将治疗制剂注射到胃肠道的壁中的制作方法

将治疗制剂注射到胃肠道的壁中
相关申请的交叉引用本技术要求以下各项的优先权利益：(i)2020年2月18日提交的名称为“gastrointestinal liquid autoinjection”的美国临时专利申请号62/978,222；以及2020年5月6日提交的名称为“liquid injection of a therapeutic agent into a wall of the gastrointestinal tract”的美国临时专利申请号63/020,811；上述优先权申请在此通过引用将其各自的全部内容并入以用于所有目的。


背景技术：
技术领域
本公开的实施方案涉及将一种或多种治疗制剂注射到胃肠道的壁中。更具体地，本公开的实施方案涉及用于从胃肠道内的位置注射流体的可吞咽自主递送装置。背景讨论虽然近年来用于治疗各种疾病和病症的治疗剂的发展日益加快，但是这些治疗剂中的许多治疗剂需要肠胃外注射，包括对于许多蛋白质、抗体和肽而言。肠胃外注射具有许多缺点，包括注射疼痛、注射部位感染的风险、注射期间需要使用无菌技术以及需要将静脉内管线(intravenous line)放置和保持在受试者中延长的时间段及相关联的风险。虽然已经采用了其他递送方法诸如可植入泵，但是这些方法需要半永久性地植入装置，这具有许多限制。
1.许多治疗剂不能口服递送可能是由于许多原因引起的，包括口服耐受性(oral toleration)较差，并发症包括胃刺激和出血、治疗剂吸收较差、或吸收前治疗剂化合物在胃或肠中分解或降解。通过将固体形式剂量注射到胃肠道的壁中，使用可摄取的递送装置递送固体形式剂量已经取得了一些成功；然而，这些装置可能限于递送几毫克的治疗剂。一些治疗需要显著更高的剂量，使得所需给药事件的数量或频率可能使这些装置的使用出于便利、成本或其他原因而没有吸引力。因此，需要用于口服递送治疗剂的另外的、替代的和改进的方法、装置和制品。


技术实现要素：

本公开的实施方案包括用于自动注射装置(在本文中可称为自动注射器)、用于制造自动注射器以及用于提供由自动注射器从胃肠道内递送的流体形式的治疗制剂的自动注射的装置、系统和方法。在各种实施方案中，自动注射器设置在口服递送装置内。在各种实施方案中，自动注射器设置有足以用于大多数治疗方案的治疗剂的剂量。例如，自动注射器可以盛装至多约0.5立方厘米(cc)的治疗制剂(therapeutic preparation)，并且该治疗制剂可以包括至多200毫克(mg)或更多的一种或多种治疗剂。自动注射器容纳注射针。在一个实施方案中，针是无菌的。在一个实施方案中，注
射针在使用后降解。该自动注射器结合由气体充胀的球囊，并且气体还提供对贮存器的压力以通过注射针喷射流体。球囊随后可以被放气，并且球囊穿过胃肠道，直到其通过肛门排出。自动注射器容纳在外壳(诸如胶囊)中，该外壳在设计阈值时、高于或低于设计阈值时全部或部分降解，诸如当ph水平大于5.5时降解。由于外壳的降解而导致的外壳的破裂启动注射过程，该注射过程通过将流体通过注射针推出自动注射器而进入胃肠道的壁(例如，胃肠道的管腔的壁)而结束。下面参考附图更全面地描述这些和其他实施方案和方面的进一步细节。
附图说明
图1示出了根据一个或多个实施方案的自动注射器装置。图2a、图2b、图2c和图2d示出了自动注射器装置的其他实施方案。图3a示出了图1的自动注射器装置的实施方案。图3b示出了在自动注射器的针隔室的套环的至少一部分降解之后的图1的自动注射器装置的实施方案。图3c示出了在针隔室的可收缩管收缩之后的图1的自动注射器装置的实施方案。图3d示出了在将治疗制剂注射到胃肠道期间图1的自动注射器装置的实施方案。图4示出了可降解注射针的实施方案。图5、图6、图7、图8、图9和图10示出了用于递送流体形式的治疗制剂的自动注射器装置的制造方法的实施方案。
具体实施方式
本公开的实施方案提供了一种包含自动注射器装置的可吞咽装置，该自动注射器装置用于将流体形式的治疗制剂递送到胃肠(gi)道的壁或穿过胃肠(gi)道的壁，诸如胃壁、小肠壁或胃肠道的其他管腔(胃肠道的壁在本文中可称为“giw”)。在一个实施方案中，药物通过胃肠道的粘膜层递送(例如，通过粘膜并进入粘膜下层、肌层(musculara)或浆膜)。在一个实施方案中，药物通过giw递送到腹膜或腹膜腔中。本公开的装置、系统和方法适于将治疗制剂递送到giw中，即使在递送部位存在消化物质时。图1示出了根据一个或多个实施方案的自动注射器装置(“自动注射器10”)。自动注射器10包括可充胀球囊12形式的可膨胀构件、放气阀28、袋32、导管34、容纳在袋32内的第一反应物38、第二反应物35、释放阀36、贮存器40、通过管44联接到贮存器40的填充端口46、容纳在贮存器40内的流体溶液48、针隔室50和注射针100。自动注射器10是一种自动注射装置，其可以在球囊12膨胀时递送一种或多种流体形式的治疗制剂。在图1所示的实施方案中未显示外壳，例如在一些实施方案中，外壳为涂层或胶囊、胶囊之上的涂层或涂层之上的胶囊。外壳最初包围自动注射器10。在一个实施方案中，球囊12包括柔韧材料选择，使得当球囊12未被充胀时，球囊12可以折叠。在添加外壳之前，球囊12可以被折叠和/或卷绕成合适的尺寸(例如，适于能够设置在00尺寸胶囊中的尺寸)。在一个实施方案中，外壳包括胶囊，并且球囊12在设置在胶囊
