含三氟甲基吡唑酮结构单元的多杂环化合物、其制备方法及其应用

1.本发明涉及一种含三氟甲基结构单元的氨基吡唑酮的多杂环化合物及其合成方法和应用，特别是涉及合成含三氟甲基吡唑酮结构单元的多杂环化合物的制备及其合成方法和应用。


背景技术：

2.吡唑结构单元是各种多杂环化合物中的重要组成部分，在吡唑结构单元上引入了其他杂环化合物后，往往表现出较高的活性。因此，吡唑结构单元是各种具有药理活性的稠合多杂环化合物中的核心结构。含有三氟甲基(cf3)的有机化合物不存在于天然产品中。近年来，三氟甲基基团与有机分子结合的高效合成方法备受关注。由于三氟甲基(cf3)基团具有独特的物理、化学和生物学特性，可以显著改变有机分子的亲脂性、代谢稳定性和穿越血脑屏障的能力，三氟甲基化合物在医药、制药、农业和材料科学等领域得到了广泛的讨论。
3.近年来，发现了多种新型吡唑类化合物，具有广泛的医药和农化活性，包括抗菌、抗炎和抗流感病毒等特性。
4.7-羟基-5-氧吡唑螺[4,3-b]吡啶-6-羧基酰胺衍生物对cb2r具有较高的亲和性，对大麻素1型受体(cb1r)具有中等到良好的选择性，表现出良好的理化特性。是舒缓骨性关节炎(oa)等疾病引起的疼痛的一种有效选择。
[0005][0006]
吡唑啉[3,4-b]吡啶及其衍生物，靶向恶性疟原虫和疟疾寄生虫。该系列的吡唑啉[3,4-b]吡啶化合物在体外对寄生虫的红细胞表现出亚微摩尔活性，对人成纤维细胞bj和肝hepg2细胞系几乎没有毒性，是治疗疟疾的有效途径。
[0007][0008]
耐多药革兰氏阳性的感染率不断上升，近20年来，出现了大量取代吡唑类衍生物。如1h-吡唑并[3,4-b]吡啶，是致病菌有效的抗菌剂，包括铜绿假单胞菌ifo 3448、大肠杆菌ifo 3301、金黄色葡萄球菌ifo 3060、枯草芽孢杆菌和白色念珠菌0583。
[0009][0010]
吡唑并吡啶衍生物可以与cyp51和克鲁氏酵母靶标，对抗克鲁氏锥虫和a虫均表现出较高的活性。
[0011][0012]
二芳基(三氟甲基)吡唑类化合物是作为靶向微管蛋白的抗癌剂，该吡唑杂化类类似物可有效对抗癌症。
[0013][0014]
吡唑-烯胺酮降低了止痛药的副作用，可以作为止痛药开发的潜在原型药物。
[0015][0016]
糖原的过度积累是各种糖原贮积病(gsd)的症状，包括庞贝病，科里病，安徒生病和拉福拉病。合成和制备取代的三氟甲基吡唑类化合物可用于靶向与过量糖原积累相关的gsd中gs活性药物的开发工作。
[0017][0018]
三氟甲基吡唑类衍生物表现出优异的生物活性和药物活性，其在制药工程以及农
业活动、材料科学方面的应用不断被发觉。符合当今化学发展的要求，有广阔的开发前景，因此备受有机化学界的关注，成为合成创制中的一个亮点，如何设计和合成一种新型含三氟甲基吡唑类化合物，简化操作步骤，提高产率，降低成本，成为急需解决的技术问题。


技术实现要素：

[0019]
为了解决现有技术问题，本发明的目的在于克服现有合成含三氟甲基吡唑酮结构单元的多杂环化合物存在的不足，提供一种含三氟甲基吡唑酮结构单元的多杂环化合物、其制备方法及其应用，并进一步提供一种3-(5-氨基-3-甲基-1-苯基-1h-吡唑-4-基)-3-(5-羟基-1-苯基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基)吲哚啉-2-酮类化合物及其制备方法和应用，在室温或加热下即可反应，具有操作简单、条件温和、产率高的优点。
[0020]
为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
[0021]
一种含三氟甲基吡唑酮结构单元多杂环化合物，其特征在于：其为3-(5-氨基-3-甲基-1-苯基-1h-吡唑-4-基)-3-(5-羟基-1-苯基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基)吲哚啉-2-酮，具有如下化合物结构式：
[0022][0023]
其中，r为h、5-ch3o、5-ch3、5-ci、5-br、5-f、5-i、5-no2、6-ci、6-br、6-f、7-ch3、7-ci或7-br。
[0024]
