一种挥发油的制备方法、包合物及药物组合物的制备方法与流程

1.本发明涉及制药领域，具体而言，涉及一种挥发油的制备方法、包合物及药物组合物的制备方法。


背景技术：

2.苓桂术甘汤方始载于汉
·
张仲景《伤寒杂病论》，《伤寒论》第67条云:“伤寒若吐、若下后，心下逆满，气上冲胸，起则头眩，脉沉紧，发汗则动经，身为振振摇者，茯苓桂枝白术甘草汤主之。”《金匮要略痰饮咳嗽病脉证并治第十二》
“①
病痰饮者，当以温药和之。心下有痰饮，胸胁支满，目眩，苓桂术甘汤主之。
……
夫短气有微饮，当从小便去之，苓桂术甘汤主之。肾气丸亦主之。”苓桂术甘汤原方：茯苓四两，桂枝、白术各三两，甘草二两。上四味，以水六升，煮取三升，去滓，分温三服。具有温阳化饮，健脾利湿之功效。主治中阳不足之痰饮。症见：胸胁支满，目眩心悸，短气而咳，舌苔白滑，脉弦滑或沉紧。现代临床广泛应用于慢性支气管炎、支气管哮喘、心源性水肿、慢性肾小球肾炎水肿、梅尼埃病、神经官能症等属水饮停于中焦者。
3.桂枝和白术中含有挥发性成分，在传统汤剂中，挥发性成分可部分溶解、乳化、混悬于汤液中，不易逸失。然而，按苓桂术甘汤药方将其制备成如颗粒剂等现代固体制剂剂型产品的过程中，挥发性成分会在提取液的浓缩、干燥等步骤中完全逸失，最终导致所得产品的挥发性成分含量明显低于传统汤剂，疗效随之降低。为此，现代制药技术一般通过水蒸气蒸馏或者二氧化碳超临界方法先行收集挥发油，而后制备最终制剂时再将挥发油添加回去的方法来制备苓桂术甘汤的现代制剂。中药颗粒剂是在中药汤剂和干糖浆剂等剂型的基础上发展起来的新剂型，既保留了汤剂吸收快、作用迅速的特点，又克服了汤剂临用时煎煮不便、服用量大、口感差、易霉败变质等缺点，以及丸剂、片剂吸收差、见效慢之不足，是治疗心血管疾病的一种适宜制剂。
4.某些现有技术中，并未提取挥发油，制成品中缺失桂枝的主要有效成分桂皮醛。某些现有技术中，挥发油提取工艺采用了分煎，未遵从中药传统共煎工艺，制备工艺时间长；用所述芳香水和环糊精的混合液对所述挥发油进行包合，包合率低；挥发油提取后，再加入甘草、茯苓进行混合煎煮，相当于甘草和茯苓两位药材未浸泡，直接煎煮，不符合传统中药经典名方制备工艺；挥发油提取后，再加入甘草、茯苓进行混合煎煮，此时，提取罐温度较高，工业化生产存在安全风险。某些现有技术，将挥发油喷入制得的颗粒表面，即得苓桂术甘汤复方颗粒剂，挥发油未经过包合，直接喷入制得的颗粒表面，导致产品质量不稳定。
5.有鉴于此，特提出本发明。


技术实现要素：

6.本发明的一个方面，涉及一种挥发油的制备方法，包括以下步骤：
7.将第一原料进行第一混合煎煮，同时收集蒸馏液，得到第一蒸馏液；提取所述第一蒸馏液中的挥发油；
8.其中，所述第一原料包括茯苓、桂枝、白术和甘草。
9.所述的挥发油的制备方法，方法简单，易操作，制备得到的挥发油中的挥发性成分含量高。
10.本发明的另一个方面，还涉及一种挥发油，主要由所述挥发油的制备方法制备得到。
11.所述的挥发油挥发性成分(主要为桂皮醛)含量高，与传统汤剂基本一致。
12.本发明的另一个方面，还涉及一种包合物的制备方法，包括以下步骤：
13.将所述的挥发油进行包合，得到所述的包合物；
14.其中，所述包合具体包括：将包合剂和水混合后进行第一研磨，得到第一混合物；向所述第一混合物中加入所述挥发油进行第二研磨。
15.所述的包合物的制备方法，操作简单，包合挥发油的效果好。
16.本发明的另一个方面，还涉及一种包合物，主要由所述的包合物的制备方法制备得到。
17.所述的包合物，挥发性成分含量高，且性质稳定。
18.本发明的另一个方面，还涉及一种药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