中之前被折叠和/或卷绕。在一个实施方案中，外壳包括涂层，并且球囊12在被涂覆之前被折叠和/或卷绕。外壳可以保护自动注射器10免受流体环境的影响，直到外壳降解。在一个实施方案中，外壳具有在高于约5.5的ph水平(相当于肠道中常见的ph水平)下降解的形状和组成。在一个实施方案中，外壳具有在低于约5.5的ph水平(相当于胃中常见的ph水平)下降解的形状和组成。外壳的降解可以是全部或部分的，并且可以分阶段发生。在一个实施方案中，外壳包括尺寸00胶囊、000胶囊或在胃肠道中降解的其他尺寸的胶囊。在一个实施方案中，球囊12由这样一种材料构成，使得球囊在充胀期间和/或充胀之后经历一些拉伸。在一个实施方案中，球囊12由这样一种材料构成，使得球囊在充胀期间和充胀之后经历最小或不显著的拉伸。球囊12的材料可包括多层，其中一个或多个层提供柔性，并且一个或多个层提供最小化或防止另一层或其他层拉伸的结构。在一个实施方案中，球囊12包括具有第一层可拉伸聚合物(例如，聚乙烯)、第二层尼龙网和第三层可拉伸聚合物(例如，聚乙烯)的材料；其中尼龙网设置在可拉伸的聚合物层之间，以使球囊12在充胀期间和充胀之后的拉伸最小化。可拉伸聚合物层可将球囊12的边缘热熔在一起以密封球囊12。球囊12由第一反应物38和第二反应物35混合产生的气体充胀。容纳第一反应物38的袋32容纳在球囊12的内部容积45中。第一反应物38通过从释放阀36到导管34施加的压缩物、压力塞或其他密封设备保持在袋32内。球囊12容纳第二反应物35。在图1的图示中，第二反应物35位于球囊12的与导管34相邻的球状节段22中。在其他实施方案中，第二反应物35附加地或替代地在球囊12内的其他地方。导管34与袋32的内部容积和球囊12的内部容积45两者流体连通。在一个实施方案中，释放阀36包括反作用阀，使得在外壳降解并随后经由环境中的流体通过外壳表面的破裂而与流体环境(例如，消化物质)接触时，释放阀36弱化或降解，从而释放对导管34的压力。在一个实施方案中，袋32是顺应性球囊，在通过释放阀36释放压力而打开导管34时，球囊被偏置为压缩，从而通过导管34将第一反应物38喷射到球囊12的内部容积45中。第一反应物38在内部容积45内与第二反应物35接触和/或混合。在一个实施方案中，选择两种反应物进行反应，以便致使形成气体并对内部容积45加压，从而使球囊12充胀。第一反应物38和第二反应物35可以选自许多不同的生物相容性物质。在一个实施方案中，第一反应物38包括柠檬酸，并且第二反应物35包括碳酸氢钠或碳酸氢钾，并且第一反应物38与第二反应物35的结合致使形成二氧化碳，二氧化碳用于使球囊12充胀。气体对球囊12加压，并使球囊12膨胀至充胀状态。球囊12成形为具有周边，使得球囊12内的压力使球囊12的长部分20对准递送部位(例如，giw)处的组织。对球囊12加压并使其膨胀的气体也对贮存器40的外部施加压力，以迫使贮存器40中的流体通过注射针100，并因此流出自动注射器10。当球囊12充胀时，压力施加在贮存器40的薄膜42的高百分比的表面区域上，使得薄膜42同时从许多方向被挤压。这种挤压致使容纳在贮存器40中的流体溶液48被推入注射针100中，并且随后通过注射针100注射到递送部位(例如，giw)的组织中，如关于图3a至图3d详细描述的。如本公开中所用的术语“流体”是指表现出流体特性或能够以其他方式通过贮存器40的外表面上的压力从贮存器40被推动通过注射针100的任何溶液。流体可以是例如气
体、液体、胶体悬浮液、凝胶、浆料、纳米粉末或粉末的形式。流体可以包括治疗制剂、水合制剂或其他制剂，或者制剂的组合。在一个实施方案中，贮存器40被构造成容纳至多约0.5cc的流体。贮存器40中的流体溶液48可以包括治疗制剂。如下所述，治疗制剂可以包括一种或多种治疗剂。在一个实施方案中，流体溶液48包括约10mg至约15mg的治疗剂。在一个实施方案中，流体溶液48包括至多约50mg的治疗剂(例如，约10mg-40mg、约20mg-30mg、约10mg-50mg、小于50mg、大于10mg)。在其他实施方案中，流体溶液48包括至多约100mg、至多约200mg或更多的治疗剂。流体溶液48通过注射针100被推出自动注射器10。注射针100被定位在针隔室50内。针隔室50包括两个子组件，即上腔室60和下腔室80，这两个子组件共同限定容纳注射针100的空腔。在一个实施方案中，空腔具有与注射针100的纵向轴线(an)对准或基本上重合的纵向轴线。上腔室60和下腔室80可以是一个连续的结构，或者如图1所示，可以是分开的结构。图1所示的自动注射器10的实施方案采用设置在球囊12的外表面上的上腔室60，其中下腔室80被定位在球囊12的内部和贮存器40的薄膜42的内部，以便至少部分地浸没在流体溶液48中。在流体溶液48已经从贮存器40中排出之后，可能希望对球囊12进行放气，以加速球囊12穿过胃肠道朝向直肠的运动，从而比球囊12保持充胀时可能的速度更快地从体内排出。提供放气阀28以在注射完成时致使球囊12放气。在一个实施方案中，放气阀28包括反作用阀，该反作用阀包括动作机构，由此通过破裂的外壳进入的流体致使放气阀28打开并从球囊12内释放气体。在一个实施方案中，多个放气阀28可以被包括在自动注射器10中，位于球囊12上的不同位置。放气阀28可以是例如类似于释放阀36的形式，使得放气阀28降解以打开用于气体离开球囊12的通道(未示出)。在另一个示例中，放气阀28可以是设置在球囊12中的孔上的可降解覆盖物，使得当覆盖物降解时，气体可以通过该孔离开球囊12。放气阀28被设计成承受破裂，直到从贮存器40注射流体溶液48完成之后。为了确保放气阀28不过早破裂，在球囊12处于折叠(非充胀)状态时，可在放气阀28上设置任选的翼片24。这为流体进入放气阀28提供了屏障，并且因此确保放气阀28的降解和破裂的延迟至少直到球囊12充胀之后。在外壳破裂后，球囊12的充胀和流体溶液48在递送部位的对应注射快速发生(例如，几秒钟)，因此在一个实施方案中，通过设计放气阀28和/或通过用球囊12的折叠部分覆盖放气阀28延迟放气阀28的破裂直到球囊12充胀，在不使用翼片24的情况下足以确保在注射之后发生放气。在一个实施方案中，在球囊12折叠时，翼片24胶合、钉住或以其他方式粘附到位置24a。在球囊12充胀时，球囊12的周边由于充胀变圆迫使翼片24粘附到位置24a，以释放翼片24并使翼片围绕轴线(例如，a