优选地，本发明所述含三氟甲基吡唑酮结构单元的多杂环化合物，其特征在于：其为3-(5-氨基-3-甲基-1-苯基-1h-吡唑-4-基)-3-(5-羟基-1-苯基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基)-7-甲基吲哚啉-2-酮，其分子式：c
29h23
f3n6o2，其结构式：
[0025][0026]
一种本发明所述含三氟甲基吡唑酮结构单元的多杂环化合物的制备方法，具有如下步骤：
[0027]
(1)以三氟甲基吡唑酮、氨基吡唑、靛红为原料，然后加入醋酸铵为催化剂，再向其中加入乙醇溶解，搅拌，进行回流反应至少3h；
[0028]
(2)等反应体系中的产物冷却析出，剩下的粗产物再经硅胶柱层析分离后得到3-(5-氨基-3-甲基-1-苯基-1h-吡唑-4-基)-3-(5-羟基-1-苯基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基)吲哚啉-2-酮。
[0029]
优选地，在所述步骤(1)中，所述的三氟甲基吡唑酮、氨基吡唑、靛红、醋酸铵的摩尔比为0.8:1.0:1.0:0.5。
[0030]
优选地，在所述步骤(1)中，氨基吡唑采用1-苯基-3-甲基-5-氨基吡唑。
[0031]
优选地，在所述步骤(1)中，靛红采用7-甲基靛红。
[0032]
优选地，在所述步骤(1)中，回流反应温度为室温～80℃。
[0033]
一种本发明所述含三氟甲基吡唑酮结构单元的多杂环化合物的应用，本发明所述含三氟甲基吡唑酮结构单元的多杂环化合物作为多取代三氟甲基吡唑酮多杂环类衍生物药物中间体材料或者制备抗菌抗炎剂的原料使用。
[0034]
优选的，一种本发明3-(5-氨基-3-甲基-1-苯基-1h-吡唑-4-基)-3-(5-羟基-1-苯基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基)-7-甲基吲哚啉-2-酮的制备方法，具有如下步骤：
[0035]
在25ml圆底烧瓶中加入三氟甲基吡唑酮、氨基吡唑、7-甲基靛红，然后加入醋酸铵后，再加入乙醇溶液直至溶解，搅拌反应，在80℃下，经tlc监测，继续反应至3h，可观察到产物几乎不在增加。之后等反应体系中的产物冷却析出，将产物过滤，剩下的粗产物再经硅胶柱层析分离后得到3-(5-氨基-3-甲基-1-苯基-1h-吡唑-4-基)-3-(5-羟基-1-苯基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基)-7-甲基吲哚啉-2-酮。
[0036]
所述的三氟甲基吡唑酮、氨基吡唑、7-甲基靛红与醋酸铵摩尔比为0.8:1.0:1.0:0.5。
[0037]
本发明方法采用了的反应通式为：
[0038][0039]
其中，r为h、5-ch3o、5-ch3、5-ci、5-br、5-f、5-i、5-no2、6-ci、6-br、6-f、7-ch3、7-ci或7-br。
[0040]
本发明与现有技术相比较，具有如下显而易见的突出实质性特点和显著优点：
[0041]
1.本发明为制备多取代的含三氟甲基吡唑酮结构单元的多杂环类化合物提供了一种新的合成方法；
[0042]
2.本发明在室温下即可反应，具有操作简单、条件温和、产率高的优点；
[0043]
3.本发明制备的多取代含三氟甲基吡唑酮结构单元的多杂环类衍生物是良好的药物中间体。
具体实施方式
[0044]
以下结合具体的实施例子对上述方案做进一步说明，本发明的优选实施例详述如下：
[0045]
实施例一：
[0046]
在本实施例中，一种3-(5-氨基-3-甲基-1-苯基-1h-吡唑-4-基)-3-(5-羟基-1-苯基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基)-7-甲基吲哚啉-2-酮，其分子式：c
29h23
f3n6o2，其结构式：
[0047][0048]
英文命名：
[0049]
3-(5-amino-3-methyl-1-phenyl-1h-pyrazol-4-yl)-3-(5-hydroxy-1-phenyl-3-(trifluoromethyl)-1h-pyrazol-4-yl)-7-methylindolin-2-one.