19.将第二原料进行第二混合煎煮，得到第一混合体系；对所述第一混合体系进行第一固液分离，得到第一滤液和第一滤渣；所述第一滤渣进行第三混合煎煮，得到第二混合体系；对所述第二混合体系进行第二固液分离，得到第二滤液；将所述第一滤液和所述第二滤液进行混合，得到第三混合体系；所述第三混合体系进行浓缩和第三固液分离，得到第三滤渣；将所述的包合物、所述第三滤渣和辅料混匀后制粒；
20.按重量份数计，所述第二原料包括：
21.茯苓4份、桂枝3份、白术3份和甘草2份。
22.所述的药物组合物的制备方法，操作合理，能够保证挥发油和提取物的含量稳定，减少有效成分在制备中的损失。
23.本发明的另一个方面，还涉及一种药物组合物，主要由所述的药物组合物的制备方法制备得到。
24.所述的药物组合物，有效成分含量高，且性质稳定。
25.与现有技术相比，本发明的有益效果为：
26.(1)本发明所提供的挥发油的制备方法，依据苓桂术甘汤原方制备方法，以基准物质为标准，煎煮和提取挥发油同时进行，符合传统中药共煎理论，操作简单，易于工业化操作，收集的蒸馏液，再次提取获得挥发油，获得的挥发油中的挥发性成分(主要为桂皮醛)含量高，与传统汤剂基本一致。
27.(2)本发明所提供的挥发油，挥发性成分(主要为桂皮醛)含量高，与传统汤剂基本一致。
28.(3)本发明所提供的包合物的制备方法，将挥发性成分含量高的挥发油并进行包合处理，使用包合材料包合，与采用芳香水包合相比，包合材料用量少，包合效率高。
29.(4)本发明所提供的包合物，挥发性成分含量高，且性质稳定。
30.(5)本发明所提供药物组合物的制备方法，采用干法制粒，辅料的加入量少，将经过包合后的挥发油与提取物混合后制颗粒，既保证了与传统工艺煎液基准物质一致，又减
少了提取物在浓缩和干燥过程中造成的挥发油损失。
31.(6)本发明所提供的药物组合物，有效成分含量高，且性质稳定。
具体实施方式
32.下面将结合具体实施方式对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，但是本领域技术人员将会理解，下列所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
33.本发明的一个方面，涉及一种挥发油的制备方法，包括以下步骤：
34.将第一原料进行第一混合煎煮，同时收集蒸馏液，得到第一蒸馏液；提取所述第一蒸馏液中的挥发油；
35.其中，所述第一原料包括茯苓、桂枝、白术和甘草。
36.所述的挥发油的制备方法，方法简单，容易操作，制备得到的挥发油中的挥发性成分含量高。
37.本发明所涉及的药材可以为，但不限于药典规定的饮片。
38.桂枝为去除外层粗皮的桂枝。
39.甘草基源选自豆科植物甘草(glycyrrhiza uralensis fisch.)、胀果甘草(glycyrrhiza inflata bat.)或光果甘草(glycyrrhiza glabra l.)中的一种，优选为甘草(glycyrrhiza uralensis fisch.)干燥的根茎。炒甘草的炮制步骤，参照《中国药典》中的清炒法，炒至变黄色。
40.优选地，所述茯苓、所述桂枝、所述白术和所述甘草的质量比为4：3：3：2；
41.优选地，所述第一原料和所述第一混合煎煮用水的质量比为1：(5～10)(例如1：5、1：6、1：7、1：8、1：9或1：10)。
42.本发明第一原料和第一混合煎煮在特定的用水量下进行，能够保证原料中的有效成分充分提取。
43.优选地，所述第一蒸馏液与所述第一煎煮的用水量的质量比为(0.1～0.3)：1(例如0.1：1、0.2：1或0.3：1)时，结束所述第一混合煎煮。
44.第一煎煮在一定的用水量下进行，同时收集蒸馏液，当蒸馏液收集到一定量时，代表原料中的有效成分已经被充分提取，可以结束第一混合煎煮，可以精准控制煎煮的程度。
45.优选地，提取所述第一蒸馏液中的挥发油的时间为5～7h(例如5h、6h或7h)。
46.优选地，所述第一原料进行所述第一混合煎煮前进行第一浸泡处理。
47.优选地，所述第一浸泡处理的时间为0.5～1h(例如0.5h、0.6h、0.7h、0.8h、0.9h或1h)。
