峰。在一些实施方案中，式i的化合物的晶型的x-射线粉末衍射图包括在2θ方面在6.3
°±
0.2
°
、16.5
°±
0.2
°
、17.8
°±
0.2
°
、19.7
°±
0.2
°
和19.9
°±
0.2
°
的峰。在一些实施方案中，式i的化合物的晶型的x-射线粉末衍射图包括在2θ方面在6.3
°±
0.2
°
、16.5
°±
0.2
°
、17.8
°±
0.2
°
、18.3
°±
0.2
°
和19.7
°±
0.2
°
的峰。在一些实施方案中，式i的化合物的晶型的x-射线粉末衍射图包括在2θ方面在6.3
°±
0.2
°
、15.5
°
±
0.2
°
、16.5
°±
0.2
°
、17.8
°±
0.2
°
和19.7
°±
0.2
°
的峰。在一些实施方案中，式i的化合物的晶型的x-射线粉末衍射图包括在2θ方面在6.3
°±
0.2
°
、16.5
°±
0.2
°
、17.8
°±
0.2
°
、19.7
°±
0.2
°
、19.9
°±
0.2
°
和22.6
°±
0.2
°
的峰。在一些实施方案中，式i的化合物的晶型的x-射线粉末衍射图包括在2θ方面在6.3
°±
0.2
°
、16.5
°±
0.2
°
、17.8
°±
0.2
°
、18.3
°±
0.2
°
、19.7
°±
0.2
°
和22.6
°±
0.2
°
的峰。在一些实施方案中，式i的化合物的晶型的x-射线粉末衍射图包括在2θ方面在6.3
°±
0.2
°
、15.5
°±
0.2
°
、16.5
°±
0.2
°
、17.8
°±
0.2
°
、19.7
°±
0.2
°
和22.6
°±
0.2
°
的峰。在一些实施方案中，式i的化合物的晶型的x-射线粉末衍射图包括在2θ方面在6.3
°±
0.2
°
、16.5
°±
0.2
°
、17.8
°±
0.2
°
、18.3
°±
0.2
°
、19.7
°±
0.2
°
、19.9
°±
0.2
°
和22.6
°±
0.2
°
处的峰。在一些实施方案中，式i的化合物的晶型的x-射线粉末衍射图包括在2θ方面在6.3
°±
0.2
°
、15.5
°±
0.2
°
、16.5
°±
0.2
°
、17.8
°±
0.2
°
、19.7
°±
0.2
°
、19.9
°±
0.2
°
和22.6
°±
0.2
°
处的峰。在一些实施方案中，式i的化合物的晶型的x-射线粉末衍射图包括在2θ方面在6.3
°±
0.2
°
、15.5
°±
0.2
°
、16.5
°±
0.2
°
、17.8
°±
0.2
°
、18.3
°±
0.2
°
、19.7
°±
0.2
°
、19.9
°±
0.2
°
和22.6
°±
0.2
°
的峰。在一些实施方案中，式i的化合物的晶型具有基本上如图1中所示的x射线粉末衍射图，其中词语“基本上”是指所报道的峰可变化约
±
0.2
°
2θ。
[0394]
应理解，基于本领域技术人员已知的许多因素，例如优选的取向效应、制备技术、样品安装程序、所使用的仪器等，对于相同的晶型，峰强度可以从一个衍射图变化到另一个衍射图。在一些情况下，峰强度可以相当显著(dramatical)。因此，本文所示的衍射峰强度是说明性的，并且不一定需要相同的衍射峰强度。此外，应理解，本领域技术人员将能够容易地将本文提供的衍射图与未知晶型产生的衍射图进行比较，并确认该衍射图是表征本文提供的相同晶型还是不同晶型。
[0395]
本发明的一个方面涉及(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基(s)-2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)(即，式i的化合物)的晶型，其中所述晶型具有包含具有外推起始温度为约237.9℃至约243.9℃的吸热的差示扫描量热法(dsc)热谱图。在一些实施方案中，式i的化合物的晶型具有包含外推起始温度为约238.4℃至约243.4℃的吸热的差示扫描量热法热谱图。在一些实施方案中，式i的化合物的晶型具有包含外推起始温度为约238.9℃至约242.9℃的吸热的差示扫描量热法热谱图。在一些实施方案中，式i的化合物的晶型具有包含外推起始温度为约239.4℃至约242.4℃的吸热的差示扫描量热法热谱图。在一些实施方案中，式i的化合物的晶型具有包含外推起始温度为约239.9℃至约241.9℃的吸热的差示扫描量热法热谱图。式i的化合物的晶型具有包含外推起始温度为约240.4℃至约241.4℃的吸热的差示扫描量热法热谱图。
[0396]
本发明的一个方面涉及(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基(s)-2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)(即，式i的化合物)的晶型，其中所述晶型具有包括峰温度为约240.8℃至约246.8℃的吸热的差示扫描量热法(dsc)热谱图。在一些实施方案中，式i的化合物的晶型具有包括峰温度为约241.3℃至约246.3℃的吸热的差示扫描量热法热谱图。在一些实施方案中，式i的化合物的晶型具有包括峰温度为约241.8℃至约245.8℃的吸热的差示扫描量热法热谱图。式i的化合物的晶型具有包含峰温度为约242.3℃至约245.3℃的吸热的差示扫描量热法热谱
图。在一些实施方案中，式i的化合物的晶型具有包括峰温度为约242.8℃至约244.8℃的吸热的差示扫描量热法热谱图。式i的化合物的晶型具有包括峰温度为约243.3℃至约244.3℃的吸热的差示扫描量热法热谱图。
[0397]
本发明的一个方面涉及(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基(s)-2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)(即，式i的化合物)的晶型，其中所述晶型具有包括外推起始温度为约237.9℃至约243.9℃且峰温度为约240.8℃至约246.8℃的吸热的差示扫描量热法(dsc)热谱图。在一些实施方案中，式i的化合物的晶型具有包括外推起始温度为约238.4℃至约243.4℃且峰温度为约241.3℃至约246.3℃的吸热的差示扫描量热法热谱图。在一些实施方案中，式i的化合物的晶型具有包括外推起始温度为约238.9℃至约242.9℃且峰温度为约241.8℃至约245.8℃的吸热的差示扫描量热法热谱图。在一些实施方案中，式i的化合物的晶型具有包括外推起始温度为约239.4℃至约242.4℃且峰温度为约242.3℃至约245.3℃的吸热的差示扫描量热法热谱图。在一些实施方案中，式i的化合物的晶型具有包括外推起始温度为约239.9℃至约241.9℃且峰温度为约242.8℃至约244.8℃的吸热的差示扫描量热法热谱图。在一些实施方案中，式i的化合物的晶型具有包括外推起始温度为约240.4℃至约241.4℃且峰温度为约243.3℃至约244.3℃的吸热的差示扫描量热法热谱图。在一些实施方案中，式i的化合物的晶型具有基本上如图2中所示的差示扫描量热法热谱图。其中词语“基本上”是指所报道的dsc特征可以变化约