[0050]
分子量：544.18
[0051]
熔点(采用wrs-1b数字熔点仪)：182.8-183.2℃
[0052]
外观：白色固体
[0053]
核磁共振氢谱(bruker dm型核磁共振仪500mhz,dmso-d6,内标:tms):δ(ppm)：10.94(s,1h,-oh),10.61(s,1h,-nh),7.68(dd,j＝22.0,8.0hz,2h,ar-h),7.56
–
7.37(m,8h,ar-h),7.31(t,j＝7.0hz,1h,ar-h),7.07(t,j＝6.5hz,2h,ar-h),6.90(t,j＝7.5hz,2h,ar-h),5.07(s,2h,-nh2),2.27(s,3h,-ch3),1.38(s,3h,-ch3).
[0054]
核磁共振氟谱(bruker dm型核磁共振仪470mhz,dmso-d6,内标:tms):δ(ppm)：-59.17(s,cf3).
[0055]
核磁共振碳谱(bruker dm型核磁共振仪125mhz,dmso-d6,内标:tms):δ(ppm)：180.42,149.88,149.85,146.79,145.57,143.56,138.89,137.86(q,2j
c-f
＝35.5hz),136.76,133.23,131.54,129.36,128.56,127.49,126.84,124.30,122.69,121.69(q,1j
c-f
＝268.3hz),121.36,110.07,105.87,96.38,57.81,21.48,18.89。
[0056]
一种本实施例3-(5-氨基-3-甲基-1-苯基-1h-吡唑-4-基)-3-(5-羟基-1-苯基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基)-7-甲基吲哚啉-2-酮的制备方法，具有如下步骤：
[0057]
在25ml圆底烧瓶中依次加入277.1mg 1-苯基-3-甲基-5-氨基吡唑(1.6mmol)，324.0mg靛红(2.0mmol)，456.0mg 1-苯基-3-三氟甲基-5-吡唑酮(2.0mmol)，再加入20.0ml乙醇溶剂，醋酸铵(1.0mmol)。混合物搅拌回流3h，tlc跟踪反应进程，反应结束后，冷却至室温，将析出产物过滤，然后使用旋转蒸发仪将溶剂旋干，经硅胶柱层析分离，再经硅胶柱层析分离，展开剂采用ea和meoh的质量比35:1的混合试剂，得到产物3-(5-氨基-3-甲基-1-苯基-1h-吡唑-4-基)-3-(5-羟基-1-苯基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基)-7-甲基吲哚啉-2-酮，所得产物1004.2mg，收率为95％。本实施例方法在室温下即可反应，具有操作简单、条件温和、产率高的优点。
[0058]
本发明上述实施例合成的化合物的用途：
[0059]
上述实施例合成的3-(5-氨基-3-甲基-1-苯基-1h-吡唑-4-基)-3-(5-羟基-1-苯基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基)-7-甲基吲哚啉-2-酮化合物作为中间体材料，可应用于制备含三氟甲基吡唑酮结构单元的多杂环类化合物，作为抗菌抗炎剂使用的同时，本实施例方法突破现有其他方法的限制，靛红上不论是吸电子基团，还是给电子基团，都可以很好的得到相应的三氟甲基吡唑多杂环类化合物。
[0060]
本实施例3-(5-氨基-3-甲基-1-苯基-1h-吡唑-4-基)-3-(5-羟基-1-苯基-3-(三
氟甲基)-1h-吡唑-4-基)-7-甲基吲哚啉-2-酮化合物，可以作为良好的药物中间体，也可通过反应合成其他重要的三氟甲基吡唑多杂环类化合物。
[0061]
实施例二
[0062]
本实施例与实施例一基本相同，特别之处在于：
[0063]
在本实施例中，用靛红环上5-位带有吸电子取代基的硝基为原料来制备3-(5-氨基-3-甲基-1-苯基-1h-吡唑-4-基)-3-(5-羟基-1-苯基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基)-5-硝基吲哚啉-2-酮化合物：
[0064][0065]
英文命名：
[0066]
3-(5-amino-3-methyl-1-phenyl-1h-pyrazol-4-yl)-3-(5-hydroxy-1-phenyl-3-(trifluoromethyl)-1h-pyrazol-4-yl)-5-nitroindolin-2-one.