48.本发明的另一个方面，还涉及一种挥发油，主要由所述的挥发油的制备方法制备得到。
49.所述的挥发油，挥发性成分的含量高，与传统汤剂基本一致。
50.本发明的另一个方面，还涉及一种包合物的制备方法，包括以下步骤：
51.将所述的挥发油进行包合，得到所述的包合物；
52.其中，所述包合具体包括：将包合剂和水混合后进行第一研磨，得到第一混合物；向所述第一混合物中加入所述挥发油进行第二研磨。
53.所述的包合物的制备方法，方法简单，包合挥发油的效果好、效率高。
54.优选地，所述第二研磨后还包括第一干燥。
55.优选地，所述第一干燥包括喷雾干燥、带式干燥、真空减压干燥或真空冷冻干燥中的一种。
56.优选地，所述包合剂包括β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、n-lok变性淀粉或hi-cap变性淀粉中的至少一种。
57.优选地，所述挥发油和所述包合剂质量比为1：(5～15)(例如1：5、1：7、1：9、1：11、1：13或1：15)。
58.本发明采用特定种类的包合剂以及特定量的包合剂，能够保证挥发油具有较高的包合率，包合后的挥发油稳定性好。
59.优选地，所述包合剂和水的质量比为1：(3～5)(例如1：3、1：4或1：5)。
60.优选地，所述第一研磨的速度为2500～3500r/min(例如2500r/min、2700r/min、2900r/min、3100r/min、3300r/min或3500r/min)，所述第一研磨的时间为1～3min(例如1min、2min或3min)。
61.优选地，所述第二研磨的速度为2500～3500r/min(例如2500r/min、2700r/min、2900r/min、3100r/min、3300r/min或3500r/min)，所述第二研磨的时间为5～10min(例如5min、6min、7min、8min、9min或10min)。
62.本发明的另一个方面，还涉及所述的包合物的制备方法制备得到的包合物。
63.所述的包合物，挥发性成分含量高，性质稳定。
64.本发明的另一个方面，还涉及一种药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
65.将第二原料进行第二混合煎煮，得到第一混合体系；对所述第一混合体系进行第一固液分离，得到第一滤液和第一滤渣；所述第一滤渣进行第三混合煎煮，得到第二混合体系；对所述第二混合体系进行第二固液分离，得到第二滤液；将所述第一滤液和所述第二滤液进行混合，得到第三混合体系；所述第三混合体系进行浓缩和第三固液分离，得到第三滤渣；将所述的包合物、所述第三滤渣和辅料混匀后制粒；
66.按重量份数计，所述第二原料包括：
67.茯苓4份、桂枝3份、白术3份和甘草2份。
68.所述的药物组合物的制备方法，操作合理，能够保证挥发油和提取物的含量稳定，能够减少有效成分在制备中的损失。
69.优选地，所述制粒包括干法制粒。
70.优选地，所述第二原料和所述第二混合煎煮用水的质量比为1：(5～10)(例如1：5、1：6、1：7、1：8、1：9或1：10)。
71.优选地，所述第二原料和所述第三混合煎煮用水的质量比为1：(5～10)(例如1：5、1：6、1：7、1：8、1：9或1：10)。
72.优选地，所述第二混合煎煮的时间为1～5h(例如1h、2h、3h、4h或5h)。
73.优选地，所述第三混合煎煮的时间为0.5～5h(例如0.5h、1h、2h、3h、4h或5h)。
74.优选地，所述浓缩的干燥方式包括喷雾干燥、带式干燥、真空减压干燥或真空冷冻干燥中的一种。
75.优选地，所述浓缩的温度为60～80℃(例如60℃、65℃、70℃、75℃或80℃)。
76.浓缩的温度不宜过高，也不宜过低。过高容易破坏有效成分，还会造成有效成分的挥发；过低会延长浓缩的时间，增加时间成本。