±
5℃。
[0398]
本发明的一个方面涉及(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基(s)-2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)(即，式i的化合物)的晶型，其中所述晶型具有：
[0399]
包括在2θ方面至少一个选自以下的峰的x射线粉末衍射图：6.3
°±
0.2
°
,15.5
°±
0.2
°
,16.5
°±
0.2
°
,17.8
°±
0.2
°
,18.3
°±
0.2
°
,19.7
°±
0.2
°
,19.9
°±
0.2
°
和22.6
°±
0.2
°
；
[0400]
包括外推起始温度为约237.9℃至约243.9℃的吸热的差示扫描量热法(dsc)热谱图；和/或
[0401]
包括峰温度为约240.8℃至约246.8℃的吸热的差示扫描量热法(dsc)热谱图。
[0402]
本发明的一个方面涉及(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基(s)-2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)(即，式i的化合物)的晶型，其中所述晶型具有：
[0403]
包括在2θ方面至少两个选自以下的峰的x射线粉末衍射图：6.3
°±
0.2
°
,15.5
°±
0.2
°
,16.5
°±
0.2
°
,17.8
°±
0.2
°
,18.3
°±
0.2
°
,19.7
°±
0.2
°
,19.9
°±
0.2
°
和22.6
°±
0.2
°
；
[0404]
包括外推起始温度为约238.4℃至约243.4℃的吸热的差示扫描量热法热谱图；和/或
[0405]
包括峰温度为约241.3℃至约246.3℃的吸热的差示扫描量热法热谱图。
[0406]
本发明的一个方面涉及(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基(s)-2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)(即，式i的化合物)的晶型，其中所述晶型具有：
[0407]
包括在2θ方面至少三个选自以下的峰的x射线粉末衍射图：6.3
°±
0.2
°
,15.5
°±
0.2
°
,16.5
°±
0.2
°
,17.8
°±
0.2
°
,18.3
°±
0.2
°
,19.7
°±
0.2
°
,19.9
°±
0.2
°
和22.6
°±
0.2
°
；
[0408]
包括外推起始温度为约238.9℃至约242.9℃的吸热的差示扫描量热法热谱图；和/或
[0409]
包括峰温度为约241.8℃至约245.8℃的吸热的差示扫描量热法热谱图。
[0410]
本发明的一个方面涉及(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基(s)-2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)(即，式i的化合物)的晶型，其中所述晶型具有：
[0411]
包括在2θ方面在6.3
°±
0.2
°
的峰的x射线粉末衍射图；
[0412]
包括外推起始温度为约237.9℃至约243.9℃的吸热的差示扫描量热法(dsc)热谱图；和/或
[0413]
包括峰温度为约240.8℃至约246.8℃的吸热的差示扫描量热法(dsc)热谱图。
[0414]
本发明的一个方面涉及(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基(s)-2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)(即，式i的化合物)的晶型，其中所述晶型具有：
[0415]
包括在2θ方面在6.3
°±
0.2
°
和19.7
°±
0.2
°
的峰的x射线粉末衍射图；
[0416]
包括外推起始温度为约238.4℃至约243.4℃的吸热的差示扫描量热法热谱图；和/或
[0417]
包括峰温度为约241.3℃至约246.3℃的吸热的差示扫描量热法热谱图。
[0418]
本发明的一个方面涉及(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基(s)-2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)(即，式i的化合物)的晶型，其中所述晶型具有：
[0419]
包括在2θ方面在6.3
°±
0.2
°
、17.8
°±
0.2
°
和19.7
°±
0.2
°
的峰的x射线粉末衍射图；
[0420]
包括外推起始温度为约238.9℃至约242.9℃的吸热的差示扫描量热法热谱图；和/或
[0421]
包括峰温度为约241.8℃至约245.8℃的吸热的差示扫描量热法热谱图。
[0422]
本发明的一个方面涉及(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基(s)-2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)(即，式i的化合物)的晶型，其中所述晶型具有：
[0423]
包括在2θ方面在6.3
°±
0.2
°
、16.5
°±
0.2
°
、17.8
°±
0.2
°
、19.7
°±
0.2
°
和22.6
°±
0.2
°
的峰的x射线粉末衍射图；
[0424]
包括外推起始温度为约239.4℃至约242.4℃的吸热的差示扫描量热法热谱图；和/或
[0425]
包括峰温度为约242.3℃至约245.3℃的吸热的差示扫描量热法热谱图。
[0426]
本发明的一个方面涉及(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基(s)-2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)(即，式i的化合物)的晶型，其中所述晶型具有：
[0427]
包括在2θ方面在6.3
°±
0.2
°
、16.5
°±
0.2
°
、17.8
°±
0.2
°
、19.7
°±
0.2
°
、19.9
°±
0.2
°
和22.6
°±
0.2
°
的峰的x射线粉末衍射图；
[0428]
包括外推起始温度为约239.9℃至约241.9℃的吸热的差示扫描量热法热谱图；和/或
[0429]
包括峰温度为约242.8℃至约244.8℃的吸热的差示扫描量热法热谱图。
[0430]
本发明的一个方面涉及(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基(s)-2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)(即，式i的化合物)的晶型，其中所述晶型具有：
