一种氨己烯酸制剂液体组合物的制作方法

1.该发明涉及氨己烯酸和其药学可接受的盐，异构体，复合物，多晶型，水合物及脂类的新剂型，该剂型适合较长时间存放及多次使用。


背景技术：

2.氨己烯酸是在美国的上市产品，通用名为vigabatrin，商品名为由灵北制药公司研发用于治疗顽固性复杂性部分发作癫痫和婴儿痉挛症。目前在市场上只有两种剂型，口服片剂和散剂。由于儿童和婴幼儿的患者人群的特点，需要调节给药剂量，但口服片剂不方便进行分割，仅散剂可用于这部分人群患者。然而散剂在服用前，需要用水配制成溶液，并且该药液是一次性使用。这可能导致给药错误，剂量浪费，或由于非医疗专业人员(例如患者和监护人)配制错误药液浓度而给予不正确的剂量。给予错误剂量的氨己烯酸可能是致命的，因其可能导致视力损害，该上市药品需要采取rems风控计划。考虑到经济和安全的原因，剂量浪费也需要引起重点关注，一些患者可能将未使用的粉末或溶液储存以备将来使用，这是目前批准的标签所不支持的。此外，潜在的疾病状况，即婴儿痉挛，也需要这种即时使用产品，以便在发生这种情况时节省宝贵的时间。
3.vigabatrin是一种氨基酸，在酸性或碱性环境下不稳定。在大多数可多次使用的口服溶液中，会添加防腐剂以抑制微生物生长和污染以及生物降解，并确保药物产品安全有效。防腐剂溶于或者混悬于溶液后，可以使容器中药物溶液在多次使用的过程中满足微生物限度的要求。然而有限的口服防腐剂通常在低ph下起效，而氨己烯酸在这种ph环境下不稳定。一些防腐剂在低ph环境不溶或溶解很慢，除非采用加热或者超声来促进溶解，这些措施对于病人或者医务人员来说不方便。这种氨己烯酸在酸性ph下不稳定，防腐剂溶解度差的情况对于有效且多次使用的氨己烯酸溶液系统成为一个现实的难题。


技术实现要素：

4.本发明为了解决现有技术中的固体散剂配制后不方便儿童长期使用，所述散剂加水后易于生菌、在酸性条件下不稳定，不能长期保存，原料药在中性或碱性溶液中易于被降解等技术问题提供了一种性质稳定的、不易生菌、便于依据儿童体重服药的液体制剂。
5.本发明涉及的多剂量，即用型的氨己烯酸产品降低了给药剂量错误的风险并改善了患者的依从性，大剂量的产品易于分次使用且在较长时间段内性质稳定，不易变质。此外，该发明对于需要长期治疗的癫痫患者，安全，易于操作和稳定的可多次使用的药物递送系统是绝佳的选择。
6.本发明涉及一种氨己烯酸液体制剂，能够通过含有氨己烯酸的固体组合物及配方稀释液配制而成。在某些实施方案中，固体组合物和复溶的液体剂型含有防腐剂例如尼泊金类，山梨酸钾，苯甲酸钠，或其它的可耐受，同时保持药物功效的防腐剂体系。在某些实施方案中，固体组合物和复溶的液体剂型含有抗氧化剂，所述抗氧化剂选自柠檬酸钠，亚硫酸钠，亚硫酸氢钠、番茄红素，花青素，抗坏血酸，维生素e，硫代硫酸钠、的一种或多种。配方稀
释液含有如泊洛沙姆，聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(soluplus)，十二烷基硫酸钠，甘油，丙二醇(propyleme glycol)，聚乙二醇(polyethylene glycol)，乙醇，吐温80或其他可口服的增溶剂，能够促进防腐剂和抗氧化剂溶解，使氨己烯酸溶液保持稳定。
7.意想不到的是，含有防腐剂、抗氧化剂和增溶剂的该氨己烯酸溶液，通过简单的配制，可达到在较长时间减少降解物质的生成和/或者微生物生长或污染，并多次使用。
8.在某些实施方案中，复溶的溶液为澄清的溶液。所得溶液在合适的ph范围和所需的浓度范围内，可以多次使用。本发明的固体剂型或者组合物盛装在合适的容器内，其用于将所述固体剂型或组合物制备溶液的工具也包含在本发明的范围内。同时，该工具也可用于给药和药物处理及治疗。
9.本发明的另一个目的是提供了可制备溶液的稳定的干混粉末或颗粒，所制得的溶液包含氨己烯酸或其药学上等同的衍生物，该溶液具有良好的化学稳定性。
