乌帕替尼及其中间体的制备方法与流程

1.本发明涉及药物合成领域，具体而言，涉及一种乌帕替尼中间体的制备方法，此外还涉及乌帕替尼的制备方法。


背景技术：

2.乌帕替尼化学名称为(3s,4r)-3-乙基-4-(3h-吡唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-8-基)-n-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺，结构式如下：其是一种新型靶点jak1抑制剂，被用于治疗特应性皮炎。
[0003]
目前，美国专利us2017129902a1和wo20170667751a1报道了原研公司艾伯维的乌帕替尼合成路线。从上述专利申请中不难看出，手性关键中间体i的构建是乌帕替尼合成路线的核心之一。
[0004]
而对手性关键中间体i的制备方法也有诸多报道，如专利文献cn 111217819 a、wo 2020202183 al、wo2020043033a2等， 上述专利文献公开的手性关键中间体i的制备方法均是经化学拆分得到光学纯中间体，再由该中间体进一步转化为手性关键中间体i。
[0005]
中国专利cn 109369659 b报道了不需要经过化学拆分制备手性关键中间体i的合成路线。该路线以羰基中间体a-1为起始原料，与格氏试剂反应得到羟基中间体a-2。而后经硫酸脱水、碱水解得到中间体a-4。再经手性ru金属催化剂氢化直接得到手性羧酸中间体a-5，再经氯代、重氮化、溴代得到目标中间体i，反应式如下：
该路线使用了重氮化合物作为反应物料，存在较大的安全隐患，使用的手性ru金属催化剂价格昂贵，成本高，不利于进行工业化放大生产。
[0006]
鉴于此，特提出本发明。


技术实现要素：

[0007]
本发明的目的之一在于提供一种新的乌帕替尼中间体的制备方法，以解决现有的乌帕替尼中间体的制备方法存在制备成本高、有安全隐患的问题。
[0008]
为了实现上述目的，本发明第一方面提供了一种新的乌帕替尼中间体化合物式6的制备方法，该制备方法包括下列步骤：（1）化合物式1经环氧化反应制得化合物式2；（2）化合物式2与有机金属试剂发生加成反应制得化合物式3；（3）化合物式3经保护反应制得化合物式4；（4）化合物式4与乙酰基试剂反应制得化合物式5；（5）化合物式5与溴化试剂反应制得化合物式6；工艺路线如下所示：其中g为氮原子的保护基或三氟乙基甲酰胺基，r为羟基保护基。
[0009]
优选地，步骤（1）中环氧化反应常用的氧化剂为有机过氧酸，所述的有机过氧酸为间氯过氧苯甲酸，过氧乙酸，过氧甲酸，过氧三氟乙酸，二甲基过氧化铜，二甲基双环氧乙烷中的任意一种；常用的溶剂为惰性溶剂，包括但不限于卤代烃、苯、甲苯、二甲苯、硝基苯、乙腈、乙醚组成的组中的一种或多种。
[0010]
优选地，步骤（2）中有机金属试剂为格氏试剂、有机锂试剂、有机铝试剂、有机钛试剂、有机锰试剂、有机锌试剂、有机锡试剂、有机钐试剂中的任意一种，溶剂为甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃，1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环中的一种或多种；所述的有机金属试剂优选格氏试剂，包括但不限于乙基溴化镁，乙基氯化镁；化合物式2与格氏试剂摩尔比为1:1~1.5；反应温度为0~90℃。
[0011]
优选地，步骤（3）中溶剂为n，n-二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、1,2-二氧六环、丙酮中的一种或多种；碱为咪唑、吡啶、四丁基氟化铵，2,6-二甲基吡啶，氢化钠、碳酸钾，n,n-二异丙基乙胺，碳酸钠、三乙胺中的一种或多种；化合物式3与碱的摩尔比为1:1~3；反应温度为-78~80℃。
[0012]