[0431]
包括在2θ方面在6.3
°±
0.2
°
、16.5
°±
0.2
°
、17.8
°±
0.2
°
、18.3
°±
0.2
°
、19.7
°±
0.2
°
、19.9
°±
0.2
°
和22.6
°±
0.2
°
的峰的x射线粉末衍射图；
[0432]
包括外推起始温度为约240.4℃至约241.4℃的吸热的差示扫描量热法热谱图；和/或
[0433]
包括峰温度为约243.3℃至约244.3℃的吸热的差示扫描量热法热谱图。
[0434]
本发明的一个方面涉及(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基(s)-2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)(即，式i的化合物)的晶型，其中所述晶型具有：
[0435]
基本上如图1所示的x射线粉末衍射图；和/或
[0436]
基本上如图2所示的差示扫描量热法热谱图。
[0437]
在一些实施方案中，(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基(s)-2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)的晶型(即，式i的化合物)可以作为本文所述的晶型分离，具有至少约75重量％的结晶纯度。在一些实施方案中，约80重量％。在一些实施方案中，约85重量％。在一些实施方案中，约90重量％。在一些实施方案中，约95重量％。在一些实施方案中，约96重量％。在一些实施方案中，约97重量％。在一些实施方案中，约98重量％。在一些实施方案中，约99重量％。
[0438]
制备多批次的(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基(s)-2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)(即，式i的化合物)已经以与本文所述类似的方式制备并具有以下粒度分布特征。如表3所示。
[0439]
表3
[0440]
粒度分布批次0731批次0842批次0852批次0862批次0872d103μm3μm3μm3μm3μmd5014μm13μm13μm14μm13μmd9045μm43μm44μm48μm45μm
[0441]1批次073如实施例1步骤e中所述制备。
[0442]2批次以与实施例1步骤e中所述类似的方式制备。
[0443]
在一些实施方案中，4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-n-[(1s)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-n-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1，游离碱)的晶型具有约1μm至约8μm的粒度d10。在一些实施方案中，式i的化合物的晶型具有约1μm至约7μm的粒度d10。在一些实施方案中，式i的化合物的晶型具有约2μm至约6μm的粒度d10。在一些实施方案中，式i的化合物的晶型具有约2μm至约5μm的粒度d10。在一些实施方案中，式i的化
合物的晶型具有约2μm至约4μm的粒度d10。
[0444]
在一些实施方案中，4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-n-[(1s)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-n-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1，游离碱)的晶型具有约4μm至约27μm的粒度d50。在一些实施方案中，式i的化合物的晶型具有约6μm至约20μm的粒度d50。在一些实施方案中，式i的化合物的晶型具有约8μm至约18μm的粒度d50。在一些实施方案中，式i的化合物的晶型具有约10μm至约16μm的粒度d50。在一些实施方案中，式i的化合物的晶型具有约12μm至约15μm的粒度d50。
[0445]
在一些实施方案中，4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-n-[(1s)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-n-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1，游离碱)的晶型具有约19μm至约62μm的粒度d90。在一些实施方案中，式i的化合物的晶型具有约28μm至约58μm的粒度d90。在一些实施方案中，式i的化合物的晶型具有约35μm至约55μm的粒度d90。在一些实施方案中，式i的化合物的晶型具有约40μm至约51μm的粒度d90。在一些实施方案中，式i的化合物的晶型具有约41μm至约50μm的粒度d90。
[0446]
包含式i的化合物的药物组合物和药物产品。
[0447]
本发明的一个方面涉及药物组合物，其包含(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基(s)-2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)(即，式i的化合物)和药学上可接受的载体。在一些实施方案中，药物组合物适于口服施用。在一些实施方案中，药物组合物为片剂或胶囊的形式。在一些实施方案中，药物组合物为片剂形式。在一些实施方案中，药物组合物为胶囊的形式。
[0448]
本发明的一个方面涉及药物产品，其选自：药物组合物、制剂、单位剂型和试剂盒；各自包含如本文所述的(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基(s)-2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)(式i的化合物)组合物。
[0449]
本发明的一个方面涉及制备药物组合物的方法，所述方法包括将如本文所述的(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基(s)-2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)(式i的化合物)组合物和药学上可接受的载体混合。
[0450]
本发明的一个方面涉及制备药物组合物的方法，所述方法包括将(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基(s)-2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)(式i的化合物)的晶型与药学上可接受的载体混合。其中所述无水晶型通过本文所述的任何方法制备。
