鉴定用于靶向基因的一种或多种化合物的制作方法

鉴定用于靶向基因的一种或多种化合物
1.本技术涉及用于识别工具化合物的系统和方法。工具化合物是可用于靶向基因以测试该基因是否与研究中的疾病相关的化合物。


背景技术：

2.在药物发现领域，疾病靶标假设是一种疾病与靶基因相关的假设。为了测试疾病靶标假设，药物发现科学家有兴趣了解哪些是可用于靶向基因的优化工具化合物。
3.然而，鉴定用于测试基因的最有效和商业上可行的工具化合物的过程是耗时的，这给药物发现计划带来了显著的延迟和成本。
4.需要一种更有效地鉴定用于靶向基因的工具化合物的技术，以帮助实现疾病靶标假设的快速、大量验证。
5.下文所描述的实施方案不限于解决上文所描述的已知方法的任何或全部缺点的实施方式。


技术实现要素：

6.提供本发明内容的目的是以简化形式介绍下文在具体实施方式中进一步描述的一系列概念。本发明内容不旨在标识要求保护的主题的关键特征或必要特征，也不旨在用于确定要求保护的主题的范围。
7.在第一方面，本公开提供了一种鉴定工具化合物的计算机实施的方法，该方法包括：在数据库中搜索每个都靶向一个或多个第一靶基因的第一候选化合物；通过以下方式为每个第一候选化合物生成第一指纹：在所述数据库中搜索与第一候选化合物相关的基因，并预测与第一候选化合物相关的基因；并利用第一指纹过滤第一候选化合物，以鉴定出靶向所述一个或多个第一靶基因的第一优化化合物。
8.任选地，预测与第一候选化合物相关的基因可以包括使用经训练的机器学习模型来预测与一系列化合物的基因相互作用谱。
9.任选地，该模型可以包括神经网络。
10.任选地，该方法可以包括仅在数据库中没有可用关联数据时预测与第一候选化合物相关的基因。
11.任选地，过滤第一候选化合物可以包括将每个第一指纹与理论工具化合物的理想指纹进行比较。
12.任选地，该比较可以包括计算相似度分数。
13.任选地，该方法包括将与理论工具化合物最相似的第一候选化合物鉴定为第一优化化合物。
14.任选地，过滤第一候选化合物可以包括使用第一指纹生成度量并使用该度量过滤第一候选化合物。
15.任选地，生成第一指纹可以包括获得关于一个或多个第一候选化合物的元数据。
16.任选地，元数据可以包括临床试验阶段数据、药物名称或特性、或来自化合物供应
商的信息。
17.任选地，该方法可以包括使用库评估框架来检索每个第一候选化合物具有多少靶标的指示。
18.任选地，该方法可以包括：在数据库中搜索每个都靶向一个或多个第二靶基因的第二候选化合物；通过以下方式为每个第二候选化合物生成第二指纹：在数据库中搜索与第二候选化合物相关的基因，并预测与第二候选化合物相关的基因；以及使用第一指纹和第二指纹过滤包含第一候选化合物和第二候选化合物的组，以鉴定出所述第一优化化合物并鉴定出靶向所述一个或多个第二靶基因的第二优化化合物。
19.在第二方面，本公开提供了一种用于鉴定工具化合物的系统，该系统包括：化合物搜索模块，其被配置为在数据库中搜索每个都靶向一个或多个第一靶基因的第一候选化合物；指纹模块，其被配置成为每个第一候选化合物生成第一指纹，所述指纹模块包括：基因搜索模块，其被配置为在数据库中搜索与第一候选化合物相关的基因，以及预测模块，其被配置为预测与第一候选化合物相关的基因；和过滤器模块，其被配置为使用第一指纹过滤第一候选化合物以鉴定用于靶向所述一个或多个第一靶基因的第一优化化合物。
20.任选地，预测模块可以被配置为使用经过训练来预测与一系列化合物的基因相互作用谱的模型。
21.任选地，该模型可以包括神经网络。
22.任选地，预测模块可以被配置为仅在数据库中没有可用关联数据时预测与第一候选化合物相关的基因。
23.任选地，过滤器模块可以被配置为通过将每个第一指纹与理论工具化合物的理想指纹进行比较来过滤第一候选化合物。
24.任选地，该比较可以包括计算相似度分数。
25.任选地，过滤器模块可以被配置为鉴定与理想工具化合物最相似的一个或多个第一候选化合物。
26.任选地，过滤器模块可以被配置为选择与理想工具化合物最相似的第一候选化合物作为第一优化化合物。