10.本发明还提供了治疗cns疾病的方法，其包括向有需要的受试者服用由本文所述的固体剂型组合物和配方稀释液所得到的复溶溶液。
11.详细的发明如下所述：
12.本发明提供了一种口服给药的液体剂型，所述的液体剂型包含氨己烯酸或其药学上可接受的盐、防腐剂、抗氧化剂、缓冲剂和增溶剂。
13.任选的，本发明的液体剂型进一步包含甜味剂、矫味剂和/或助悬剂。
14.本文所用的术语“防腐剂”是指用于制备药物产品的常用防腐剂，例如抑菌剂和螯合剂。防腐剂的实例包括但不限于苯扎氯铵，西他氯铵，苯甲酸盐(例如苯甲酸钠)，苯甲醇，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯，烷基酸酯，羟苯酸酯及其盐(例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或其盐)。甲基汞盐(例如硼酸盐或硝酸盐)，次氯酸钠，对羟基苯甲酸酯，山梨酸钾和乙酸，有机溶剂如乙醇，苯甲醇，溴硝醇，氯丁醇，丙二醇或其它防腐剂体系。防腐剂在复溶溶液的用量范围为0.001％至5％w/v，基于其所述液体剂型的重量体积比，所述单位为mg/ml或g/l。
15.本发明所述的液体剂型，术语“抗氧化剂”选自柠檬酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、番茄红素、花青素、抗坏血酸、维生素e、硫代硫酸钠、中的一种或多种，所述抗氧化剂的含量为0.02％至0.4％w/v。
16.本发明所述的液体剂型，术语“缓冲剂”选自柠檬酸盐、柠檬酸、富马酸盐、富马酸、酒石酸盐、酒石酸、磷酸、磷酸二氢盐、磷酸氢二盐中的一种或任意组合，所述缓冲剂具有足够的缓冲能力维持所述液体剂型的ph范围在4.0至8.0，所述溶液中缓冲剂的浓度范围为10mm至200mm。
17.本发明所用术语“增溶剂”是指用于常规的药品制备中，提高防腐剂或甜味剂等功能性辅料的溶解度。增溶剂包括但不限于泊洛沙姆，soluplus(聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物)，十二烷基硫酸钠，甘油，丙二醇，聚乙二醇，乙醇、吐温80或其他可口服的增溶剂。所述的增溶剂浓度范围基于液体制剂重量从0.5％至50％，或优选从1％至20％，或优选1％至10％，或优选2％至8％，或优选3％至6％。
18.本发明所用的术语“甜味剂”是指用于制备药物产品的常用掩味剂，选自蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、三氯蔗糖、阿斯巴甜、糖精钠、甘露醇中的一种或多种，所述甜味剂的量占
液体剂型的总重量的0.1％至5％。
19.本发明所用的术语“矫味剂”是指用于制备药物产品的常用矫味剂，选自薄荷，薄荷醇，樱桃香精，桔子香精，柠檬香精，石榴香精，浆果香精，草莓香精，香蕉香精，橙味香精和薄荷香精中的一种或多种。
20.助悬剂可包括例如黄原胶，阿拉伯胶，西黄蓍胶，海藻酸钠，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇及任何其他药用可接受的助悬剂或其组合。所述固体组合物或配方稀释液中助悬剂的用量占复溶溶液总重量范围约在0.1％～99％w/v左右，优选为0.1％～10％w/v，更优选2％～10％w/v或2％～8％w/v或3％～7％w/v或4％～6％w/v或2％～5％w/v。