[0451]
包含式i的化合物的组合物
[0452]
本发明的一个方面涉及组合物，其包含：
[0453]
a.(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基(s)-2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)(式i的化合物)；和
[0454]
b.至少一种选自以下的化合物：
[0455]
(2r,3r,11br)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1h,2h,3h,4h,6h,7h,11bh-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基(2s)-2-氨基丙酸酯(化合物2a)；
[0456]
(2r,3r,11br)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1h,2h,3h,4h,6h,7h,11bh-吡啶
(2-甲基丙基)-1h,2h,3h,4h,6h,7h,11bh-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基(2s)-2-氨基丙酸酯(化合物2a)。
[0467]
在一些实施方案中，所述组合物含有如通过hplc所测定的不超过0.3％的(2r,3r,11br)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1h,2h,3h,4h,6h,7h,11bh-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(化合物2b)。
[0468]
在一些实施方案中，所述组合物含有如通过hplc所测定的不超过0.2％的(2r,3r,11br)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1h,2h,3h,4h,6h,7h,11bh-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(化合物2b)。
[0469]
在一些实施方案中，所述组合物含有如通过hplc所测定的不超过0.1％的(2r,3r,11br)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1h,2h,3h,4h,6h,7h,11bh-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(化合物2b)。
[0470]
在一些实施方案中，所述组合物含有如通过hplc所测定的不超过0.2％的3-异丁基-9,10-二甲氧基-6,7-二氢吡啶并[2,1-a]异喹啉-5-鎓盐(化合物2c)。在一些实施方案中，所述组合物含有如通过hplc所测定的不超过0.1％的3-异丁基-9,10-二甲氧基-6,7-二氢吡啶并[2,1-a]异喹啉-5-鎓盐(化合物2c)。在一些实施方案中，所述组合物含有如通过hplc所测定的不超过0.05％的3-异丁基-9,10-二甲氧基-6,7-二氢吡啶并[2,1-a]异喹啉-5-鎓盐(化合物2c)。
[0471]
在一些实施方案中，所述组合物含有如通过hplc所测定的不超过0.3％的(2r,3r,11br)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-7-氧代-1h,2h,3h,4h,6h,7h,11bh-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基(2s)-2-氨基-3-甲基丁酸酯(化合物2d)。在一些实施方案中，所述组合物含有如通过hplc所测定的不超过0.2％的(2r,3r,11br)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-7-氧代-1h,2h,3h,4h,6h,7h,11bh-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基(2s)-2-氨基-3-甲基丁酸酯(化合物2d)。在一些实施方案中，所述组合物含有如通过hplc所测定的不超过0.1％的(2r,3r,11br)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-7-氧代-1h,2h,3h,4h,6h,7h,11bh-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基(2s)-2-氨基-3-甲基丁酸酯(化合物2d)。
[0472]
在一些实施方案中，所述组合物含有如通过hplc所测定的不超过0.5％的(2r,3r,11br)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1h,2h,3h,4h,6h,7h,11bh-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基(2r)-2-氨基-3-甲基丁酸酯(化合物2e)。在一些实施方案中，所述组合物含有如通过hplc所测定的不超过0.4％的(2r,3r,11br)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1h,2h,3h,4h,6h,7h,11bh-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基(2r)-2-氨基-3-甲基丁酸酯(化合物2e)。在一些实施方案中，所述组合物含有如通过hplc所测定的不超过0.3％的(2r,3r,11br)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1h,2h,3h,4h,6h,7h,11bh-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基(2r)-2-氨基-3-甲基丁酸酯(化合物2e)。在一些实施方案中，所述组合物含有如通过hplc所测定的不超过0.2％的(2r,3r,11br)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1h,2h,3h,4h,6h,7h,11bh-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基(2r)-2-氨基-3-甲基丁酸酯(化合物2e)。在一些实施方案中，所述组合物含有如通过hplc所测定的不超过0.1％的(2r,3r,11br)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1h,2h,3h,4h,6h,7h,11bh-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基(2r)-2-氨基-3-甲基丁酸酯(化合物2e)。