优选地，步骤（4）中乙酰基试剂为乙烯基正丁醚、乙酸酐、三丁基(1-乙氧基乙烯)锡、2-乙烯氧基乙醇、乙烯氧基三甲基硅烷中的一种或多种；溶剂为甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙腈中的一种或多种；碱为n,n-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基，4-二甲氨基吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷，优选n,n-二异丙基乙胺；所述的碱的加入量为化合物式4的1-3倍当量；催化剂为四（三苯基膦）钯，[1,1'-双（二苯基膦基）二茂铁]二氯化钯，醋酸钯，三（二亚苄基丙酮）二钯，催化剂的加入量为化合物式4的0.5%-1%当量；根据反应类型还可以加入配体，配体为1,2-双（二苯基膦）乙烷，1,3-双（二苯基膦）丙烷，1,1-双（二苯基膦）二茂铁，1,1
’‑
联萘-2,2
’‑
双二苯膦，配体的加入量为催化剂的1%-2%的当量。
[0013]
优选地，步骤（5）中溴化试剂为三溴吡啶嗡盐，液溴、溴代丁二酰亚胺、二溴海因或溴化铜；溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈、甲苯或四氢呋喃或它们的混合溶剂。
[0014]
关于氮原子的保护基，可以选择本领域已知的各种类型的保护基团，氮原子的保护基包括但不限于烷氧羰基类，酰基类和烷基类。优选地，氮原子的保护基包括但不限于苄氧基羰基，叔丁氧羰基，芴甲氧羰基，烯丙氧羰基，三甲基硅乙氧羰基，甲氧羰基，乙氧羰基，邻苯二甲酰基，对甲苯磺酰基，三氟乙酰基，三苯甲基，2,4-二甲氧基苄基，对甲氧基苄基，苄基。作为本技术用途，优选的保护基为苄基、苄氧基羰基、烯丙氧基碳基。
[0015]
关于羟基保护基，可以选择本领域已知的各种类型的保护基团，羟基保护基包括但不限于烷基、烷氧基烷基、酰基类、硅醚。优选地，羟基保护基包括但不限于甲基、甲氧基甲基、四氢呋喃基、苄基、对甲氧基苄基、三苯甲基、乙酰基、新戊酰基、三甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、苯甲酰基、三氟甲磺酰基。
[0016]
本发明的第二方面还提供了乌帕替尼中间体化合物式6，该乌帕替尼中间体化合物式6由上述合成工艺制备得到。
[0017]
本发明的第三方面还提供了一种新的乌帕替尼关键母核化合物式8的制备方法，其制备方法包括下列步骤：将上述化合物式6与化合物a在合适的条件下进行缩合反应得到中间体化合物式7；化合物式7在三氟醋酐和有机碱作用下经成环反应得到中间体化合物式8；其中化合物a，化合物式7、化合物式8的结构式如下所示：
，，其中g为氮原子的保护基或三氟乙基甲酰胺基。
[0018]
优选地，所述缩合反应选用的碱为碳酸钠、磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、n,n-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷，或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基；此外碱的加入量为化合物式6的3倍当量；反应溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、甲苯、乙腈、1,4-二氧六环或四氢呋喃；反应温度为-20℃~110℃。
[0019]
优选地，所述成环反应的碱选自三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、吡啶或2,6-二甲基吡啶；反应溶剂选自二氯甲烷、甲苯、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺或n-甲基吡咯烷酮；反应温度为-20℃~110℃。
[0020]
本发明的第四方面还提供了乌帕替尼关键母核化合物式8，该乌帕替尼关键母核化合物式8由前述合成工艺制备得到。
[0021]
本发明的第五方面还提供了一种新的乌帕替的制备方法，采用如下技术方案：上述化合物式8经脱保护反应得到化合物式9，化合物式9在羰基二咪唑存在条件下与三氟乙胺发生缩合反应得到化学物式10，化学物式10经脱保护反应制得乌帕替尼，其中化合物式8中g为氮原子的保护基，化合物式9，化合物式10的结构式如下所示：，。
[0022]