bf
)从位置24a朝向图1所示的位置弯曲。这将放气阀28暴露于胃肠道的流体环境中，然后放气阀28开始降解。一旦放气阀28已经降解到气体开始从球囊12的内部容积45释放的程度，球囊12将快速(例如，几秒或不到一秒)放气到很大程度，并且因此将更容易通过胃肠道。在图1中，定型构件(sizing member)14被定位在铰接部分16的与球囊12的长部分20相反的一侧。在一个实施方案中，球囊12的选定材料不是显著可拉伸的，使得球囊12的充胀在球囊12的包括长部分20的主体的内部容积45内建立压力，并且在定型构件14内建立压
力。因此，当充胀时，球囊12的主体和定型构件14变得很大程度上是非顺应性的(例如，相当刚性的)。铰接部分16可由于其狭窄的尺寸(例如，宽度、深度和/或直径)而保持顺应性，即使当球囊12以其他方式完全充胀时。根据递送部位的内圆周(例如，胃肠道的管腔的内圆周)，铰接部分16可以保持部分折叠(例如，围绕折叠线ab)，或者可以完全延伸。以这种方式，球囊12可以自调节至递送部位的特定尺寸(例如，特定受试者的胃肠道的内部尺寸)，并且球囊12的单一尺寸对于所有或许多完全不同的受试者(例如，不同尺寸的人类、不同性别或年龄的受试者和/或不同动物物种)可能是足够的。在一个实施方案中，根据本发明的自动注射器被设计成在00尺寸的胶囊或000尺寸的胶囊内折叠递送，并且相同的设计用于狗、猪、猴子和人类。举例来说，当递送部位在肠腔内时，球囊12的外周边在充胀时以足以保持球囊12在递送部位对准一段时间或直到放气的力推压管腔内的组织表面(例如，定型构件14和长部分20推压管腔的内壁)。如果其膨胀没有障碍，球囊12将呈现完全充胀构型。然而，如果球囊12在充胀期间遇到阻力，例如由于管腔的内圆周小于球囊12的最大完全充胀尺寸，则铰接部分16可保持稍微展开(例如，将呈现定型构件14和球囊12的主体之间的弓形或角形形状)。以这种方式，球囊12充胀到足以将球囊12保持在适当位置以递送流体溶液48的尺寸，使得相同尺寸的球囊12可以用于较宽范围的管腔内圆周。定型构件14可接触胃肠道壁的一个部分，并且将球囊12的相对侧(例如，长部分20或与长部分20相邻的部分)推靠在胃肠道壁的另一部分上。这用于将针隔室50和注射针100对准并定位在相对于giw的大致垂直的取向，并且针隔室50可从该取向被致动以将注射针100推进到giw中，以用于递送流体溶液48。本公开的自动注射器可以采取多种不同的物理形式。一种形式在图1中以示例的方式示出，并且一些其他形式在图2a至图2d中以进一步的示例的方式示出。图2a至图2d图示了图1的自动注射器10的各种实施方案。在图2a、图2b、图2c、图2d中，自动注射器10的实施方案分别被称为自动注射器10a、10b、10c、10d；球囊12的实施方案分别被称为球囊12a、12b、12c、12d；定型构件14的实施方案分别被称为定型构件14a、14b、14c、14d；并且铰接部分16的实施方案分别称为铰接部分16a、16b、16c、16d。在图2a的自动注射器10a中，球囊12a包括可膨胀主体(具有长部分20)，该可膨胀主体通过较窄的铰接部分16a接合到定型构件14a。定型构件14a通常小于主球囊主体，以使球囊12a的内部容积最小化。定型构件14a足够大，使得定型构件14a与主球囊主体结合能够提供与管腔壁(例如，giw)的对准/抓紧(purchase)，以将球囊12a保持在递送部位处的适当位置中。在图2b的自动注射器10b中，球囊12b包括可膨胀主球囊主体(具有长部分20)，该可膨胀主球囊主体通过铰接部分16b接合到定型构件14b。定型构件14b在尺寸上类似于主球囊主体。在图2c的自动注射器10c中，球囊12c包括可膨胀主球囊主体(具有长部分20)，该可膨胀主球囊主体通过铰接部分16c接合到定型构件14c，该铰接部分具有孔口17，以使球囊12的内部容积最小化，同时提供表面区域以与管腔壁(例如，giw)对准/抓紧。在图2d的自动注射器10d中，球囊12d包括可膨胀主球囊主体(具有长部分20)和一对定型构件14d。该对定型构件14d可设置成抵靠递送部位的不均匀内圆周，并且/或者可提
供与管腔壁(例如，giw)的改进的对准/抓紧。图3a至图3d示出了图1的自动注射器10的一部分的放大剖视图，该部分在图1中大致由标记为“3a-3d”的虚线正方形表示。放大视图包括针隔室50和贮存器40，该贮存器具有填充有流体溶液48的内部容积49。在图3a至图3d中示出了处于各种部署阶段的自动注射器10。在图3a中，针隔室50被示出为在外壳或胶囊降解之后和球囊12充胀之后设置成与giw相邻。球囊12的充胀可以在自动注射器10暴露于流体环境之后快速发生(例如，在几秒钟内)，并且充胀可以在释放阀36破裂以释放球囊12内的第一反应物38之后快速发生(例如，不到一秒钟)。针隔室50的上腔室60包括套环62和可收缩管64。套环62和可收缩管64在自动注射器10的制造、储存、运输、处理和口服递送期间为注射针100提供保护。在自动注射器10的制造、储存、运输、处理和口服递送期间，套环62还为可收缩管64提供支撑和保护。套环62可以诸如经由铸造、注塑成型、沉积或其他工艺围绕可收缩管64设置(例如，围绕可收缩管形成或放置)。套环62至少部分地由可降解材料形成，当流体在包围自动注射器10的外壳破裂之后接触套环62时，该可降解材料开始降解。自动注射器10以这样一种方式设计，使得套环62的结构完整性和强度在暴露于流体环境时由于降解而迅速且显著地减弱。在一个实施方案中，套环62由聚乙烯吡咯烷酮(例如，可从ashland获得的polyplasdone