[0473]
在一些实施方案中，所述组合物含有不超过410ppm的乙腈，如通过气相色谱所测
定。在一些实施方案中，所述组合物含有不超过300ppm的乙腈，如通过气相色谱测定的。在一些实施方案中，所述组合物含有不超过100ppm的乙腈，如通过气相色谱测定的。在一些实施方案中，所述组合物含有不超过50ppm的乙腈，如通过气相色谱测定的。
[0474]
在一些实施方案中，所述组合物含有不超过5000pm的乙醇，如通过气相色谱测定的。在一些实施方案中，所述组合物含有不超过3000ppm的乙醇，如通过气相色谱测定的。在一些实施方案中，所述组合物含有不超过1000ppm的乙醇，如通过气相色谱测定的。在一些实施方案中，所述组合物含有通过气相色谱测定的不超过100ppm的乙醇。
[0475]
在一些实施方案中，所述组合物含有不超过600ppm的二氯甲烷，如通过气相色谱测定的。在一些实施方案中，所述组合物含有不超过400ppm的二氯甲烷，如通过气相色谱测定的。在一些实施方案中，所述组合物含有不超过100ppm的二氯甲烷，如通过气相色谱测定的。在一些实施方案中，所述组合物含有不超过30ppm的二氯甲烷，如通过气相色谱测定的。
[0476]
在一些实施方案中，所述组合物含有不超过3000ppm的甲醇，如通过气相色谱测定的。在一些实施方案中，所述组合物含有不超过1000ppm的甲醇，如通过气相色谱测定的。在一些实施方案中，所述组合物含有不超过500ppm的甲醇，如通过气相色谱测定的。在一些实施方案中，所述组合物含有不超过60ppm的甲醇，如通过气相色谱测定的。
[0477]
在一些实施方案中，(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基(s)-2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)(式i的化合物)是结晶的。在一些实施方案中，(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基(s)-2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)(式i的化合物)为如本文所述的i型。
[0478]
缩写/定义
[0479]
本文所用的“稳定的”是指足够鲁棒以经受得住从反应混合物中分离至有用纯度的化合物，并且优选能够配制成有效治疗剂。
[0480]
本说明书和所附权利要求书中所用的不定冠词“一个”和“一种”以及定冠词“所述”包括复数以及单数指示物，除非上下文另有明确规定。
[0481]
术语“约”或“大约”是指由本领域普通技术人员确定的特定值的可接受的误差，其部分取决于如何测量或确定该值。在一些实施方案中，术语“约”或“大约”意指在1、2、3或4个标准偏差内。在一些实施方案中，术语“约”或“大约”意指在给定值或范围的30％、25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％或0.05％内。
[0482]
术语化合物的“晶型”可指下述的任何晶型：作为游离酸的化合物、作为游离碱的化合物、作为化合物的酸加成盐的化合物、化合物的碱加成盐、化合物的络合物、化合物的溶剂化物(包括水合物)或化合物的共晶。术语化合物的“固体形式”可以指化合物的任何晶型或化合物作为游离酸、化合物作为游离碱、作为化合物的酸加成盐、化合物的碱加成盐、化合物的络合物、或化合物的溶剂化物(包括水合物)或化合物的共沉淀的任何无定形形式。在许多情况下，术语“晶型”和“固体形式”可指药学上可接受的那些，包括例如药学上可接受的加成盐、药学上可接受的络合物、药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的共晶体和药学上可接受的共沉淀的那些。
[0483]
术语“方法(process)”和“方法(method)”可互换使用，是指本文公开的用于化合物制备的方法。本公开还涵盖本领域普通技术人员熟知的对本文公开的方法和方法的修改
(例如，起始材料、试剂、保护基团、溶剂、温度、反应时间和/或纯化)。
[0484]
术语“添加”、“反应”和“混合”可互换使用，是指使一种反应物、试剂、溶剂、催化剂或反应性基团与另一种反应物、试剂、溶剂、催化剂或反应性基团接触。除非另有说明，否则反应物、试剂、溶剂、催化剂和反应性基团可以单独、同时或分别添加，和/或可以以任何顺序添加。它们可以在存在或不存在热的情况下添加，并且可以任选地在惰性气氛(例如，n2或ar)下添加。在一些实施方案中，术语“反应”还可以指其中反应性基团在同一分子中的原位形成或分子内反应。
[0485]
还应当理解，为了清楚起见，在单独实施方案的上下文中描述的某些特征也可以在单个实施方案中组合提供。相反，为简洁起见，在单个实施方案的上下文中描述的各种特征也可以单独提供或以任何合适的子组合提供。
[0486]
本文公开的化合物还可以包括存在于中间体或最终化合物中的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。例如，氢的同位素包括氚和氘。
[0487]
在一些实施方案中，本文公开的化合物及其盐基本上被分离。“基本上分离的”是指该化合物至少部分或基本上与形成或检测该化合物的环境分离。部分分离可包括例如富含本文公开的化合物的组合物。基本上分离可包括含有至少约50重量％、至少约60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约97重量％或至少约99重量％的本文公开的化合物或其盐的组合物。分离化合物及其盐的方法是本领域的常规方法。
[0488]
本技术还包括本文所述的化合物的盐。如本文所用，“盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过将现有的酸或碱部分转化成其盐形式而被修饰。盐的实例包括但不限于碱性残基(例如胺)的矿物酸(例如hcl、hbr、h2so4)或有机酸(例如乙酸、苯甲酸、三氟乙酸)的盐；酸性残基如羧酸的碱金属(如li、na、k、mg、ca)或有机(如三烷基铵)盐；等等。本技术的盐可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，这种盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的合适的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备；通常，非水介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈(acn)是优选的。
[0489]