优选地，将化合物式8在脱氨基保护试剂作用下反应制得化合物式9，所述的脱氨基保护试剂为氢溴酸与乙酸、二氯甲烷与三氟乙酸、盐酸与甲醇、盐酸与乙酸乙酯或h2/pd-c。
[0023]
优选地，缩合反应的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；反应溶剂选自乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮或甲苯；反应温度为-10℃~110℃。
[0024]
优选地，将化合物式10在脱氨基保护试剂作用下反应制得乌帕替尼，所述的脱氨基保护试剂为氢溴酸与乙酸、二氯甲烷与三氟乙酸、盐酸与甲醇、盐酸与乙酸乙酯或h2/pd-c。
[0025]
本发明的第六方面还提供了第二种新的乌帕替尼的制备方法，采用如下技术方案：将上述化合物式8经脱保护反应制得乌帕替尼，其中所述化合物式8的结构式如下所示：。
[0026]
优选地，将化合物式8在脱氨基保护试剂作用下反应制得乌帕替尼，所述的脱氨基保护试剂为氢溴酸与乙酸、二氯甲烷与三氟乙酸、盐酸与甲醇、盐酸与乙酸乙酯或h2/pd-c。
[0027]
本发明的第七方面还提供了乌帕替尼，该乌帕替尼由前述任一项合成工艺制备得到。
[0028]
应用本发明的技术方案，通过不对称的环氧化反应生成反式羟基化合物，在经钯催化，乙酰基从背面进攻生成顺式产物，不需要手性拆分，定向合成手性化合物，避免昂贵原材料的使用，降低乌帕替尼及其中间体的制备成本，便于工业化推广。
具体实施方式
[0029]
需要说明的是，在不冲突的情况下，本技术中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本发明。
[0030]
正如背景技术中所描述的，现有的乌帕替尼中间体的制备方法存在制备成本高、有安全隐患的问题。为了解决上述技术问题，本技术提供了一种新的乌帕替尼中间体化合物式6的制备方法，该制备方法包括下列步骤：（1）化合物式1经环氧化反应制得化合物式2；（2）化合物式2与有机金属试剂发生加成反应制得化合物式3；（3）化合物式3经保护反应制得化合物式4；（4）化合物式4与乙酰基试剂反应制得化合物式5；（5）化合物式5与溴化试剂反应制得化合物式6；工艺路线如下所示：其中g为氮原子的保护基或三氟乙基甲酰胺基，r为羟基保护基。
[0031]
优选地，步骤（1）中环氧化反应常用的氧化剂为有机过氧酸，所述的有机过氧酸为
间氯过氧苯甲酸，过氧乙酸，过氧甲酸，过氧三氟乙酸，二甲基过氧化铜，二甲基双环氧乙烷中的任意一种；常用的溶剂为惰性溶剂，包括但不限于卤代烃、苯、甲苯、二甲苯、硝基苯、乙腈、乙醚组成的组中的一种或多种。
[0032]
优选地，步骤（2）中有机金属试剂为格氏试剂、有机锂试剂、有机铝试剂、有机钛试剂、有机锰试剂、有机锌试剂、有机锡试剂、有机钐试剂中的任意一种，溶剂为甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃，1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环中的一种或多种；所述的有机金属试剂优选格氏试剂，包括但不限于乙基溴化镁，乙基氯化镁；化合物式2与格氏试剂摩尔比为1:1~1.5；反应温度为0~90℃。
[0033]
优选地，步骤（3）中溶剂为n，n-二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、1,2-二氧六环、丙酮中的一种或多种；碱为咪唑、吡啶、四丁基氟化铵，2,6-二甲基吡啶，氢化钠、碳酸钾，n,n-二异丙基乙胺，碳酸钠、三乙胺中的一种或多种；化合物式3与碱的摩尔比为1:1~3；反应温度为-78~80℃。
[0034]