77.优选地，所述第三混合体系进行所述浓缩后的固液比为1.02～1.10g/ml(例如1.02g/ml、1.04g/ml、1.06g/ml、1.08g/ml或1.10g/ml)。
78.优选地，所述第一固液分离的筛网目数为100～300目(例如100目、150目、200目、250目或300目)。
79.优选地，所述第二固液分离的筛网目数为100～300目(例如100目、150目、200目、250目或300目)。
80.优选地，所述第三固液分离的筛网目数为100～300目(例如100目、150目、200目、250目或300目)。
81.优选地，所述第二原料和所述辅料的质量比331.2：(1.2～1.6)(例如331.2：1.2、331.2：1.3、331.2：1.4、331.2：1.5或331.2：1.6)。
82.通过特定的包合工艺能够使挥发油稳定保存，因此，可以减少辅料的用量，较少辅料的用量，一方面能够节约生产成本，另一方面还能够保证药物组合物的稳定性。
83.优选地，所述辅料包括乳糖、糊精、麦芽糊精、可溶性淀粉、微晶纤维素、二氧化硅或硬脂酸镁中的至少一种。
84.优选地，所述第三滤渣在制粒前进行第二干燥处理。
85.本发明的另一个方面，还涉及所述的药物组合物的制备方法制备得到的药物组合物。
86.所述的药物组合物，有效成分含量高，性质稳定。
87.下面将结合具体的实施例和对比例对本发明的实施方案进行描述。
88.实施例1
89.本实施例提供的挥发油的制备方法，包括以下步骤：
90.(1)取茯苓饮片110.4kg、桂枝饮片82.8kg、白术饮片82.8kg、甘草饮片55.2kg，加入1656kg水，浸泡1小时；
91.(2)浸泡完成后进行混合煎煮，同时收集蒸馏液，以收取蒸馏液为200kg，停止加热提取，放出药液，过200目筛网，过滤后的药液转移至贮液罐；
92.(3)将蒸馏液连接挥发油提取器，提取并收集挥发油，提取时间为5h。
93.实施例2
94.本实施例提供的挥发油的制备方法，包括以下步骤：
95.(1)取茯苓饮片110.4kg、桂枝饮片82.8kg、白术饮片82.8kg、炒甘草55.2kg，加入3312kg水，浸泡0.5小时；
96.(2)浸泡完成后进行混合煎煮，同时收集蒸馏液，以收取蒸馏液为331kg，停止加热提取，放出药液，过300目筛网，过滤后的药液转移至贮液罐；
97.(3)将蒸馏液连接挥发油提取器，提取并收集挥发油，提取时间为7h。
98.实施例3
99.本实施例提供的挥发油的制备方法，包括以下步骤：
100.(1)取茯苓饮片110.4kg、桂枝饮片82.8kg、白术饮片82.8kg、甘草饮片55.2kg，加入2000kg水，浸泡1小时；
101.(2)浸泡完成后进行混合煎煮，同时收集蒸馏液，以收取蒸馏液为600kg，停止加热提取，放出药液，过100目筛网，过滤后的药液转移至贮液罐；
102.(3)将蒸馏液连接挥发油提取器，提取并收集挥发油，提取时间为7h。
103.实施例4
104.本实施例提供的包合物的制备方法，包括以下步骤：
105.(1)取实施例1的挥发油，加入挥发油重量的10倍量的β-环糊精，加入β-环糊精重量的3倍量的水，在胶体磨中研磨，2800r/min研磨2min；
106.(2)缓慢加入挥发油，2800r/min研磨5min；
107.(3)进行喷雾干燥，进风温度控制为160～180℃，出风温度控制在70～120℃，进料频率4～30hz，引风频率30～50hz，鼓风频率25～50hz，负压-150～-20pa。
108.实施例5
109.本实施例提供的包合物的制备方法，包括以下步骤：
110.(1)取实施例1的挥发油，加入挥发油重量的5倍量的羟丙基-β-环糊精，加入羟丙基-β-环糊精重量的5倍量的水，在胶体磨中研磨，2500r/min研磨3min；
111.(2)缓慢加入挥发油，2500r/min研磨10min；