本技术还包括本文所述的化合物的药学上可接受的盐。“药学上可接受的盐”包括上述“盐”的子集，其是母体化合物的常规无毒盐，其例如由无毒无机或有机酸形成。合适的盐的列表见remington's pharmaceutical sciences，第17版，mack publishing company,easton,pa.，1985，p.1418和journal of pharmaceutical science，66，2(1977)，其各自通过引用以其全文并入本文。本文所用的短语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适合用于与人类和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，与合理的益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
[0490]
本文所述的方法可以根据本领域已知的任何合适的方法进行监测。例如，产物形成可以通过光谱手段监测，例如核磁共振光谱(例如，1h或
13
c)、红外光谱、分光光度法(例如，uv-可见)或质谱；或通过色谱法，例如高效液相色谱法(hplc)或薄层色谱法。通过反应获得的化合物可以通过本领域已知的任何合适的方法纯化。例如，在合适的吸附剂(例如硅胶、氧化铝等)上的色谱法(中压)、hplc或制备型薄层色谱法；蒸馏；升华、研磨或重结晶。通
常通过物理方法测定化合物的纯度，例如测量熔点(在固体的情况下)，获得nmr光谱，或进行hplc分离。如果熔点降低，如果nmr光谱中的不需要的信号降低，或者如果hplc迹线中的外来峰被除去，则可以说该化合物已经被纯化。在一些实施方案中，所述化合物是基本上纯化的。
[0491]
化合物的制备可以涉及各种化学基团的保护和脱保护。本领域技术人员可以容易地确定保护和脱保护的需要，以及适当保护基团的选择。保护基团的化学可以参见例如wuts和greene,greene's protective groups in organic synthesis,第4版，john wiley&sons：纽约，2006，其全文以引用的方式并入本文中。
[0492]
本文所述的方法的反应可以在有机合成领域的技术人员可以容易地选择的合适的溶剂中进行。合适的溶剂可以在进行反应的温度(即，可以在溶剂的冷冻温度至溶剂的沸腾温度的范围内的温度)下基本上不与起始材料(反应物)、中间体或产物反应。给定的反应可以在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中进行。根据反应步骤，可以选择用于该特定反应步骤的合适的溶剂。合适的溶剂包括水、烷烃(如戊烷、己烷、庚烷、环己烷等、或其混合物)、芳族溶剂(如苯、甲苯、二甲苯等)、醇(如甲醇、乙醇、异丙醇等)、醚(如二烷基醚、甲基叔丁基醚(mtbe)、四氢呋喃(thf)、二噁烷、等)、酯(如乙酸乙酯、乙酸丁酯等)、卤代烃溶剂(如二氯甲烷(dcm)、氯仿、二氯乙烷、四氯乙烷)、二甲基甲酰胺(dmf)、二甲亚砜(dmso)、丙酮、乙腈(acn)、六甲基磷酰胺(hmpa)和n-甲基吡咯烷酮(nmp)。这样的溶剂可以以它们的含水的或无水的形式使用。
[0493]
化合物的外消旋混合物的拆分可以通过本领域已知的多种方法中的任一种进行。示例性方法包括使用“手性拆分酸”的分级重结晶，所述“手性拆分酸”是光学活性的成盐有机酸。用于分级重结晶方法的合适的拆分剂是，例如，光学活性酸，例如d和l形式的酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或各种光学活性樟脑磺酸。外消旋混合物的拆分也可以通过在填充有光学活性拆分剂(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的柱上洗脱来进行。合适的洗脱溶剂组成可由本领域技术人员确定。
[0494]
用于种晶的晶体可以例如从如us 10,160,757b2中所述的先前合成获得。
实施例
[0495]
将通过具体实施例更详细地描述本公开。提供以下实施例用于说明目的，而不旨在以任何方式限制本公开。本领域技术人员将容易地认识到可以改变或修改以产生基本上相同的结果的各种非关键参数。
[0496]
在以下实施例中，除非另有说明，否则所有温度均以摄氏度表示，并且所有份数和百分比均以重量计。试剂可以从商业供应商购买，例如，化学公司，并且可以不经进一步纯化而使用，除非另有说明。试剂也可按照本领域技术人员已知的标准文献方法制备。溶剂可以例如从购买，并且可以原样使用，或者可以使用本领域技术人员已知的标准方法纯化，除非另有说明。
[0497]
除非另有说明，否则下文所述的反应通常在环境温度或室温下进行。通过hplc分析反应，并通过起始材料的消耗来判断终止。
[0498]
以下实施例中的化合物结构和纯度通过以下方法中的一种或多种来确认：质子核
磁共振(1h nmr)光谱法、
13
c nmr光谱法、质谱法、红外光谱法、熔点、x-射线晶体学和/或hplc。使用在一定场强下操作的nmr光谱仪测定1h nmr光谱。化学位移以从标准物(例如内标物，诸如tms)低场的百万分率(ppm，δ)报告。或者，1h nmr光谱参考来自氘代溶剂中的残余质子的信号，如下：cdcl3＝7.26ppm；dmsod6＝2.50ppm；c6d6＝7.16ppm；cd3od＝3.31ppm(j org.chem.1997,62,7513)。峰多重性指定如下：s，单峰；d，双峰；dd，双二重峰；t，三重峰；dt，双三重峰；q，四重峰；br，加宽；以及m，多重态耦合常数以赫兹(hz)给出。使用具有apci或esi离子化的质谱仪获得质谱(ms)数据。
[0499]
实施例1.(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基(s)-2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)(式i)的合成。
[0500]
步骤a:3-异丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氢-1h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2(11bh)-酮(式f4)的合成(参见图3和图7)。
[0501]
将去矿物质水(231l,6.30v)、3-((二甲基氨基)甲基)-5-甲基己-2-酮草酸盐(式f1,52.6kg,202mol；1.25当量)和叔丁基甲基醚(95l,2.60v)加入反应器a中。加热至约22℃并用10wt％氢氧化钾溶液(210.8kg,376mol,2.33当量)将ph调节至11。搅拌不少于(“nlt”)15分钟并分层。用去矿物质水(39l,1.05v)洗涤有机层。通过放置将溶剂交换为异丙醇，并在1.50v下用异丙醇(129l，3.50v)蒸馏。冷却至约22℃(19至25℃)并加入去矿物质水(55l,1.50v)、碘化钠(9.7kg,65mol,0.40当量)、6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐(式f3,36.7kg,161mmol,1.00当量)。加热至约42℃并搅拌nlt 24h。冷却至约22℃并搅拌nlt 1h。通过过滤分离固体。用异丙醇(91.8l,2.50v)洗涤滤饼。将湿的3-异丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氢-1h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2(11bh)-酮(式f4)产物在约40℃下在真空下干燥nlt12h。产率：45.3kg，143mol，88.5％，纯度99.2％。