优选地，步骤（4）中乙酰基试剂为乙烯基正丁醚、乙酸酐、三丁基(1-乙氧基乙烯)锡、2-乙烯氧基乙醇、乙烯氧基三甲基硅烷中的一种或多种；溶剂为甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙腈中的一种或多种；碱为n,n-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基，4-二甲氨基吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷，优选n,n-二异丙基乙胺；所述的碱的加入量为化合物式4的1-3倍当量；催化剂为四（三苯基膦）钯，[1,1'-双（二苯基膦基）二茂铁]二氯化钯，醋酸钯，三（二亚苄基丙酮）二钯，催化剂的加入量为化合物式4的0.5%-1%当量；根据反应类型还可以加入配体，配体为1,2-双（二苯基膦）乙烷，1,3-双（二苯基膦）丙烷，1,1-双（二苯基膦）二茂铁，1,1
’‑
联萘-2,2
’‑
双二苯膦，配体的加入量为催化剂的1%-2%的当量。
[0035]
优选地，步骤（5）中溴化试剂为三溴吡啶嗡盐，液溴、溴代丁二酰亚胺、二溴海因或溴化铜；溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈、甲苯或四氢呋喃或它们的混合溶剂。
[0036]
关于氮原子的保护基，可以选择本领域已知的各种类型的保护基团，氮原子的保护基包括但不限于烷氧羰基类，酰基类和烷基类。优选地，氮原子的保护基包括但不限于苄氧基羰基，叔丁氧羰基，芴甲氧羰基，烯丙氧羰基，三甲基硅乙氧羰基，甲氧羰基，乙氧羰基，邻苯二甲酰基，对甲苯磺酰基，三氟乙酰基，三苯甲基，2,4-二甲氧基苄基，对甲氧基苄基，苄基。作为本技术用途，优选的保护基为苄基、苄氧基羰基、烯丙氧基碳基。
[0037]
关于羟基保护基，可以选择本领域已知的各种类型的保护基团，羟基保护基包括但不限于烷基、烷氧基烷基、酰基类、硅醚。优选地，羟基保护基包括但不限于甲基、甲氧基甲基、四氢呋喃基、苄基、对甲氧基苄基、三苯甲基、乙酰基、新戊酰基、三甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、苯甲酰基、三氟甲磺酰基。
[0038]
化合物式1可以通过购买得到，或者可以参照现有技术合成得到。
[0039]
本发明的第二方面还提供了乌帕替尼中间体化合物式6，该乌帕替尼中间体化合物式6由上述合成工艺制备得到。
[0040]
本发明的第三方面还提供了一种新的乌帕替尼关键母核化合物式8的制备方法，该制备方法如下：
。
[0041]
具体的制备方法包括下列步骤：利用上述合成得到的化合物式6与化合物a在合适的条件下进行缩合反应得到中间体化合物式7；化合物式7在三氟醋酐和有机碱作用下经成环反应得到中间体化合物式8，其中g为氮原子的保护基或三氟乙基甲酰胺基。
[0042]
优选地，所述缩合反应选用的碱为碳酸钠、磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、n,n-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷，或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基；此外碱的加入量为化合物式6的3倍当量；反应溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、甲苯、乙腈、1,4-二氧六环或四氢呋喃；反应温度为-20℃~110℃。
[0043]
优选地，所述成环反应的碱选自三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、吡啶或2,6-二甲基吡啶；反应溶剂选自二氯甲烷、甲苯、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺或n-甲基吡咯烷酮；反应温度为-20℃~110℃。
[0044]
本发明的第四方面还提供了乌帕替尼关键母核化合物式8，该乌帕替尼关键母核化合物式8由前述合成工艺制备得到。
[0045]
本发明的第五方面还提供了一种新的乌帕替的制备方法，该制备方法如下：
。
[0046]
具体的制备方法包括下列步骤：上述化合物式8经脱保护反应得到化合物式9，化合物式9在羰基二咪唑存在条件下与三氟乙胺发生缩合反应得到化学物式10，化学物式10经脱保护反应制得乌帕替尼，其中g为氮原子的保护基。
[0047]
优选地，将化合物式8在脱氨基保护试剂作用下反应制得化合物式9，所述的脱氨基保护试剂为氢溴酸与乙酸、二氯甲烷与三氟乙酸、盐酸与甲醇、盐酸与乙酸乙酯或h2/pd-c。