112.(3)进行喷雾干燥，进风温度控制为160～180℃，出风温度控制在70～120℃，进料频率4～30hz，引风频率30～50hz，鼓风频率25～50hz，负压-150～-20pa。
113.实施例6
114.本实施例提供的包合物的制备方法，包括以下步骤：
115.(1)取实施例1的挥发油，加入挥发油重量的10倍量的n-lok变性淀粉，加入n-lok变性淀粉重量的3倍量的水，在胶体磨中研磨，3500r/min研磨1min；
116.(2)缓慢加入挥发油，3500r/min研磨5min；
117.(3)进行喷雾干燥，进风温度控制为160～180℃，出风温度控制在70～120℃，进料频率4～30hz，引风频率30～50hz，鼓风频率25～50hz，负压-150～-20pa。
118.实施例7
119.本实施例提供的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
120.(1)向实施例1中经过混合煎煮后剩余的药渣中加入1656kg水，再次进行混合煎煮，提取时间为1小时，提取完成后，经200目筛网过滤，保留滤液；
121.(2)将实施例1步骤(2)过滤后的药液和步骤(1)保留的滤液合并后置于浓缩器中，真空减压浓缩，浓缩温度为70℃，浓缩至相对密度为1.02～1.04g/ml(60
±
5℃)，通过300目筛网收膏，进行喷雾干燥，进风温度控制在：160～180℃，出风温度控制在70～120℃，进料频率4～30hz，引风频率30～50hz，鼓风频率25～50hz，负压-150～-20pa，即得到干燥的提取物；
122.(3)将提取物、实施例4的包合物和1.26kg麦芽糊精在混合机中混合，混合时间为40min，频率为8r/min；
123.(4)制粒包装：将上述混合物投入干法制粒机制粒，制粒后的颗粒进行装袋和装
盒。
124.实施例8
125.本实施例提供的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
126.(1)向实施例1中经过混合煎煮后剩余的药渣中加入3312kg水，再次进行混合煎煮，提取时间为5小时，提取完成后，经100目筛网过滤，保留滤液；
127.(2)将实施例1步骤(2)过滤后的药液和步骤(1)保留的滤液合并后置于浓缩器中，真空减压浓缩，浓缩温度为60℃，浓缩至相对密度为1.02～1.04g/ml(60
±
5℃)，通过100目筛网收膏，进行喷雾干燥，进风温度控制在：160～180℃，出风温度控制在70～120℃，进料频率4～30hz，引风频率30～50hz，鼓风频率25～50hz，负压-150～-20pa，即得到干燥的提取物；
128.(3)将提取物、实施例4的包合物和1.57kg麦芽糊精在混合机中混合，混合时间为40min，频率为8r/min；
129.(4)制粒包装：将上述混合物投入干法制粒机制粒，制粒后的颗粒进行装袋和装盒。
130.实施例9
131.本实施例提供的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
132.(1)向实施例1中经过混合煎煮后剩余的药渣中加入2200kg水，再次进行混合煎煮，提取时间为0.5小时，提取完成后，经300目筛网过滤，保留滤液；
133.(2)将实施例1步骤(2)过滤后的药液和步骤(1)保留的滤液合并后置于浓缩器中，真空减压浓缩，浓缩温度为80℃，浓缩至相对密度为1.02～1.04g/ml(60
±
5℃)，通过200目筛网收膏，进行喷雾干燥，进风温度控制在：160～180℃，出风温度控制在70～120℃，进料频率4～30hz，引风频率30～50hz，鼓风频率25～50hz，负压-150～-20pa，即得到干燥的提取物；
134.(3)将提取物、实施例4的包合物和1.14kg麦芽糊精在混合机中混合，混合时间为40min，频率为8r/min；