27.任选地，指纹模块可以被配置为获得关于一个或多个第一候选化合物的元数据。
28.任选地，元数据可以包括临床试验阶段数据、药物名称或特性、或来自化合物供应商的信息。
29.任选地，指纹模块可以被配置为使用库评估框架来检索每个第一候选化合物具有多少靶标的指示。
30.任选地，所述化合物搜索模块可用于在数据库中搜索每个都靶向一个或多个第二靶基因的第二候选化合物；所述指纹模块可以被配置成为每个第二候选化合物生成第二指纹；所述基因搜索模块可以被配置为在数据库中搜索与第二候选化合物相关的基因；所述预测模块可以被配置为预测与第二候选化合物相关的基因；以及所述过滤器模块可以被配置为使用第一指纹和第二指纹过滤包含第一候选化合物和第二候选化合物的组以鉴定所述第一优化化合物并鉴定用于靶向所述一个或多个第二靶基因的第二优化化合物。
31.在第三方面，本公开提供一种存储代码的计算机可读介质，当由计算机执行时，该代码使计算机执行第一方面的方法。
32.本文中所描述的方法可以由呈机器可读形式的软件在例如呈计算机程序的形式的有形存储介质上执行，所述计算机程序包含适于在所述程序在计算机上运行时以及在所述计算机程序可以在计算机可读介质上体现的情况下执行本文中所描述的任何方法的所有步骤的计算机程序代码构件。有形(或非暂时性)存储介质的实例包括磁盘、拇指驱动器、存储卡等，并且不包括传播的信号。所述软件可以适用于在并行处理器或串行处理器上执行，使得所述方法步骤可以以任何适合的顺序或同时执行。
33.本技术确认固件和软件可以是有价值的、可单独交易的商品。旨在涵盖在“哑”或标准硬件上运行或控制“哑”或标准硬件的软件，以实现期望的功能。还旨在涵盖“描述”或定义硬件的配置的软件，如hdl(硬件描述语言)软件，如用于设计硅芯片或用于配置通用可配置芯片，以实现期望的功能。
34.如对技术人员显而易见的，优选特征可以适当地结合，并且可以与本发明的任何方面结合。
附图说明
35.将通过举例并参考附图来描述本发明的实施方案，在附图中：
36.图1是表示用于鉴定靶向靶基因的优化工具化合物的本发明实施方案的示意图；
37.图2是鉴定靶向靶基因的优化工具化合物的方法的流程图；
38.图3是候选化合物的多药理指纹的示意图；
39.图4是表示用于鉴定靶向基因集的优化工具化合物的本发明实施方案的示意图；
40.图5是表示用于鉴定靶向相应靶基因的相应优化工具化合物的本发明实施方案的示意图；
41.图6是表示用于鉴定靶向相应基因集的相应优化工具化合物的本发明实施方案的示意图；
42.图7是根据本发明实施方案的系统的框图；和
43.图8是适合于实施本发明实施方案的计算机的框图。
44.共同的附图标记在所有附图中用于指示相似特征。
具体实施方式
45.下文仅通过举例的方式描述本发明的实施方案。这些实例表示申请人目前已知的实践本发明最好的方法，尽管这些实例并不是可以实现本发明的唯一方法。本说明阐述了实例的功能以及构造和操作实例的步骤的顺序。然而，可以由不同的实例来完成相同或等效的功能和顺序。
46.本发明提供了一种自动化的方式来生成用于靶向基因的候选化合物并过滤候选化合物以鉴定优化工具化合物或优化工具化合物的入围名单。这使药物发现科学家能够快速鉴定一种或多种用于靶向基因的优化工具化合物，以测试疾病靶标假设。
47.参考图1和图2，药物研发科学家可能想要鉴定用于靶向基因g 100的工具化合物。如图2所示，根据本发明的实施方案的鉴定工具化合物的方法200包括在数据库中搜索202靶向基因g 100的候选化合物102。如图1所示，该搜索产生了n个候选化合物c
1-c
n 102，它们可能适合靶向基因g 100。在本公开中，术语
‘
数据库’用于指代一个或多个数据库。一个或
多个数据库中的每一个都可以包括分布式数据库。搜索一个或多个数据库可以包括使用应用程序接口(api)来进行搜索。