21.优选的，本发明所述的液体剂型，其中所述的抗氧化剂选自番茄红素、原花青素、硫代硫酸钠、抗坏血酸、中的一种或多种，所述抗氧化剂的含量为0.02％至0.4％w/v，优选为0.2％w/v；所述防腐剂浓度范围基于液体剂型的体积从0.001％至5％w/v，优选0.05％至0.5％w/v；按重量计算所述增溶剂和防腐剂的比例从约100至1000:1，优选200至1000:1，优选300至1000:1，优选400至1000:1，优选500至1000:1，优选600至1000:1优选700至1000:1优选800至1000:1优选900至1000:1；非限制性的实例包括约600：1，500：1，400:1，约300:1，约200:1，约150:1，约100:1；在一些实施方案中，在液体剂型的增溶剂的量足以溶解防腐剂的量。
22.优选的，本发明所述氨己烯酸或其药学上可接受的盐浓度为10mg/ml以上，优选40-60mg/ml；优选的，所述液体剂型的溶液为水。
23.本发明还提供了一种固体剂型氨己烯酸药物组合物，其所含的组分与以上所述的液体剂型相同且不含水或基本不含水；所述固体剂型氨己烯酸药物组合物为依据所述液体组合物的物料比混合而成且基本不含水，基本不含水指除各物料中吸附水或结晶水外，基本不添加额外的水。
24.本发明所述的液体剂型为以上固体剂型氨己烯酸药物组合物溶于水制备而成或者依据以上物料比用缓冲溶液溶解而成。
25.本发明的液体剂型具有以下优点：
26.本发明中的液体剂型，特别适用于患有cns疾病儿童和婴儿，所述的cns疾病包括抗性癫痫，复杂部分性癫痫发作，继发性全身性癫痫发作，难治性复杂部分性发作和婴儿痉挛的患者。该可多次使用的剂型为医护人员提供了便利，改善患者依从性并减少配药时的人为错误，这也提高了儿童和婴儿的用药安全性。
27.如本文所用的术语“多次使用”是指向有需要的受试者分次给予该溶液的一部分。在两个连续给药间隔可存在诸如约1小时至约2个月的间隔。
28.本文所用的术语“配方稀释液”是指含有水或者水-有机溶剂，可用于配制口服液体制剂的液体，包括但不限于包含防腐剂，甜味剂，缓冲盐，助悬剂，香精，色淀，糖/糖醇，增溶剂的水或水-有机溶剂混合物。
29.本文所用的术语“固体制剂”是指固态的剂型。非限制性实例包括粉末，颗粒，薄片，球状体和其他剂型，当加入可摄取的液体中时，易制备成所需的溶液。在一些实施方案中，固体制剂是干燥的且可流动的。
30.本文所用的术语“治疗有效量”是指有效预防，缓解或改善疾病症状或延长所治疗
对象生存期的化合物或活性药物成分(api)的量。治疗有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内，特别是根据本文提供和披露的详细内容。
31.本文所用的术语“受试者”是指动物或人，例如，需要治疗cns疾病的受试者可以是儿科患者。
32.在一些实施方案中，术语中疾病或病症的“治疗”或“疗法”是指改善疾病或病症(即，抑制或减缓疾病的发展或其中的至少一种临床症状的发展)的方法。在一些实施方案中，“治疗”或“疗法”是指改善至少一种身体的参数，其可能是受试者无法辨别的或意识到的。在一些实施方案中，“治疗”或“疗法”是指通过人体上(例如，可识别症状的稳定)地，或生理学上(例如，人体生理学参数的稳定)地或两者共同来调节疾病或病症。在一些实施方案中，“治疗”或“疗法”是指延迟疾病或病症的发作，或甚至预防疾病或病症的发作。“预防性治疗”应解释为用于预防疾病进展，或用于有病症发展风险的人的预防目的的任何治疗方式。
33.本发明的氨己烯酸(cas号：60643-86-9)为(rs)-4-氨基-5己烯酸，分子式如下：
[0034][0035]
本发明的氨己烯酸在常规的溶液中放置一段时间可产生降解杂质或有关物质a，所述降解杂质或有关物质a的结构如下：
[0036][0037]
在一些是实施例中，活性成分在本文披露的剂型中是r构型或者s构型。在一些实施例中，氨己烯酸的对映体，至少为10％，或至少20％，或者至少30％，至少50％，或至少80％，或至少95％。
[0038]