[0048]
优选地，缩合反应的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；反应溶剂选自乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮或甲苯；反应温度为-10℃~110℃。
[0049]
优选地，将化合物式10在脱氨基保护试剂作用下反应制得乌帕替尼，所述的脱氨基保护试剂为氢溴酸与乙酸、二氯甲烷与三氟乙酸、盐酸与甲醇、盐酸与乙酸乙酯或h2/pd-c，碱。
[0050]
本发明的第六方面还提供了第二种新的乌帕替尼的制备方法，该制备方法如下：
。
[0051]
具体的制备方法包括下列步骤：将上述化合物式8经脱保护反应制得乌帕替尼，其中g为三氟乙基甲酰胺基。
[0052]
优选地，将化合物式8在脱氨基保护试剂作用下反应制得乌帕替尼，所述的脱氨基保护试剂为氢溴酸与乙酸、二氯甲烷与三氟乙酸、盐酸与甲醇、盐酸与乙酸乙酯或h2/pd-c，碱。
[0053]
本发明的第七方面还提供了乌帕替尼，该乌帕替尼由前述任一项合成工艺制备得到。
[0054]
应用本发明的技术方案，通过不对称的环氧化反应生成反式羟基化合物，在经钯催化，乙酰基从背面进攻生成顺式产物，不需要手性拆分，定向合成手性化合物，避免昂贵原材料的使用，降低乌帕替尼及其中间体的制备成本，便于工业化推广。
[0055]
需要说明的是本技术中dipea 是指n,n-二异丙基乙胺，dmso是指氯化亚砜。
[0056]
实施例1将40.6g化合物式1 (0.2mol)溶解在600ml二氯甲烷中，反应温度控制在0℃，分批加入41.6g的间氯过氧苯甲酸 (0.24mol，1.2eq)，加入完毕后，升温至室温反应完全，将反应液浓缩至约100ml，再冷却至0℃过滤，滤饼用0℃的二氯甲烷洗涤，浓缩滤液，得到产物
40.4g，收率92.2%。
[0057]
化合物2的质谱数据：[m h]
220.0。
[0058]
实施例2将32.9g化合物式2 (0.15mol)溶解在cubr（3.0g）的四氢呋喃（400ml）溶液中，在-78℃，氮气保护下加入乙基氯化镁[由乙基氯化物（50克）和镁（9.2克）制得]。加入完毕后，升温至室温，继续搅拌2小时，反应完全，反应液用乙酸乙酯和水萃取。将有机层用1n hcl，水，饱和nahco3洗涤，浓缩，将浓缩物通过硅胶色谱法纯化，得到化合物式3产物33.7g，收率90.1%。
[0059]
化合物3的质谱数据：[m h]
251.1。
[0060]
实施例329.9g化合物式3（0.12mol）溶解在300ml二氯甲烷中，温度冷却至0℃，分批加入39.5g三氟甲磺酸酐（0.14mol），加入完后，室温反应至完全，加入饱和氯化钠溶液洗涤3次（100ml/次），用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到产物41.1g，收率89.9%。
[0061]
化合物4的质谱数据：[m h]
382.1。
[0062]
实施例4氮气氛围中，在500ml反应容器中加入38.1g化合物4 (0.1mol)，1%当量的醋酸钯，2%当量的1,3-双（二苯基膦）丙烷，2当量的dipea，1.2当量的三丁基(1-乙氧基乙烯)锡，200ml dmso,在100℃搅拌反应3小时，检测反应完全，冷却至室温，向反应液中加入6n 盐酸调ph至5~6，室温搅拌1小时，加入水和乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩，纯化得23.4g化合物式5，收率85.0%。
[0063]
化合物5的质谱数据：[m h]
276.2。
[0064]
实施例5500ml三口烧瓶中加入27.5g 化合物式5(0.1mol)，用300ml乙酸乙酯和氯仿(1：1体积比)溶解，加入16.0g溴化铜(0.11mol)，温度控制在50~60℃，反应5~6小时，点板检测反应完全，过滤浓缩，再用乙酸乙酯溶解，用氯化铵水溶液洗涤有机相至水相无色，有机相干
燥浓缩纯化得到产物28.3g，收率79.9%。
[0065]
化合物6的质谱数据：[m h]