[0067]
分子量：575.15
[0068]
熔点(采用wrs-1b数字熔点仪)：210.1-210.9℃
[0069]
外观：白色固体
[0070]
核磁共振氢谱(bruker dm型核磁共振仪500mhz,dmso-d6,内标:tms):δ(ppm)：11.39(s,1h,-oh),10.15(s,1h,-nh),8.33
–
8.16(m,2h,ar-h),8.11
–
7.97(m,1h,ar-h),7.65(d,j＝7.8hz,2h,ar-h),7.57(d,j＝7.9hz,1h,ar-h),7.48(ddd,j＝10.8,6.6,2.6hz,4h,ar-h),7.37
–
7.29(m,1h,ar-h),7.15(d,j＝8.6hz,1h,ar-h),5.10(s,2h,-nh2),1.41(s,3h,-ch3).
[0071]
核磁共振氟谱(bruker dm型核磁共振仪470mhz,dmso-d6,内标:tms):δ(ppm)：-59.41(s,cf3).
[0072]
核磁共振碳谱(bruker dm型核磁共振仪125mhz,dmso-d6,内标:tms):δ(ppm)：179.40,178.51,148.16,146.67,144.37,142.67,142.09,138.88,138.64,138.56(q,2j
c-f
＝48.8hz),137.58,133.96,132.31,129.34,126.49,123.47,123.17,123.01,121.24(q,1j
c-f
＝255.1hz),110.42,98.45,95.34,74.27,13.00.
[0073]
实施例三
[0074]
本实施例与上述实施例基本相同，特别之处在于：
[0075]
在本实施例中，用靛红环上6-位带有卤素取代基的如氯取代基基为原料来制备3-(5-氨基-3-甲基-1-苯基-1h-吡唑-4-基)-3-(5-羟基-1-苯基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基)-6-氯吲哚啉-2-酮化合物：
[0076][0077]
英文命名：
[0078]
3-(5-amino-3-methyl-1-phenyl-1h-pyrazol-4-yl)-3-(5-hydroxy-1-phenyl-3-(trifluoromethyl)-1h-pyrazol-4-yl)-6-chloroindolin-2-one.
[0079]
分子量：564.13
[0080]
熔点(采用wrs-1b数字熔点仪)：188.5.1-189.2℃
[0081]
外观：白色固体
[0082]
核磁共振氢谱(bruker dm型核磁共振仪500mhz,dmso-d6,内标:tms):δ(ppm)：11.01(s,1h,-oh),10.78(s,1h,-nh),7.73
–
7.59(m,2h,ar-h),7.46(dq,j＝22.5,8.0hz,7h,ar-h),7.31(t,j＝7.5hz,1h,ar-h),7.20(d,j＝8.0hz,1h,ar-h),7.05(dd,j＝8.0,2.0hz,1h,ar-h),6.93(d,j＝2.0hz,1h,ar-h),5.09(s,2h,-nh2),1.43(s,3h,-ch3).
[0083]
核磁共振氟谱(bruker dm型核磁共振仪470mhz,dmso-d6,内标:tms):δ(ppm)：-59.29(s,cf3).
[0084]
核磁共振碳谱(bruker dm型核磁共振仪125mhz,dmso-d6,内标:tms):δ(ppm)：179.42,149.85,149.85,146.69,145.37,143.60,138.82,137.84(q,2j
c-f
＝35.4hz),137.74,133.13,130.51,129.35,128.26,127.79,126.64,123.40,122.94,121.63(q,1j
c-f
＝268.6hz),121.37,110.02,103.67,96.33,56.31,18.71.
[0085]
本发明上述实施例合成的化合物的用途：
[0086]
上述实施例合成的3-(5-氨基-3-甲基-1-苯基-1h-吡唑-4-基)-3-(5-羟基-1-苯基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基)吲哚啉-2-酮化合物作为中间体材料，可应用于制备含三氟甲基吡唑酮结构单元的多杂环类化合物，作为抗菌抗炎剂使用的同时，上述实施例方法突破现有其他方法的限制，靛红上不论是吸电子基团，还是给电子基团，都可以很好的得到相应的三氟甲基吡唑多杂环类化合物。上述实施例3-(5-氨基-3-甲基-1-苯基-1h-吡唑-4-基)-3-(5-羟基-1-苯基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基)吲哚啉-2-酮化合物，可以作为良好的药物中间体，也可通过反应合成其他重要的三氟甲基吡唑多杂环类化合物。
[0087]
上面对本发明实施例进行了说明，但本发明不限于上述实施例，还可以根据本发明的发明创造的目的做出多种变化，凡依据本发明技术方案的精神实质和原理下做的改变、修饰、替代、组合或简化，均应为等效的置换方式，只要符合本发明的发明目的，只要不背离本发明的技术原理和发明构思，都属于本发明的保护范围。