氨己烯酸药学上可接受的盐可能是一种无机酸盐，一种有机酸盐或金属盐。无机酸盐可能是盐酸盐，溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，焦硫酸盐，硝酸盐，偏磷酸盐，高氯酸盐或类似物。有机酸盐可能是羟基丁二酸盐，马来酸盐，柠檬酸盐，甲酸盐，醋酸盐，帕莫酸盐，天冬氨酸盐，乙酰水杨酸盐，富马酸盐，羟乙基磺酸盐，萘磺酸盐，苯丙酸盐，乙二酸盐，脂肪硫酸盐，芳香硫酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，樟脑磺酸盐，碳酸盐，肉硅酸盐，乙磺酸盐，葡萄糖酸盐，谷氨酸盐，羟基乙酸盐，庚酸盐，羟基萘盐，己酸盐，乳酸盐，乳糖醛酸盐，十二烷基磺酸盐，丙二酸盐，扁桃酸盐，甲磺酸盐，己二烯二酸盐，草酸盐，邻苯二甲酸盐，丙酸盐，丙酮酸盐，水杨酸盐，硬脂酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐和叔戊酸盐。金属盐可能是钙盐，钠盐，镁盐，锶盐及钾盐。
[0039]
该含有活性成分的固体剂型组合物可含有适用于本发明的任何药学上可接受的
辅料。在一些实施方案中，组合物包含氨己烯酸和可选的其他组分如糖，糖醇，缓冲剂，甜味剂和香精。在一些实施方案中，固体剂型组合物为粉末形式。在一些实施方案中，固体组合物含有防腐剂或基本不含防腐剂。
[0040]
本文还提供了含有本发明所述固体剂型组合物的装置或工具包。该装置或工具包含有复溶组合物和如何给药的说明。
[0041]
可复溶成口服溶液的固体剂型可通过本领域已知的一般方法制备。实例包括干粉混合，湿法制粒，干法制粒，喷雾干燥，热熔挤出，挤出滚圆和流化床造粒。
[0042]
本发明的另一方面提供了由本文所述的口服液体剂型(溶液或混悬液)。通常，可复溶成口服液体的固体剂型组合物在复溶于稀释液(例如水或水溶液)或配方稀释液之前储存在合适的容器中。该液体剂型可以由药剂师根据固体剂型组合物的说明书制备。在一个示例性实施方案中，通过向装有粉末的瓶子中加入准确量的水，然后摇动瓶子以使水与粉末混合直至所有固体已经溶解来制备溶液。因此，该口服溶液就是患者可多次使用的实际剂型。口服给药注射器可根据处方吸取合适的药液量来给予病人。
[0043]
在将固体剂型的组合物复溶成口服溶液或混悬液后，该液体可为接受治疗的受试者提供便利和准确的剂量滴定，包括例如婴幼儿患者和由于吞咽困难而不能吞咽片剂的患者。在某些实施例中，这个液体剂型是溶液。在某些实施例中，液体剂型是无色或颜色没有变化。
[0044]
在某些实施例中，氨己烯酸或其药学上可接受的盐或异构体和防腐剂的含量比例在约1:2至约500:1，优选约10:1至约50:1，最优选约30:1至约35:1(w/w)。在某些实施例中，氨己烯酸或其药学上可接受的盐或异构体和增溶剂的含量比例约在1:500至约300:1，优选从约1:10至约5:1，最优选约1:1至约1:5(w/w)。在某些实施例中，防腐剂和增溶剂在所选的用量下，该制剂可在30℃下至少保存7天并通过usp章节51项下针对洋葱伯克氏菌,金黄色葡萄球菌,大肠杆菌,铜绿假单胞菌,白色念珠菌,巴西曲霉菌及沙门氏菌中至少一项细菌的抑菌效力测试。
[0045]
在usp章节51项下的抑菌效力试验的标准是指14天细菌数下降不少于1.0log，14天至28天细菌不增加，而真菌数14天和28天均不增加。当一个溶液在第x天(例如30天)通过抑菌效力试验，这意味着第x天至x 14天细菌数下降不少于1.0log，x 14天至x 28天细菌不增加，而真菌数x 14天和x 28天均不增加。
[0046]
在一些实施方案中，防腐剂和增溶剂在所选的用量下，该制剂可储存至少30天，优选至少60天，最优选至少180天并在检测洋葱伯克氏菌时通过usp章节51项下的抑菌效力试验的标准。
[0047]
在一些实施方案中，增溶剂的浓度范围基于液体制剂的总重约从0.5％至约50％，优选约1％至20％(w/w)。在一些实施方案中，增溶剂包括甘油，丙二醇，聚乙二醇，乙醇或前述任意组合物。