tm
聚合物)形成，或者包括聚乙烯吡咯烷酮。可收缩管64包括上凸缘66和下凸缘68，上凸缘和下凸缘中的每一者可以与可收缩管64一体形成或附接到可收缩管。下凸缘68为可收缩管64提供与球囊12联接(诸如通过粘合剂、热砧(hot stake)或其他附接件)的表面。上密封件52沿着上凸缘66的外表面附连到可收缩管64。上密封件52和可收缩管64一起密封空腔88的上部区域70。在一个实施方案中，上密封件52是(诸如用生物相容性粘合剂或通过热砧)附连到可收缩管64的铝箔的薄膜。由套环62支撑的可收缩管64提供用于保护注射针100的结构。可收缩管64以这样的方式构造，使得其在不被套环62支撑时在垂直压力下易于收缩。例如，用于形成可收缩管64的材料可以是薄的，以及/或者形成为一定图案(例如，蜂窝状、条状、格状或人字形)，使得其在压力下收缩。针隔室50的下腔室80包括延伸到球囊12和贮存器40中的管状主体82。管状主体82包括上凸缘84，该上凸缘被构造成在凸台86处(例如，用粘合剂、热砧或其他附件)联接到薄膜42。下腔室80包括内凸台92，该内凸台通过注射针100的外表面上的突起部110用作注射针100向下运动的止挡件。突起部110围绕注射针100部分地或完全地周向延伸，并且可与注射针100一体地形成或添加到注射针。内凸台92围绕管状主体82的内圆周部分地或完全地周向延伸。内凸台92和突起部110以这样的方式设计，使得当突起部110遇到内凸台92时，注射针100通过下腔室80的管状主体82的移动停止。在一个实施方案中，下腔室80包括垫圈、o形环或内径小于或至少匹配注射针100的外径的其他弹性径向轴密封件90。管状主体82的底表面被附连到管状主体82的下密封件54盖住。在一个实施方案中，下密封件54是(诸如通过粘合剂、热砧或其他附接件)附连到管状主体82的铝箔的薄膜。
空腔88由上腔室60和下腔室80限定。可收缩管64、管状主体82、上密封件52和下密封件54连同球囊12和薄膜42一起在注射之前将空腔88保持在封闭环境中。因此，如果针隔室50、注射针100、贮存器40和球囊12以使得空腔88和注射针100最初无菌的方式组装，注射针100可以在空腔88中保持无菌，直到注射针100被部署。在一个实施方案中，空腔88很大程度上由上腔室60的可收缩管64和下腔室80的管状主体82的基本上圆柱形的内表面限定，使得空腔88在针隔室50的横截面中具有基本上圆形的周边。在其他实施方案中，空腔88在针隔室50的横截面中的周边具有除圆形之外的形状。在一个实施方案中，管状主体82由聚合物诸如聚乙烯(pe)形成。在一个实施方案中，可收缩管64由聚合物诸如pe形成。注射针100的一个实施方案在图3a至图3d中示出，并且也在图4中单独示出。在该实施方案中，注射针100具有管状形状，该管状形状具有在远侧端部104和近侧端部108之间延伸的中心通道106。远侧端部104终止于尖锐末端102，以便当从针隔室50中射出时提供刺穿动作。在一个实施方案中，尖锐末端102由用于注射针100的其余部分的材料形成。在一个实施方案中，尖锐末端102是与注射针100的其余部分中的材料不同的材料的插入物。例如，尖锐末端102可以是任何硬质材料(诸如金属)。在一个实施方案中，尖锐末端102由可降解的镁形成。注射针100的其余部分可以由可降解材料构成。注射针100的近侧端部108可以如虚线a所示成角度。此外，注射针100的近侧端部108的外表面可以如虚线b所示成斜面。该角度和斜面可以单独地和组合地提供切割边缘以刺穿下密封件54。注射针100的远侧端部104可以如虚线c所示成角度，并且可以附加地或替代地成斜面。该角度和斜面可以单独地或组合地提供切割边缘来刺穿上密封件52。成角度的远侧端部104和尖锐末端102也有助于刺穿/穿透递送部位处的组织。图3a示出了在由于暴露于胃肠道中的流体而导致针隔室50的套环62降解之前自动注射器10的初始构型。在这个阶段，自动注射器10的外壳已经充分降解，以允许流体使外壳破裂并到达释放阀36以启动球囊12的膨胀。因此，上密封件52被示出为以适于将流体溶液48递送到giw中的取向邻近giw定位。尽管未示出，但外壳的部分仍可保持在该阶段，包括在上密封件52和giw之间。上腔室60的套环62继续为可收缩管64提供支撑。图3b至图3d示出了在套环62降解期间(图3b)和之后(图3c至图3d)自动注射器10的进展。在图3b中，描绘了在套环62降解期间的自动注射器10。在这个阶段，来自胃肠道的流体已经到达套环62并开始降解。如图3b所示，套环62可以降解成碎片或颗粒62a，或者可以附加地或替代地通过削弱而降解，使得套环62不再提供足够的支撑来将可收缩管64保持在其初始形式(例如，圆柱形形式)。在一个实施方案中，套环62包括快速降解材料(例如，聚(乙烯醇)(pva)、聚乙烯吡咯烷酮等)，该快速降解材料在暴露于流体特别是存在于胃肠道中的流体时易于降解。在图3c中，随着球囊12继续充胀并将针隔室50压靠在递送部位(例如，giw)处的组织，降解或部分降解的套环62由于其降解状态提供最小阻力，从而减少其对可收缩管64的支撑。可收缩管64由于在针隔室50上施加在球囊12和递送部位处的组织之间的垂直压力而收缩。当可收缩管64收缩时，注射针100被迫同时或顺序地穿过上密封件52和下密封件54，