354.1。
[0066]
实施例6500ml三口瓶中加入39.5g 化合物a（0.102mol），加入n,n-二甲基乙酰胺180ml，氮气保护，冰水浴降温至5℃，加入nah 8.96g（0.112mol），在0~10℃反应30分钟，降温至-15℃，滴加39.1g的化合物式6（0.110mol）的n，n-二甲基乙酰胺溶液180ml，控制滴加温度-20~-10℃，约45分钟加完，滴加完毕后，反应1小时，检测反应完全，加入17.03g乙酸，室温搅拌0.5小时，升温至10~20℃，加入600ml水，加入360ml乙酸异丙酯，搅拌，分液，水相用180ml乙酸异丙酯萃取一次，合并有机相，有机相用180ml 4%的碳酸氢钠溶液洗涤两次，用180ml水洗涤一次，纯化，真空干燥得到42.1g化合物式7，收率62.6%。
[0067]
化合物7核磁数据如下：1h-nmr(400mhz,d-dmso) δ 8.76(s, 1h), 8.22-8.17(m,1h), 8.02-7.95(m,2h), 7.43-7.41(m,2h), 7.32-7.27(m,5h), 6.81-6.67(m,1h), 5.08-5.05(m,2h), 4.76(s,2h), 3.65-3.57(m,1h), 3.50-3.44(m,3h), 3.20-3.17(m,1h), 2.42-2.38(m,1h), 2.36(s, 3h), 1.42-1.29 (m,10h), 1.27-1.25 (m,1h), 0.90-0.86 (m,3h)。
[0068]
实施例7250ml三口瓶中加入10g化合物式7（15.1mmol）， 100ml乙腈，13.0g (61.9mmol)三氟乙酸酐，升温至70~80℃，反应完全，冷却至室温，加入500ml水，加入150 ml乙酸乙酯，分层，水相用乙酸乙酯萃取2次，有机相用100ml饱和食盐水洗涤，浓缩有机相，过柱纯化得到5.0g 化合物8，收率61.0%。
[0069]
化合物8的质谱数据：[m h]
544.1。
[0070]
实施例8
500ml三口瓶中加入10g 化合物8（18.4 mmol）， 150ml甲醇，加入2.0g pd/c，置换氢气三次，室温反应，检测反应完全，过滤，浓缩，得到5.3g化合物9，收率95.0%。
[0071]
化合物9核磁数据如下：1h-nmr(400mhz,d-dmso) δ 9.91(s, 1h), 8.78(s,1h), 8.05-7.99(m,3h), 7.91(s,1h), 7.46-7.43(m,3h), 4.46-4.43(m,1h), 3.70-3.62(m,3h), 3.17-3.13(m,1h), 2.60-2.57(m,1h), 2.33(s,3h), 0.92-0.87(m,2h), 0.60-0.56 (m,3h)。
[0072]
化合物9的质谱数据：[m h]

410.2。
[0073]
实施例9三口烧瓶中加入羰基二咪唑(22.70g，140mmol), 加入n,n-二甲基甲酰胺(150ml)搅拌溶解，加入碳酸钾（27.64g,200mmol）,冷却至0℃，缓慢滴加三氟乙胺（14.86g,150mmol）,滴加完毕后室温搅拌30分钟，加入化合物9（35.54g,100mmol）,室温反应完全，将反应液加入到1l水,再加入500ml乙酸乙酯，搅拌分层，水相再用300ml乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用300ml饱和食盐水洗2次，硫酸钠干燥，有机相浓缩至约150ml，搅拌条件下滴加石油醚至有晶体析出时，缓慢降温至0℃，在0℃继续搅拌析晶2小时，过滤，滤饼用0℃的体积比2：1的石油醚和乙酸乙酯洗涤，干燥得白色固体中间体10， 44.68g，收率93%。
[0074]
化合物10核磁数据如下：1h-nmr(400mhz,d-dmso) δ8.79(s, 1h), 8.09-8.4(m, 2h), 8.00-7.96(m,1h), 7.61(s,1h), 7.47-7.43(m,3h), 6.97-6.92(m,1h), 4.35-4.30(m,1h), 3.88-3.67(m,5h), 3.28-3.23(m,1h), 2.52-2.47(m,1h), 2.33(s,3h), 1.05-0.98 (m,1h), 0.82-0.79 (m,1h), 0.63-0.59 (m,3h)。