[0502]
步骤b:3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(式f5)的合成(参见图4和图8)。
[0503]
将3-异丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氢-1h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2(11bh)-酮(式f4,44.3kg,139mol,1.00当量)、叔丁基甲基醚(195l,4.40v)、乙酸(9.3kg,155mol,1.11当量)和甲醇(44l,1.00v)装入反应器a中。装入硼氢化钠(10.5kg,279mol,2.00当量)在叔丁基甲基醚(44l,1.00v)中的悬浮液，保持温度在约22℃。用叔丁基甲基醚(2
×
13l,2
×
0.30v)冲洗制备容器和输送管线。在约25℃下搅拌2小时。在约25℃下加入1n氢氧化钠溶液(230kg,222mol,1.59当量)。加热至约47℃并搅拌约3小时。冷却至约15℃并搅拌约30分钟。通过过滤分离固体。用水(4
×
44l,4
×
1.00v)和叔丁基甲基醚(44l,1.00v)洗涤滤饼。将湿的3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(式f5)产物在约40℃在真空下干燥nlt 12h。产率：35.6kg,111mol,80.1％，纯度99.0％。
[0504]
步骤c：(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(s)-( )-樟脑磺酸盐(式f6-csa)的合成(参见图4和图8)。
[0505]
将无水乙醇(428l，12.00v)、樟脑d-( )-磺酸(21.4kg，92mol，0.825当量)、3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(式f5，35.7kg，112mol，1.00当量)、去矿物质水(0.75v)装入反应器a中。加热至约70℃并搅拌约30分钟。以约3℃/h冷却至约22℃。确保产物结晶。如果不是，则用f6 csa(0.2kg,0.5wt％)种晶。以约3℃/h冷却至约22℃并搅拌约2小时。通过过滤分离固体。用无水乙醇(36l,1.00v)洗涤滤饼。
将湿的(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(s)-( )-樟脑磺酸盐(式f6-csa)产物在约45℃下在真空下干燥nlt 12h。产率：23.0kg,42mol,37.3％，纯度99.6％。
[0506]
步骤d:(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基(s)-2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)(式i中间体)的合成(参见图5和图9)。
[0507]
将二氯甲烷(120l,5.50v)和(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(s)-( )-樟脑磺酸盐(式f6-csa,21.8kg,40mol,1.00当量)装入反应器a中。在约25℃下加入1n氢氧化钠(14.8kg，111mol，2.80当量)。搅拌nlt 15分钟并分层。用去矿物质水(33l,1.50v)洗涤有机层。加入boc-l-缬氨酸(式f7,10.2kg,47mol,1.19当量)和4-二甲基氨基吡啶(1.3kg,11mol,0.27当量)，冷却至约2℃并通过4个氮气压力/减压循环惰性化并用氮气鼓泡。分批加入edc.hcl(13.3kg，69mol，1.75当量)，保持温度在约2℃。加热至约25℃并搅拌约2小时。加入0.15n柠檬酸溶液(112.5kg,17mol,0.42当量)，搅拌nlt 15分钟并分层。用去矿物质水(65l,3.00v)洗涤有机层。通过2次放置将溶剂交换成乙腈，并在3.00v下用乙腈(109l，5.00v
×
2)蒸馏。加入对甲苯磺酸(15.8kg，83mol，2.10当量)在乙腈(76l，3.50v)中的溶液。加热至约65℃，搅拌约12h，然后冷却至约20℃，搅拌约2h。通过过滤分离固体。用乙腈(65l,3.00v)洗涤滤饼。将湿的(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基(s)-2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)(式i)物质在约50℃下在真空下干燥nlt 12h。产率：26.2kg,34mol,85.8％，纯度99.1％。
[0508]
步骤e:(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基(s)-2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)(式i)的合成(参见图6和图10)。
[0509]
将甲醇(25l,1.00v)、来自步骤d的(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基(s)-2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)(式i)材料(24.5kg,32mol，1.00当量)和乙腈(49l，2.00v)装入反应器a中。加热至约25℃，将溶液精滤到反应器b中。用甲醇(5l，0.20v)和乙腈(10l，0.40v)的混合物冲洗反应器a、过滤器和输送管线。将乙腈(39l，1.60v)装入反应器b。在约42℃下蒸馏pi＝400至200mbar，保持体积恒定在135l(5.50v)，同时加入乙腈(37l，1.50v)。用式i的化合物(0.02kg，0.1wt％)种晶。在约42℃下蒸馏pi＝400至200mbar，保持体积恒定在135l(5.50v)，同时加入乙腈(86l，3.50v)。在约42℃下加入乙腈(25l，1.00v)，经nlt 4小时冷却至约20℃，并搅拌nlt 2小时。通过过滤分离固体。用乙腈(74l，3.00v)洗涤滤饼。将湿的(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基(s)-2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)(式i)化合物(ds)在约50℃真空干燥12小时。产率：23.7kg，31mol，97.1％，纯度99.5％，x-射线粉末衍射(xrpd，参见图1)，并且差示扫描量热法(dsc，参见图2)。