其中注射针100的远侧端部105戳破(例如，刺穿)上密封件52，并且注射针100的近侧端部108戳破(例如，刺穿)下密封件54。通过由下腔室80的内凸台92与注射针100的突起部110相配合提供的止挡功能的阻挡，促使注射针100推进到递送部位处的组织中。当注射针100的近侧端部108接近下密封件54时，径向轴密封件90与注射针100接触。近侧端部108戳破下密封件54并进入贮存器40；径向轴密封件90阻止流体溶液48通过围绕注射针100的外周边的空腔88离开贮存器40。在图3d中，在下密封件54已经被注射针100的近侧端部108戳破之后，通过球囊12内部压力的累积而施加在贮存器40的薄膜42的外表面上的压力p导致贮存器40的压缩以及随后流体溶液48(包含一种或多种治疗制剂)从贮存器40流入注射针100的通道106中。如果或当上密封件52被注射针100的远侧端部104戳破时，流体溶液48被递送到输送部位处的组织中。径向轴密封件90保持与注射针100接触，从而阻止流体溶液48通过围绕注射针100的外周边的空腔88离开贮存器40。在一个实施方案中，注射针100、上腔室60和/或下腔室80的部件、或自动注射器10的其他部件中的一者或多者包括可生物降解的材料或可生物降解的材料的组合。可生物降解的材料的示例包括可生物降解的聚合物、纤维素、糖和麦芽糖。可生物降解的聚合物的示例包括聚环氧乙烷(peo)、聚(乳酸)(pla)、聚(乙醇酸)(pga)、或pla和pga的组合，诸如聚乳酸-羟基乙酸共聚物(plga)或聚(乙交酯-共-丙交酯)(pgla)。接下来描述制造自动注射器10的方法的实施方案。提供了底部壳体部段(例如，下腔室80)。下密封件(例如，下密封件54)附连到底部壳体部段。底部壳体部段(具有下密封件)设置在贮存器(例如，贮存器40)中并附连到贮存器，并且底部壳体部段和贮存器的组合设置在可膨胀构件(例如，球囊12)中并附连到可膨胀构件。可收缩管(例如，可收缩管64)附接到可膨胀构件和/或底部壳体部段。在一个实施方案中，可收缩管由pe形成。套环(例如，套环62)围绕可收缩管设置。在一个实施方案中，套环由pva或聚乙烯吡咯烷酮形成。针(例如，注射针100)设置在由底部壳体部段和可收缩管共同形成的空腔内。密封件(例如，上密封件52)附连到可收缩管。通过端口(例如，通过图1中的填充端口46和管44)用治疗制剂填充贮存器(例如，贮存器40)。在填充贮存器之后，可膨胀构件围绕其周边(诸如通过热熔)被完全密封。完全密封切断端口(例如，切断填充端口46和管44的延伸到可膨胀构件外部的部分，从而密封管44)。反应物和相关联的组件(例如，具有第一反应物38、导管34和第二反应物35的袋32)可以在可膨胀构件完全密封之前的任何制造阶段添加到可膨胀构件中。此外，可膨胀构件可以在任何制造阶段被部分地密封，其中密封在填充贮存器之后完成。图5至图10示出了用于递送流体形式的药物的可吞咽装置的制造方法的实施方案。在图5中，提供底部壳体部段505，该底部壳体部段结合径向轴密封件506。密封件
510附连到底部壳体部段505。在一个实施方案中，底部壳体部段505可由pe形成，径向轴密封件506可由弹性体形成，并且密封件510可由铝箔形成。在图6中，底部壳体部段505(具有径向轴密封件506和密封件510)设置在贮存器520内并附连到贮存器，并且底部壳体部段505和贮存器520的组合设置在球囊515内并附连到球囊。在图7中，可收缩管525附接到球囊515和底部壳体部段505。在一个实施方案中，可收缩管525由pe形成。在图8中，套环530围绕可收缩管525设置。在一个实施方案中，套环530由pva或聚乙烯吡咯烷酮形成。在图9中，注射针535设置在由底部壳体部段505和可收缩管525限定的空腔内。在图10中，密封件540附连到可收缩管525，以完成包括底部壳体部段505、可收缩管525、套环530、密封件510和密封件540的针隔室。贮存器520通过端口(例如，类似于图1中具有管44的填充端口46)填充有治疗制剂(例如，包含药物或其他治疗物)。在一个实施方案中，在填充贮存器520之前，贮存器520经受真空以移除贮存器520内的任何气体。在填充贮存器520之后，图10所示的组件可以进一步组装到自动注射器中(例如，分别为图1、图2a、图2b、图2c、图2d的自动注射器10、10a、10b、10c、10d中的任一者，或者其他自动注射器设计)。例如，包含图1的第一反应物38、导管34、第二反应物35、释放阀36、翼片24和放气阀28的袋32可以与图10所示的组件结合(其中图10的球囊515是图1的球囊12)。然后，球囊515可以围绕其周边(诸如通过热熔)完全密封。完成的密封切断端口(例如，填充端口46)并密封端口管(例如，管44)。在一个实施方案中，在填充贮存器520之后，端口管被密封(例如，通过热熔)。随后，球囊515围绕其周边被完全密封。反应物和相关联的组件可以在上述制造方法的任何阶段添加到球囊515。此外，球囊515可以在上述制造方法的任何阶段被部分密封，其中密封在随后的阶段完成。在一个实施方案中，图5至图10中所示的部件的至少一部分组装在隔离器内，并且在被带入隔离器之前被灭菌或在隔离器内被灭菌。以这种方式，注射针535可以在包括底部壳体部段505、可收缩管525、套环530、密封件510和密封件540的针隔室中保持干燥和无菌，直到注射针535被部署并戳破密封件510和密封件540。