135.(4)制粒包装：将上述混合物投入干法制粒机制粒，制粒后的颗粒进行装袋和装盒。
136.对比例1
137.根据《金匮要略》苓桂术甘汤原文以及《古代经典名方关键信息表(7首方剂)》中苓桂术甘汤的基原、用药部位、炮制规格、用法用量等制法要求，取茯苓饮55.20g、桂枝饮片41.40g、白术饮片41.40g和甘草饮片27.60g，置于4升砂锅中，加水1200ml，浸泡30分钟，加热煎煮至药液量约600ml，趁热100目滤布滤过，滤液冷冻干燥，得苓桂术甘汤基准物质对应实物粉。
138.实验例
139.对关键指标进行转移率计算，挥发油主要成分为桂皮醛。
140.检测方法：高效液相色谱法
141.色谱条件与系统适应性实验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-0.1％磷酸溶液、体积比为30：70为流动相；检测波长为280nm，理论板数按桂皮醛计不低于8000；
142.对照品溶液的制备精密称取肉桂酸对照品适量，加甲醇制成每1ml含8μg的对照品
溶液；
143.供试品溶液的制备
144.(1)挥发油：精密称取桂皮醛对照品适量，加甲醇分别制成每1ml含桂皮醛10μg的溶液，即得；
145.(2)挥发油包合物：取包合物25.0mg，置100ml具塞三角瓶中，精密称定，加入80％甲醇50ml，密塞，称定重量，超声10min使溶解，称重，以80％甲醇补足减失的重量，摇匀，微孔滤膜滤过，即得。
146.(3)成品颗粒：取本品约0.25g研磨成粉末，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇25ml，称定重量，超声处理(300w，频率40khz)20分钟，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
147.测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
148.表1实施例1～3与基准物质的比较
149.名称批产量饮片总重量收集挥发油量挥发油中桂皮醛含量实施例160kg331.2kg339g855mg/g实施例260kg331.2kg335g860mg/g实施例360kg331.2kg332g861mg/g对比例1-165.6g
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150.表2实施例4～5与基准物质的比较
151.名称包合物量包合物中桂皮醛含量包合率实施例42.81kg95.3mg/g92.4％实施例52.85kg94.1mg/g93.1％实施例62.85kg93.2mg/g92.9％
152.表3实施例7～8与基准物质的比较
[0153][0154][0155]
注：提取物收率＝(提取物重量/饮片总重量)*100％
[0156]
通过以上结果可以看出，本发明的生产制备工艺与基准物质比较，提取物的收率、成品桂皮醛的含量与物质基准基本一致，并且本发明采用干法制粒，工艺辅料加入量少；在生产过程中，混合煎煮和挥发油提取同时进行，符合传统中药共煎理论；在生产过程中，混合煎煮和挥发油提取同时进行，桂枝和白术不需要先提取蒸馏液，然后药渣再与其余药味煎煮提取，操作简单，易于工业化操作；收集的蒸馏液，再次提取获得挥发油，使用包合材料
包合，与蒸馏液包合相比，包合材料用量少，包合效率高。
[0157]
尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；本领域的普通技术人员应当理解：在不背离本发明的精神和范围的情况下，可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围；因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些替换和修改。