48.数据库可以包括可以被搜索以找到与基因g相关的化合物的化合物数据库。在合适的实例中，化合物数据库可以存储来自一系列公共来源的结构化数据，包括但不限于化学数据库、专利、以及化合物对和靶基因之间的预测。数据库可以附加地或替代地包括诸如专利或文章的非结构化数据，并且还可以包括经处理的非结构化数据。因此，从数据库中提取的关联通常已通过实验验证。在搜索中鉴定为与基因g相关的任何化合物都是靶向基因g的候选化合物。
49.然后是分析阶段，其中对候选化合物c
1-c
n 102进行表征和过滤，以鉴定一种或多种具有靶向基因g 100的优化特征的工具化合物。为了表征候选化合物c
1-c
n 102，为每个生成204指纹104，其以使候选化合物c
1-c
n 102能够被评估的方式描述相应候选化合物的特征和特性。
50.确定候选化合物c
1-c
n 102的适用性的一个有用因素是它们与哪些基因相关。结果，每个候选化合物102的指纹104包括描述候选化合物102与哪些基因相关的多药理学指纹。例如，候选化合物102的多药理学指纹300显示在图3中。对于一系列基因g
1-g
m 304中的每一个，多药理学指纹300包括每个相应基因304是否与候选化合物102相关的表示。在图3的实例中，提供了关联程度302的表示，其可以例如表示候选化合物102对每个相应基因304的上调程度。在其他实例中，多药理学指纹还可显示被候选化合物102抑制的基因以及它们被抑制的程度。在任何情况下，多药理学指纹描述了化合物相对于优选大量基因的活性，并且可用于过滤候选化合物102以找到用于靶向基因g的单个优化化合物或多个优化化合物。
51.为了建立候选化合物102的多药理学指纹，需要与候选化合物102和一系列基因相关的数据。以两种方式鉴定与候选化合物102相关的基因，例如通过上调或抑制它。
52.首先，在上述数据库中搜索与候选化合物102相关的基因。可以在该搜索中检索与关联性质相关的数据，例如它们是上调还是抑制以及有多少。
53.此外，可以在此搜索中提取有关来自供应商的化合物的元数据。来自供应商的元数据的实例包括库存和价格信息的实时可用性。来自其他供应商或其他来源的元数据可包括分子所处的临床试验阶段，以及分子的名称(如果它是药物)(例如塞来昔布)。附加地或替代地，可以使用合适的工具例如库评估框架来检索与和一组候选化合物相关鉴定了多少靶标有关的信息。这种工具提供了一种快速、简单和可解释的方法，可以在购买或在生物实验中使用库之前对其进行定量评估。这是有利的，因为当从供应商处购买时，作为库的一部分提供的分子质量的可用信息通常有限。
54.其次，为了使多药理学指纹更广泛，或者如果没有候选化合物102的关联数据可用，则使用模型来预测哪些基因与候选化合物102有关联。关联数据包括实验数据，例如来自生物测定的实验数据，其在文献中报道并可从数据库中检索。关联数据表示候选化合物102和基因之间的关联，并且可以例如包括候选化合物102与靶基因的结合数据，或者可替代地可以包括药物代谢和药代动力学(dmpk)和/或候选化合物102的吸收、分布、代谢和排泄(admet)特性，例如溶解度、代谢稳定性等。
55.可以使用经过训练的机器学习算法例如神经网络或任何其他合适的机器学习模型来预测关联。机器学习模型的选择可能受到可用于训练的数据集大小的影响。例如，对于
大数据集，随机森林算法可能是合适的，而对于小数据集，迁移学习算法可能是优选的。
56.可以使用任何描述基因和化合物之间相互作用的数据源。在合适的实例中，机器学习模型基于相同化合物与相似或相关基因(例如具有相似结合位点的基因)之间的已知关联来预测化合物与基因之间的关联。在其他合适的实例中，机器学习模型使用三维相互作用数据预测化合物和基因结合位点之间的相互作用。]三维相互作用数据可以包括与分子或化合物在三个空间维度中的构象有关的数据，或者可以包括与基因的至少一部分在三个空间维度中的结构有关的数据。凭借预测，机器学习模型确定哪些化合物和基因彼此相关。
57.重复此过程以生成每个候选化合物c
1-c
n 102的指纹。
58.一旦为候选化合物c
1-c
n 102生成了全套指纹，使用指纹过滤206候选化合物c
1-c