在一个实施方案中，在图10所示的组件完成之后，端口管被密封在隔离器中，并且组件从隔离器中移除(例如，移除到洁净室)以完成装置。在一个实施方案中，组件保持在隔离器中，以完成装置。在一个实施方案中，包括底部壳体部段505、可收缩管525、套环530、密封件510和密封件540的针隔室首先被组装，然后穿过由贮存器520的膜限定的开口定位，以在贮存器520内延伸。贮存器520随后被填充。实施方案可用于输送各种制剂，包括治疗制剂。术语“治疗制剂”在本文中指包含一种或多种组分的制剂，其中该制剂旨在用于治疗、诊断或其他生物学目的。每种治疗制剂可以包括一种或多种组分，并且装置或系统可以包括一种或多种治疗制剂。治疗制剂的组分可以是例如治疗剂，诸如药理学活性剂、dna或sirna转录物、细胞、细胞毒剂、疫苗或其他预防剂、营养剂、血管扩张剂或血管收缩剂，或者可以是另一种类型的组分，诸如递送增强剂、延迟剂、赋形剂、诊断剂或用于美容增强作用的物质。
药理学活性剂可以是例如抗生素、非甾体抗炎药(nsaid)、血管生成抑制剂、神经保护剂、化学治疗剂、肽、蛋白质、免疫球蛋白(例如，tnf-α抗体)、il-17白细胞介素家族中的白细胞介素、抗嗜酸性粒细胞抗体、另一种抗体、纳米抗体、大分子、小分子或激素，或上述任何一种的生物活性变体或衍生物。细胞可以是例如干细胞、红细胞、白细胞、神经元或其他活细胞。细胞可以由活的有机体产生或由活的有机体产生或包含活有机体的成分。细胞可以是同种异体的或自体的。例如，疫苗可以针对流感、冠状病毒、脑膜炎、人乳头瘤病毒(hpv)或水痘。疫苗可以对应于减毒病毒。营养剂可以是例如维生素a、硫胺素、烟酸、核黄素、维生素b-6、维生素b-12、另一种维生素b、维生素c(抗坏血酸)、维生素d、维生素e、叶酸、磷、铁、钙或镁。血管膨胀剂可以是例如l-精氨酸、西地那非、硝酸盐(例如硝酸甘油)或肾上腺素。血管收缩剂可以是例如兴奋剂、苯丙胺、抗组胺剂、肾上腺素或可卡因。递送增强剂可以是例如渗透增强剂、酶阻断剂、渗透通过粘膜的肽、抗病毒药物如蛋白酶抑制剂、崩解剂、超崩解剂、ph调节剂、表面活性剂、胆汁盐、脂肪酸、螯合剂或壳聚糖。例如，递送增强剂可以用作递送治疗制剂的组分的递送介质，或用于改善治疗制剂的组分在体内的吸收。递送增强剂可以启动肠上皮(例如，使细胞外层流化)以提高递送装置中包括的一种或多种其他组分的吸收和/或生物利用度。延迟剂可以是例如聚(乳酸)(pla)、聚(乙醇酸)(pga)、聚乙二醇(peg)、聚(环氧乙烷)(peo)、聚(l-乳酸)(plla)、聚(d-乳酸)(pdla)、另一种聚合物或水凝胶。延迟剂可以在治疗制剂中包括一种或多种其他组分(例如，混合或提供结构)以减缓其他组分从治疗制剂中的释放速率。赋形剂可以是例如粘合剂、崩解剂、超级崩解剂、缓冲剂、抗氧化剂或防腐剂。赋形剂可以为治疗制剂的组分提供介质(例如，用于辅助制造)，或保持治疗制剂组分的完整性(例如，在制造期间、储存期间或在体内分散之前摄取之后)。诊断剂可以是例如传感剂、造影剂、放射性核素、荧光物质、发光物质、不透射线物质或磁性物质。治疗制剂可以包括治疗有效量的各种治疗剂以治疗各种疾病和病症。治疗剂包含原本由于在胃或肠内化学降解和/或失活而需要注射的许多大分子肽和蛋白质。示例包括抗体(例如，包括各种单克隆抗体，诸如tnf-α抗体)、生长激素(例如，igf和其他生长因子)、甲状旁腺激素、干扰素、免疫化疗剂、抗生素、抗病毒剂、胰岛素和相关化合物、胰高血糖素样肽(例如，glp-1、艾塞那肽)、抗癫痫剂(例如，呋塞米)、抗偏头痛药(例如，舒马曲坦)、免疫抑制剂(例如，环孢菌素)和抗寄生虫剂(例如，抗疟疾剂)。特定治疗剂的剂量可以针对受试者的体重、年龄或其他参数进行滴定。通过本公开的自动注射器递送到giw中或递送通过giw时实现期望治疗效果的剂量可以小于通过giw吸收的常规口服递送所需的量。这部分是由于通过保护自动注射器的贮存器中的流体直到流体从自动注射器递送到giw的瞬间，从而最小化或防止治疗剂在生物物质或消化物质中的降解。相比之下，通过常规口服递送递送的治疗剂(例如，丸剂)在吸收之前可被生物物质或消化物质大量降解；另外，通过常规口服递送方式递送的治疗剂的吸收率可能较低。因
此，通过常规口腔递送的治疗剂的生物利用度可能由于降解和/或较差吸收(例如，绝对生物利用度小于5％，或小于1％)而较低。本文所用的绝对生物利用度是指通过测试递送机制(dmt)递送的一定量的治疗剂的生物利用度与通过静脉注射(iv)递送的相同量的治疗剂的生物利用度相比，通过将dmt的生物利用度的曲线下面积(auc)除以iv的生物利用度的auc来计算，以百分比表示。在一个实施方案中，由本公开的自动注射器递送的治疗剂的绝对生物利用度为至少95％。在一个实施方案中，由本公开的自动注射器递送的治疗剂的绝对生物利用度约为100％。在一个实施方案中，由本公开的自动注射器递送的治疗剂的绝对生物利用度大于100％，因为由自动注射器递送的治疗剂在体内保留一段时间(例如，被递送到肠壁或腹膜腔中，随着时间的推移进入血流并被排出体外)，而由iv递送的治疗剂被更快地排出体外(即，被递送到血流中并被排出体外)。治疗剂在体内停留的时间越长，治疗剂提供治疗效果的时间就越长。取决于治疗剂，由本公开的自动注射器递送的剂量可以在由常规口服递送方式递送的剂量的5％至100％的范围内，以实现期望的治疗效果。在一个实施方案中，通过常规口服递送给药的剂量与通过本公开的自动注射器给药的剂量之比大于20:1。在一个实施方案中，通过常规口服递送给药的剂量与通过本公开的自动注射器给药的剂量之比大于90:1。剂量减少为受试者提供益处。