[0048]
在一些实施方案中，防腐剂的浓度范围基于液体制剂的总重约从0.001％至约5％，优选约0.05％至0.5％。在一些实施方案中，防腐剂包括苯甲酸盐类(苯甲酸，苯甲酸钠，苯甲酸钾)，苯甲醇，尼泊金甲酯，尼泊金丙脂，没食子酸，羟苯酸盐及其盐(羟苯甲酯盐或羟苯丙酯盐)，苯基汞盐(硼酸盐或硝酸盐)，次氯酸钠，苯甲酸酯类，山梨酸钾，乙酸或前述任意组合物。
[0049]
在液体制剂中的其他辅料和范围(如甜味剂，糖或糖醇，混悬剂，或香精)和上述在固体组合物中成分相似或者相同。
[0050]
在一些实施方案中，固体剂型的组合物用水复溶后用于口服溶液为每约10ml液体含有约500mg药物的溶液。固体剂型的组合物在储存期间是稳定的，并且当用水或稀释液复溶后给药时，相应的液体溶液在治疗期间使用时也是稳定的。在一些实施方案中，溶液中的药物浓度高于约1mg/ml。在一些实施方案中，溶液中的药物浓度为约1至约500mg/ml，约5至约400mg/ml，约10至约300mg/ml，约15至约200mg/ml，约20至约100mg/ml，约30至约90mg/ml，约35至约75mg/ml，或约40至约60mg/ml。
[0051]
在一些实施方案中，液体剂型含有50mg至1000mg的氨己烯酸每剂型，固体剂型优选含50mg，100mg，150mg，200mg，250mg，300mg，350mg，400mg，450mg，500mg，550mg，600mg，650mg，700mg，750mg，800mg，850mg，900mg，950mg，1000mg的氨己烯酸。
[0052]
溶液或混悬液的ph范围为约4.0至约8.0。在一些实施方案中，溶液的ph范围为约4.5至约7.5，约6.0至约7.5，约5.0至约6.0，约5.2至约5.8，约5.3至约5.7，或约5.4至约5.5。非限制性的液体剂型的ph例子为4.2，4.4，4.6，4.8，5.0，5.2，5.4，5.6，5.8，6.0，6.2，6.4，6.6和6.8。
[0053]
在一些实施方案中，液体剂型的ph在至少7天，至少15天，至少20天，至少30天，至少50天，或至少60天内变化小于1.2，或小于1.0，或小于0.8，或小于0.6，或小于0.4。
[0054]
溶液中糖和/或糖醇的含量为0.1-80％(重量比)。在一些实施方案中，溶液中糖和/或糖醇的重量比为约0.1％至约70％，约0.1％至约40％，或约0.1％至约10％。
[0055]
该溶液可多次使用。在多次使用的整个期间，溶液的质量仍在质量标准范围内。在一些实施方案中，由本文所述的固体组合物制备的溶液在其第二，第三，第五，第十，第十一，第十四，第二十，第三十，第四十，第五十，六十，八十或第九十天均可通过在美国药典《51》项下抑菌试验测试(aet)。溶液中的药物在多次使用的整个期间仍能保持其功效，其中至少约70％，至少约80％，至少约85％，至少约90％，至少约95％，至少约98％，至少约99％，或至少约99.5％的药物在至少24小时，至少2天，至少5天，至少7天，至少15天，至少20天，至少30天，至少50天，至少60天，或至少120天内保持稳定或未分解。在一些实施方案中，该药物是氨己烯酸。在一些实施方案中，氨己烯酸降解至药典中的有关物质a的量少于2％，少于1％，少于0.5％，少于0.3％，少于0.2％，少于0.15％，少于0.1％，少于0.05％，少于0.02％，少于0.01％，或少于0.005％在至少24小时，至少2天，至少5天，至少7天，至少15天，至少20天，至少30天，至少50天或至少60天内。
[0056]