n 102以获得用于靶向基因g 100的优化工具化合物列表或单个优化工具化合物106。
59.有多种过滤候选化合物102的方法。指纹可以与理论工具化合物的理想指纹进行比较，以识别与理想指纹最相似的指纹。该比较可以包括计算每个指纹与理论工具化合物的理想指纹之间的相似性分数。选择具有最高相似度分数的候选化合物作为优化工具化合物，或者，如果需要多个工具化合物，则选择具有最高相似度分数的候选化合物作为工具化合物。
60.或者，可以从指纹生成度量并用于过滤候选化合物。例如，度量可以包括但不限于默认评分度量，例如与以下相关的那些：物理或化学性质，例如摩尔重量(mw)、分配系数的对数(logp)、氢键受体或供体的数量等等，或酶活性，例如测定中分子的半数最大抑制浓度(ic50)或分子的半数最大有效浓度(ec50)的值，化合物对靶基因的选择性，脱靶数(即化合物影响的其他不需要的基因)，化合物对基因的效力，溶解性，提供化合物在细胞测定中的活性的指示的细胞数据，以及商业可用性。所使用的度量可以是用户选择的，并且附加地或替代地可以由用户按重要性加权。可以使用度量的组合来生成每个候选化合物的总分。
61.其他方法可以包括通过将指纹与理想指纹进行比较来过滤候选化合物和通过从指纹生成度量来过滤候选化合物的组合。
62.本发明可用于鉴定彼此不同的工具化合物。如果鉴定出靶向相同基因但具有不同脱靶的两种化合物，则如果这两种化合物在治疗疾病中具有有益效果，这可用于增加靶基因与疾病治疗机制相关的置信度。
63.在上述实施方案中，本发明用于寻找一种或多种靶向单一基因的优化工具化合物。然而，在某些情况下，药物研发科学家可能希望找到靶向多个基因的单一化合物，例如用于有效治疗具有更复杂疾病机制的疾病。在这种情况下，可以使用替代实施方案来寻找一种或多种用于靶向基因集的优化化合物。
64.参考图4，包含多个基因的基因集g 400用于在数据库中搜索与基因集g 400的一个或多个基因相关的化合物。在搜索中返回的化合物402是用于靶向基因集g 400的基因的候选化合物402，并且可以同时靶向基因集g 400中的所有成员。为每个候选化合物402生成指纹404并用于过滤候选化合物402。在这种情况下，理论化合物的理想指纹将描述工具化合物与基因组g 400中所有基因的理想相互作用。这使得能够鉴定用于靶向基因集g 400的基因的一种或多种优化工具化合物406。
65.可能存在药物发现科学家希望不止一次使用图1的上述实施方案来鉴定针对相应
靶基因的相应优化工具化合物的情况。例如，药物发现科学家可能希望鉴定用于靶向第一靶基因的第一优化工具化合物和用于靶向第二靶基因的第二优化工具化合物。在这种情况下，图1的实施方案可以并行运行以同时鉴定相应的优化工具化合物。
66.在这种方法的一个例子中，需要相应的工具化合物来靶向多个基因g
1 500、g
2 502、g
3 504和g
m 506中的每一个。参考图5，搜索数据库以鉴定与基因g
1 500、g
2 502、g
3 504和g
m 506中的一种或多种相关的化合物。在搜索中鉴定的化合物508是用于靶向相应基因的候选化合物508。为每个候选化合物508生成指纹510并用于过滤候选化合物508。这使得能够为基因g
1 500、g
2 502、g
3 504和g
m 506中的每一个鉴定相应的优化工具化合物512、514、516。如果每个基因需要多个工具化合物，则该方法还可用于为基因g
1 500、g
2 502、g
3 504和g
m 506中的每一个鉴定相应的多个优化工具化合物。
67.类似地，可能存在药物发现科学家希望不止一次使用图4的上述实施方案来鉴定用于靶向相应基因集的相应优化工具化合物的情况。例如，药物发现科学家可能希望鉴定用于靶向第一基因集的第一优化工具化合物和用于靶向第二基因集的第二优化工具化合物。在这种情况下，图4的实施方案可以并行运行以同时鉴定相应的优化工具化合物。
68.在这种方法的一个例子中，需要相应的工具化合物来靶向多个基因集g
1 600、g
2 602、g
3 604和gm606中的每一个。参考图6，搜索数据库以鉴定与基因集g