例如，由于与常规口服递送相比，递送的剂量降低，因此可以减少通过本公开的自动注射器递送的单独的或与一种或多种其他治疗剂组合的特定治疗剂的潜在毒性和其他副作用(例如，胃痉挛、肠易激、出血等)。这进而改善了依从性，因为受试者可具有副作用的严重性和发生率两者的降低。其他益处可包括降低受试者对治疗剂产生耐受性的可能性，以及在抗生素的情况下，降低受试者产生耐药菌株的可能性。除了递送单一治疗剂之外，实施方案可以用于递送多种治疗剂以治疗多种病症或者用于特定病症的多个治疗叉(treatment prong)。在使用中，此类实施方案允许受试者放弃必须针对特定病症或针对多个病症服用多种药物的必要性。由于化学组成、分子量或其他参数的差异，当通过常规技术(例如，通过丸剂)递送时，治疗剂可以不同速率通过肠壁从胃肠道吸收，从而产生不同药代动力学分布曲线。实施方案通过基本上同时注射期望的治疗剂混合物解决这个问题。这进而可以可以改善药代动力学，并且因此改善所选择的治疗剂混合物的功效。在各种应用中，实施方案可以用于递送包含治疗剂的制剂以提供对多种医学病症和疾病的治疗。可用实施方案治疗的医学病症和疾病可包括但不限于：癌症、激素病症(例如，甲状腺功能减退/甲状腺功能亢进、生长激素病症)、骨质疏松症、高血压、胆固醇和甘油三酯升高、糖尿病和其他葡萄糖调节障碍、感染(局部或败血症)、癫痫症和其他癫痫病、骨质疏松症、冠状动脉心律失常(房性和室性)、冠状动脉缺血性贫血或其他类似病症。还设想了其他病症和疾病，如各种自身免疫性病症，包含多发性硬化症、格林-巴利综合征(guillain-barre syndrome)、强直性脊柱炎、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、多灶性运动神经病、狼疮和其他病症。后一种病症的治疗剂可包括igg和/或利妥昔单抗等。在许多实施方案中，使用本公开的自动注射器对特定疾病或病症的治疗可以完全替代其他形式的治疗。在其他实施方案中，使用本公开的自动注射器对特定疾病或病症的
治疗可以增强或减少其他形式的治疗。从本公开的描述和附图中将显而易见的是，实施方案包括但不限于：
·
一种自动注射器，该自动注射器包括：可充胀球囊；贮存器，该贮存器设置在可充胀球囊内；针隔室，该针隔室附接到球囊以及附接到贮存器；注射针，该注射针设置在针隔室内；以及充胀机构。该贮存器容纳包含治疗剂的流体治疗制剂。充胀机构被构造成使球囊充胀，其中在球囊充胀时，注射针被构造成进入在注射针的近侧端部处的贮存器。
·
一种制造自动注射器的方法包括：提供针隔室和贮存器；密封针隔室的一个端部；将针隔室部分地设置在贮存器内；将注射针设置在由针隔室限定的空腔中；以及将包含治疗剂的流体治疗制剂添加到贮存器中。
·
一种方法包括使自动注射器可用于受试者，该自动注射器具有摄取该自动注射器的说明。该自动注射器被构造成响应于自动注射器的摄取将包含治疗剂的流体治疗制剂注射到受试者的胃肠道的壁中。该自动注射器包括设置在附接到贮存器的针隔室中的注射针，该注射针初始与贮存器分离。注射针被构造成进入贮存器以便通过针将流体治疗制剂递送到壁中。
·
上述自动注射器或方法中的任一者，其具有以下特征中的任一者或组合：-贮存器被构造成盛装至多0.5cc的流体-贮存器容纳0.5cc的流体-装置被构造成容纳至多50毫克的治疗剂-治疗剂是包含在治疗制剂中的两种或更多种不同治疗剂中的一种-充胀机构包括两种反应物，并且充胀机构被构造成保持两种反应物彼此分开，直到装置遇到流体环境之后-装置被构造成将治疗制剂递送通过胃肠道的壁或通过该壁并进入腹膜腔-流体治疗制剂通过端口并进入流体地联接到贮存器的管中-针隔室的要设置在贮存器内的端部被密封-作为对自动注射器内的气体的形成的反应，注射针的近侧端部进入贮存器并且注射针的远侧端部从针隔室暴露以递送治疗制剂尽管已经参考其特定实施方案描述和说明了本公开，但是这些描述和说明并不限制本公开。可以清楚地理解，在不脱离所附权利要求限定的本公开的真实精神和范围的情况下，可以进行各种改变，并且可以在实施方案中替换等效组件。来自一个实施方案的部件、特性或动作可容易地重组或用来自其他实施方案的一个或多个部件、特性或动作替换，以形成本发明范围内的许多附加实施方案。此外，被示出或描述为与其他组件组合的组件在各种实施方案中可作为独立组件存在。此外，对于对组件、特性、成分、特征、动作、步骤等的任何正面叙述，本发明的实施方案特别涵盖了不包括所述组件、值、特性、成分、特征、动作、步骤等。插图可以不一定按比例绘制。本公开中的艺术再现与实际设备之间可能存在差异。本公开还可以具有其他未具体说明的实施方案。说明书和附图被认为是说明性的而不是限制性的。可以进行修改以使特定情况、材料、物质组成、方法或过程适应本公开的目标、精神和范围。所有这些修改都旨在落入所附权利要求的范围内。尽管已经参考以特定顺序执行的特定操作描述了本文公开的方法，但是可以理解，这些操作可以组合、细分或重新排序以形成等效方法而不背离本公开的教导内容。因此，除非在此特别指明，否则操作的顺序