本发明的口服给药的液体剂型的制备可以通过将氨己烯酸或其药学上可接受的盐、异构体、复合物、多晶型、水合物、酯等衍生物，一种防腐剂，一种增溶剂及其它成分混合于适量的水中。在一些实例中，液体剂型中还加入缓冲剂。液体剂型中各种成分的用量如上所述。各种成分可以先后或同时添加到水中。在一些实例中，防腐剂可以直接加入水中。在一些实例中，防腐剂与氨己烯酸混合后不超过1小时，2小时，4小时，10小时，或24小时即加入水中。
[0057]
本发明的另一方面提供治疗中枢神经系统(cns)疾病的方法，包括向有需要的受试者施用本文所述的口服溶液。该溶液给药间隔至少约30分钟，至少约1小时，至少约5小时，至少约10小时，至少24小时，至少2天，至少5天，至少7天，至少15天，至少20天，至少30
天，至少50天，至少60天，或上述间隔的任何组合。例如，在初次给药后，第二次给予部分该溶液可以在8小时内给药，第三次给予部分该溶液可以在第二次给药后24小时内给药。随后的部分该口服溶液可以以合适的间隔进行给药。在一些实施方案中，间隔至少为1周。在一些实施方案中，间隔为约1周至约3个月，约1周至约2个月或约2周至约2个月。每个单独部分的剂量可以由本领域普通技术人员根据有此需要的受试者的具体疾病状况来确定。当然，组合物的容器或装置上的说明也会为患者提供指导以给予适当量的溶液。在一些实施方案中，cns疾病可为婴儿痉挛症，复杂难治性癫痫发作，妥瑞氏综合征，难治性自身免疫性脑炎，可卡因依赖性，结节性硬化症引起的婴儿痉挛症。
具体实施方式
[0058]
提供以下实施例是为了使本领域技术人员能够实施本发明，并且仅是对本发明的说明，这些实施例不应理解为限制本发明中权利要求所定义的范围。出于实际和经济方面的考虑，本领域技术人员可进行各种修改，例如组合物的辅料和用于治疗或预防疾病或病症溶液的给药间隔。
[0059]
实施例1：准确称量氨己烯酸500mg、蔗糖1g、桔子香精1mg、对羟基苯甲酸甲酯10mg、吐温80 50mg，原花青素30mg，将以上组分加至5ml水中，再加入0.2m ph＝6.8的磷酸盐缓冲液定容至10ml。
[0060]
其他实施例2-8：按照实施例1相似的方式，除原料药和缓冲液外的其他配置如下表1所示：
[0061]
表1不同组的溶液组合物*
[0062]
[0063][0064]
(*以上实施例均包含氨己烯酸5000mg，用0.2m ph＝6.8的磷酸盐缓冲液定容至100ml)
[0065]
测试例1：
[0066]
将表1得到实施例1-8溶液，将所述样品按照usp《51》要求，对实施例1-5以及对比实施例6-8的溶液进行了抑菌试验测试(aet)。
[0067]
对比实施例7-8未添加防腐剂的溶液在14天时均未通过测试，实施例1-6则通过了相应测试。
[0068]
测试例2：
[0069]
另取实施例1-8溶液供试品置于玻璃瓶中，，置于25摄氏度，相对湿度为60％的恒温恒湿箱中，放置1个月，2个月取样，取样后进行相关物质a和其他杂质测试，其结果如下表2所述：
[0070]
表2
[0071]
[0072][0073]
基于以上数据分析，实施例1和5的效果最佳，其次为实施例2，实施例4和实施例3，不添加防腐剂和/或抗氧化剂将导致在实验条件下有关物质a和其他杂质总量的快速增加。
[0074]
测试例3：实施例1、3、5溶液ph稳定性测试
[0075]
另取实施例1、3、5溶液供试品置于玻璃瓶中，置于25摄氏度，相对湿度为60％的恒温恒湿箱中放置2个月取样，取样后进行ph值测定，其结果如下表3所述。
[0076]
表3
[0077]
实施例起始2个月16.816.7436.776.6656.856.83
[0078]
以上数据表明含有不同种类辅料的液体剂型在放置过程中ph值基本保持稳定，但稍有区别。
[0079]
以上内容不能认定本发明具体实施方式只局限于这些说明，对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明由所提交的权利要求书确定的专利保护范围。