1 600、g
2 602、g
3 604和g
m 606中的一个或多个相关的化合物。在搜索中鉴定的化合物608是用于靶向相应基因集g
1 600、g
2 602、g
3 604和g
m 606的候选化合物608。为每个候选化合物608生成指纹610并用于过滤候选化合物608。这使得能够为基因集g
1 600、g
2 602、g
3 604和g
m 606中的每一个鉴定相应的优化工具化合物612、614、616。如果每个基因集需要多个工具化合物，则该方法还可用于为基因集g
1 600、g
2 602、g
3 604和g
m 606中的每一个鉴定相应的多个优化工具化合物。
69.根据本发明的用于鉴定工具化合物的系统700在图7中示出。该系统包括化合物搜索模块702，其被配置为在数据库704中搜索每个都靶向一个或多个靶基因的候选化合物。系统700还包括指纹模块706，其被配置成为每个候选化合物生成指纹。指纹模块706包括配置为在数据库704中搜索与每个候选化合物相关的基因的基因搜索模块708和配置为预测与每个候选化合物相关的基因的预测模块710。最后，系统700还包括过滤器模块712，其被配置为使用指纹过滤候选化合物以鉴定用于靶向一种或多种靶基因的优化化合物。
70.适合于实施根据本发明的方法的计算机装置800如图8所示。装置800包括处理器802、输入-输出设备804、通信端口806和计算机存储器808。例如，存储器808可以存储在由处理器802执行时使装置800执行图2所示的方法200的代码。
71.在上文所描述的实施方案中，服务器可以包含单个服务器或服务器网络。在一些实例中，服务器的功能性可以由跨地理区域分布的服务器网络(如服务器全球分布式网络)来提供，并且用户可以基于用户位置连接到服务器网络中的合适的一个。
72.为清楚期间，上文描述参考单个用户讨论了本发明的实施例。应当理解，实际上，系统可以由多个用户共享并且可能同时由非常大量的用户共享。
73.上文所描述的实施例是全自动的。在一些实例中，系统的用户或操作者可以手动地指导方法的一些步骤执行。
74.在本发明的所描述的实施例中，系统可以被实施为任何形式的计算和/或电子装
置。此种装置可以包含一个或多个处理器，所述一个或多个处理器可以是用于对计算机可执行指令进行处理以控制所述装置的操作以采集和记录路由信息的微处理器、控制器或任何其它适合的类型的处理器。在一些实例中，例如在使用片上系统架构的情况下，处理器可以包括在硬件(而不是软件或固件)中实施方法的一部分的一个或多个固定的功能块(也被称为加速器)。包含操作系统的平台软件或任何其它适合的平台软件可以提供在基于计算的装置处以使应用软件能够在所述装置上执行。
75.本文所描述的各种功能可以以硬件、软件或其任何组合实施。如果以软件实施，则可以将功能作为一或多个指令或代码存储在计算机可读介质上或者通过计算机可读介质进行传输。计算机可读介质可以包括例如计算可读存储介质。计算机可读存储介质可以包括在任何方法或技术中实施的用于存储如计算机可读指令、数据结构、程序模块、或其它数据等信息的易失性或非易失性介质、可移除或不可移除介质。计算机可读存储介质可以是可以被计算机访问的任何可用存储介质。通过举例而非限制，此种计算机可读存储介质可以包含ram、rom、eeprom、闪速存储器或其它存储器装置、cd-rom或其它光盘存储装置、磁盘存储装置或其它磁性存储装置或可以用于承载或存储采用指令或数据结构形式的期望程序代码并且可以被计算机访问的任何其它介质。如本所使用的，盘和碟包括压缩光碟(cd)、激光碟、光碟、数字通用光碟(dvd)、软盘和蓝光盘(bd)。进一步地，传播的信号不包括在计算机可读存储介质的范围内。计算机可读介质还包括通信介质，所述通信介质包括促进将计算机程序从一处传送到另一处的任何介质。举例来说，连接可以是通信介质。举例来说，如果使用同轴电缆、光缆、双绞线、dsl、或如红外、无线电和微波的无线技术从网站、服务器或其它远程源传输软件，则同轴电缆、光缆、双绞线、dsl或如红外、无线电和微波等无线技术包括在通信介质的定义中。上述内容的组合也应包括在计算机可读介质的范围内。