和分组不限制本公开。本文可以使用各种缩写来表示标准单位，诸如分升(dl)、毫升(ml)、微升(μl)、国际单位(iu)、厘米(cm)、毫米(mm)、纳米(nm)、英寸(in)、千克(kg)、克(gm)、毫克(mg)、微克(μg)、毫摩尔(mm)、摄氏度(℃)、华氏度(℉)、毫托(mtorr)、小时(hr)、分钟(min)或秒(s或sec)。当在本公开中使用时，术语“例如(e.g.)”、“例如(such as)”、“例如(for example)”、“例如(for an example)”、“再例如(for another example)”、“示例(examples of)”、“通过示例(by way of example)”和“等等(etc.)”表示前面或后面的一个或多个非限制性示例的列表；应当理解，未列出的其他示例也在本公开的范围内。如本文所使用，除非上下文另有明确指示，否则单数术语“一个/种(a/an)”和“所述(the)”可以包括复数指代物。除非明确如此说明，否则以单数形式引用对象并不意在指“有且仅有一个”，而是指“一个或多个”。术语“在实施方案中”或其变体(例如，“在另一个实施方案中”或“在一个实施方案中”)在本文中是指在一个或多个实施方案中使用，并且在任何情况下都不将本公开的范围限制为仅如图所示出和/或描述的实施方案。因此，本文中关于实施方案示出和/或描述的组件可以被省略或可以用于另一个实施方案中(例如，在本文中示出和描述的另一个实施方案中，或在本公开范围内并且本文未示出和/或未描述的另一个实施方案中)。术语“组件/组分(component)”在本文中是指一组一个或多个项目中的一个项目，它们一起构成所讨论的装置、制剂或系统。组分可以是固体、粉末、凝胶、等离子体、流体、气体或其他形式。例如，装置可以包括多个组装在一起以构成装置的固体组件，并且还可以包括设置在装置中的流体组件。再例如，制剂可以包括两种或更多种粉末和/或流体组分，它们混合在一起以制备制剂。术语“设计(design)”或其语法变体(例如，“设计(designing)”或“设计(designed)”)在本文中是指基于例如公差的估计(例如，组件公差和/或制造公差)和预期会遇到的环境条件(例如，温度、湿度、外部或内部环境压力、外部或内部机械压力、来自外部或内部机械压力的应力、产品使用年限或保质期，或者，在引入身体的情况下，生理、身体化学、体液或组织的生物成分、体液或组织的化学成分、ph、物种、饮食、健康、性别、年龄、血统、疾病或组织损伤)；应当理解，递送之前和/或之后的实际公差和环境条件会影响特性，因此具有相同设计的不同组件、装置、制剂或系统可能在这些特性方面具有不同的实际值。设计还包括制造之前或之后的变化或修改。与组件、装置、制剂或系统相关的术语“制造(manufacture)”或其语法变体(例如，“制造(manufacturing)”或“制造(manufactured)”)在本文中是指制造或组装组件、装置、制剂或系统。制造可以全部或部分手工和/或全部或部分以自动化方式进行。术语“结构化(structured)”或其语法变体(例如，“结构(structure)”或“结构化(structuring)”)在本文中是指根据概念或设计或其变体或对其的修改(无论这类变化或修改发生在制造之前、期间或之后)而制造的组件、装置、制剂或系统，无论这类概念或设计是否以书面形式记录。术语“身体”在本文中是指动物身体。术语“对象”在本文中是指本公开的实施方案被递送到或旨在被递送到其中的身
体。例如，就人类而言，对象可以是正在接受医疗保健专业人员治疗的患者。术语“生物物质”在本文中是指血液、组织、体液、酶、间质液和身体的其他分泌物。术语“消化物质”在本文中是指动物体内沿胃肠道的生物物质，以及穿过胃肠道的其他物质(例如，处于未消化或消化形式的食物，诸如食糜)。术语“摄取(ingest)”或其语法变型(例如，“摄取(ingesting)”或“摄取的(ingested)”或可摄取的(ingestible))在本文中是指摄取到胃中，无论是通过吞咽还是通过沉积到胃中的其他方式(例如，通过内窥镜沉积到胃中或通过端口沉积到胃中)。术语“降解(degrade)”或其语法变体(例如，“降解(degrading)”、“降解的(degraded)”、“可降解的(degradable)”和“降解(degradation)”)在本文中是指弱化、部分降解或完全降解，例如通过溶解、化学降解(包括生物降解)、分解、化学改性、机械降解或崩解，其还包括但不限于溶解、破碎、变形、皱缩或收缩。术语“不可降解”是指在预期环境中的至少预期持续时间内，预期降解将是最小的，或在某个可接受的设计百分比内。如本文所使用，术语“基本上”和“约”用于描述和说明小的变化。例如，当与数值结合使用时，所述术语可以指小于或等于
±
10％的值变化，诸如小于或等于
±
5％、小于或等于
±
4％、小于或等于
±
3％、小于或等于
±
2％、小于或等于
±
1％、小于或等于
±
0.5％、小于或等于
±
0.1％或小于或等于
±
0.05％的值变化。另外，量、比率和其它数值在本文中有时以范围格式呈现。如本文中所使用，数字范围包括在所述范围内的任何数字，或在子范围中的最小和最大数字落入所述范围内的情况下的任何子范围。应当理解的是，此类范围格式是为了方便和简洁而使用的，并且应该灵活地理解为包含明确指定为范围的界限的数值，而且还包含所述范围内涵盖的所有单独数值或子范围，如同每个数值和子范围被明确指定一样。因此，例如，“《9”可以指小于九的任何数字，或其中子范围的最小值大于或等于零并且子范围的最大值小于九的数字的任何子范围。比率也可以在本文中以范围格式呈现。例如，约1到约200范围内的比率应该理解为包含约1和约200的明确列举的界限，但也包含如约2、约3和约4等单独比率以及如约10到约50、约20到约100等子范围。术语“管腔”在本文中是指管状结构的内部空间。体内管腔的示例包括器官内的动脉、静脉和管状腔。术语“管腔壁”是指管腔的壁，其中所述壁包括从管腔的内周边到外周边的所有层，例如，就身体中的管腔而言，粘膜、粘膜下层、肌层、浆膜和管腔的外壁，以及组成的血管和组织。术语“胃肠道”或“gi道”在本文中是指身体的摄入/排出系统，包括例如口、咽、食道、胃、幽门、小肠、盲肠、大肠、结肠、直肠、肛门和其间的瓣膜或括约肌。