[0510]
以与上述类似的方式制备四个另外的批次(即，084,085,086和087)。每个的峰温度示于下表4中。
[0511]
表4
[0512][0513]
实施例2：对甲苯磺酸测定。
[0514]
通过hplc实施通过步骤d制备的式i的化合物中对甲苯磺酸的％面积的测定。分离基于梯度、使用紫外(uv)检测的反相hplc方法。
[0515]
设备和设备条件：
[0516]
需要以下设备来实施用于测定式i的化合物中的hplc方法。
[0517]
配备有uv可变波长或光电二极管阵列检测器、梯度能力以及电子数据采集和处理，或等同物的hplc系统。
[0518]
·
柱：phenomenex kinetex xb-c18，4.6mm
×
150mm，2.6μm
[0519]
·
能够将温度控制在50℃
±
2℃的柱加热器
[0520]
·
能够注射3μl的自动进样器
[0521]
·
能够精确称量至0.1mg的天平
[0522]
·
能够精确称量至0.01mg的分析天平
[0523]
·
水净化系统、milli-q或等同物
[0524]
·
超声波仪
[0525]
·
0.45μm膜过滤器
[0526]
·
ph计
[0527]
·
a类容量玻璃器皿
[0528]
用于hplc方法的参数和条件描述于表5中。梯度条件描述于表6中。
[0529]
表5：hplc色谱条件
[0530][0531]
表6：hplc梯度条件
[0532]
时间(分钟)流动相a(％)流动相b(％)09010190109653518.5109019.51090209010269010
[0533]
试剂和参考标准：
[0534]
该方法中使用的试剂和参考标准列于表7中。
[0535]
表7：hplc方法中使用的试剂和参考标准
[0536][0537]a可以使用相当或更高纯度的试剂
[0538]
溶液的制备：
[0539]
注意：制备可以根据需要进行缩放。
[0540]
流动相a(50mm甲酸铵，含0.1％甲酸的去离子水)。
[0541]
精确称量约3.15克的甲酸铵到合适的容器中并加入500ml去离子水。使用容量移液管，将1.0ml的甲酸加入容器中并涡旋混合，直至所有固体溶解。加入另外的500ml去离子水并记录溶液的ph。如果溶液的ph不在3.90至4.00之间，用甲酸或甲酸铵重新制备或调节ph。通过0.45μm膜滤器过滤溶液并脱气。
[0542]
稀释剂(去离子水：乙腈，50:50,v/v)。
[0543]
将500ml去离子水和500ml乙腈加入到合适的容器中并充分混合。
[0544]
标准溶液的制备：
[0545]
注意：标准溶液在环境实验室条件下稳定4天。
[0546]
工作标准溶液(4mg/ml的式i的化合物)。
[0547]
精确地称量约100mg的式i的化合物rs至25ml容量瓶中。向该瓶中加入约20ml稀释剂并通过涡旋充分混合。如果需要，超声处理以溶解固体。用稀释剂稀释至一定体积并通过倒置充分混合。
[0548]
样品溶液的制备：
[0549]
注意：样品溶液在环境实验室条件下稳定4天。
[0550]
样品溶液(4mg/ml的式i的化合物)。
[0551]
精确称量约100mg的式i的化合物样品到25ml容量瓶中。向该瓶中加入约20ml稀释剂并通过涡旋充分混合。
[0552]
如果需要，超声处理以溶解固体。用稀释剂稀释至一定体积并通过倒置充分混合。
[0553]
程序：
[0554]
在梯度起始条件(参见表6)下平衡hplc柱至少1小时或直到达到稳定的基线。使用表8中的顺序进行样品和标准注射。
[0555]
表8：hplc方法的注射顺序
[0556]
样品注射次数空白(稀释剂)2或更多工作标准溶液5样品溶液1空白(稀释剂)1或更多
[0557]
系统适用性：
[0558]
空白—在感兴趣的峰的保留时间处必须没有干扰峰(》0.05％)。
[0559]
工作标准溶液—在前5次注射中式i的化合物和ptsa的响应因子和保留时间的％相对标准偏差(rsd)必须不大于(nmt)1.0％。在前5次注射中式i的化合物峰的拖尾因子必须是nmt 2.0。
[0560]
计算：
[0561]
样品溶液中的ptsa面积％(对甲苯磺酸)：
[0562]
ptsa％面积＝(a
ptsa
)
÷
(a
api
a
ptsa
)
×
100
[0563]
其中：
[0564]aptsa
＝ptsa的面积响应(面积计数)
[0565]aapi
＝式i的化合物的面积响应(面积计数)
[0566]
结果报告：
[0567]
ptsa％面积
[0568]
从40.35％至41.21％面积的ptsa％面积表示ptsa/式i化学计量为2.0。
[0569]
ptsa％面积》41.21％面积表示存在过量的ptsa。42.35％面积的ptsa％面积表示存在0.1当量过量的ptsa。
[0570]
ptsa％面积《40.35％面积表示不充分的ptsa与式f8的化合物反应并将导致低产率。
[0571]
ptsa测定结果汇总在表9中，其中ptsa/ds比例是指ptsa/式i化学计量。
[0572]
表9：通过hplc测定ptsa的汇总
[0573]
样品#ptsa/ds比例ptsa％面积对ds1(500g标度(scale))241.032(尖峰0.1当量ptsa)2.142.353(rs)241.064(重结晶前)241.115241.216241.077241.218240.359240.7910240.9611241.01
[0574]
实施例3：(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基(s)-2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)，式i的化合物的
分析表征
[0575]
以与本文描述的类似的方式(即，实施例1)，按照适用于glp用途的cgmp制备四个单独的批次(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基(s)-2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)。对于实施例1，步骤e(即批次073)和四个批次(即批次084,085,086和087)，在下表10中示出了某些数据。
[0576]
表10
[0577]
[0578][0579]
用于分析四个批次的每个测试的规格的代表性列表在下表11中提供。
[0580]
表11
[0581][0582]
除了本文描述的那些之外，本公开的各种修改对于本领域技术人员从前面的描述将是显而易见的。这种修改也在所附权利要求的范围内。在本技术中引用的每个参考文献，包括所有专利、专利申请和出版物，通过引用将其全文并入本文。