76.可替代地或另外地，本文所描述的功能性可以至少部分地由一个或多个硬件逻辑组件执行。例如而非限制，可以使用的硬件逻辑组件可以包括现场可编程门阵列(fpga)、专用集成电路(asic)、专用标准产品(assp)、片上系统(soc)、复杂可编程逻辑装置(cpld)等。
77.尽管被说明为单个系统，但应理解，计算装置可为分布式系统。因此，举例来说，几个装置可以通过网络连接进行通信并且可以共同执行被描述为由计算装置执行的任务。
78.尽管展示为本地装置，应当了解，计算装置可以定位在远端并且通过网络或其它通信链路(例如使用通信接口)被访问。
79.术语“计算机”在本文中用于指代具有处理能力使得其可以执行指令的任何装置。本领域技术人员将认识到，此类处理能力并入到许多不同的装置中，并且因此术语“计算机”包括pc、服务器、移动电话、个人数字助理和许多其它装置。
80.本领域技术人员将认识到，用于存储程序指令的存储设备可以跨网络分布。例如，远程计算机可以存储被描述为软件的处理实例。本地或终端计算机可以访问远程计算机并且下载一部分或全部软件以运行程序。可替代地，本地计算机可以按需下载一个软件或执行本地终端处的一些软件指令和远程计算机(或计算机网络)处的一些软件指令。本领域技术人员还将认识到，通过使用本领域技术人员已知的常规技术，全部或部分软件指令可以由专用电路(如dsp、可编程逻辑阵列等)执行。
81.应当理解，上文所描述的益处和优点可以涉及一个实施例或者可以涉及几个实施例。实施例不限于解决任何或全部所陈述的问题的那些实施例或具有任何或全部所陈述的
益处和优点的那些实施例。
82.对
‘
一个’项的任何提及是指那些项中的一个或多个项。术语“包含”在本文中用于意指包括所标识的方法步骤或要素，但是所述此类步骤或要素不包含排他性列表并且方法或设备可以含有另外的步骤或要素。
83.如本文所使用的，术语“组件”和“系统”旨在涵盖配置有使某些功能性可以在由处理器执行时被执行的计算机可执行指令的计算机可读数据存储装置。计算机可执行指令可以包括例程、函数等。还应当理解，组件或系统可以本地化在单个装置上或跨几个装置分布。
84.进一步地，如本文所使用的，术语“示范性”旨在意指“充当某些的说明或实例”。
85.进一步地，对于在具体实施方式或权利要求书中使用了术语“包括”而言，此种术语旨在以与术语“包含”相似的方式是开放式的，这是由于“包含”在被使用时被解释成权利要求项中的过渡词。
86.附图展示了示范性方法。虽然方法被示出和描述为按特定序列执行的一系列动作，但是应当理解和了解，所述方法不受序列的顺序的限制。例如，一些动作可以与本文所描述的顺序不同的顺序发生。另外，一个动作可以与另一个动作同时发生。进一步地，在一些实例中，并不需要全部动作来实施本文中所描述的方法。
87.此外，本文中所描述的动作可以包含可以由一个或多个处理器实施的和/或存储在一个或多个计算机可读介质上的计算机可执行指令。计算机可执行指令可以包括例程、子例程、程序、执行线程和/或等等。仍进一步地，方法的动作的结果可以存储在计算可读介质中、在显示装置上显示和/或等等。
88.本文所描述的方法的步骤的顺序是示范性的，但是这些步骤可以在适当的情况下按任何适合的顺序或同时执行。另外地，在不脱离本文中所描述的主题的范围的情况下，可以添加或替换步骤或者可以从任何方法中删除单独的步骤。本文中所描述的任何实例的各方面可以与所描述的任何其它实例的各方面结合以在不损失效应的情况下形成另外的实例。
89.应当理解，优选实施例的以上描述仅作为示例给出并且本领域技术人员可以做出各种修改。上文已描述的内容包括一个或多个实施例的实例。当然，不可能出于描述上文提及的方面的目的而描述出对上述装置或方法的每一种可以想到的修改和改变，但是本领域普通技术人员可以认识到，各方面的许多另外的修改和排列是可能的。因此，所描述的各方面旨在涵盖落入所附权利要求书的范围内的所有此种改变、修改以及变化。