[0075]
实施例10
250ml 三口瓶中加入3g 化合物10 (5.61mmol)，15ml dmso，1.5当量的叔丁醇钾，室温反应至完全，加入50ml水，50ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，50ml饱和食盐水洗涤一次，有机相浓缩，过柱纯化得到1.86g乌帕替尼，收率87.3%。
[0076]
实施例11三口烧瓶中加入6.9g原料s1(0.1mol)，9.91g三氟乙胺（0.1mol），21.2g碳酸钠(0.2mol)，150ml四氢呋喃，分批加入17.84g羰基二咪唑(0.11mol)，室温搅拌至反应完全，将反应液加入到100ml水,再加入100ml乙酸乙酯，搅拌分层，有机相用50ml饱和食盐水洗2次，硫酸钠干燥，浓缩，用柱层析纯化，得17.49g中间体1，收率90.1%。
[0077]
化合物1的质谱数据：[m h]

195.1。
[0078]
实施例12将38.8g化合物式1 (0.2mol)溶解在600ml二氯甲烷中，反应温度控制在0℃，分批加入41.6g的间氯过氧苯甲酸 (0.24mol，1.2eq)，加入完毕后，升温至室温反应完全，将反应液浓缩至约100ml，再冷却至0℃过滤，滤饼用0℃的二氯甲烷洗涤，浓缩滤液，得到产物38.6g，收率91.8%。
[0079]
化合物2的质谱数据：[m na]

233.1。
[0080]
实施例13将31.5g化合物式2 (0.15mol)溶解在cubr（3.0g）的四氢呋喃（400ml）溶液中，在-78℃，氮气保护下加入乙基氯化镁[由乙基氯化物（50克）和镁（9.2克）制得]。加入完毕后，升温至室温，继续搅拌1小时，反应完全，反应液用乙酸乙酯和水萃取。将有机层用1n hcl，
水，饱和nahco3洗涤，浓缩，将浓缩物通过硅胶色谱法纯化，得到化合物式3产物32.8g，收率91.1%。
[0081]
化合物3的质谱数据：[m h]
241.1。
[0082]
实施例1428.8g化合物式3（0.12mol）溶解在300ml二氯甲烷中，温度冷却至0℃，分批加入39.5g三氟甲磺酸酐（0.14mol），加入完后，40℃反应至完全，冷却至室温，加入100ml饱和氯化钠溶液洗涤3次，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到产物40.2g，收率90.0%。
[0083]
化合物4的质谱数据：[m 18]
390.0。
[0084]
实施例15在500ml反应容器中加入37.2g化合物4 (0.1mol)，1%当量的醋酸钯，2%当量的1,3-双（二苯基膦）丙烷，2当量的dipea，1.2当量的三丁基(1-乙氧基乙烯)锡，200ml dmso, 氮气置换3次，加热至100℃搅拌至反应完全，冷却至室温，向反应液中加入6n 盐酸调ph至5~6，室温搅拌1小时，加入水和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化得22.2g化合物式5，收率83.6%。
[0085]
化合物5的质谱数据：[m h]
267.0。
[0086]
实施例16500ml三口烧瓶中加入26.6g 化合物式5(0.1mol)，用300ml乙酸乙酯和氯仿(1：1体积比)溶解，加入16.0g溴化铜(0.11mol)，温度控制在50~60℃，反应5~6小时，点板检测反应完全，过滤浓缩，再用二氯甲烷溶解，用氯化铵水溶液洗涤有机相至水相无色，有机相干燥浓缩纯化得到产物28.3g，收率82.1%。
[0087]
化合物6的质谱数据：[m h]
345.1。
[0088]
实施例17
500ml三口瓶中加入39.5g 化合物a（0.102mol），加入n,n-二甲基乙酰胺180ml，氮气保护，冰水浴降温至5℃，加入nah 8.96g（0.112mol），在0~10℃反应30分钟，降温至-15℃，滴加38.0g的化合物式6（0.110mol）的n，n-二甲基乙酰胺溶液180ml，控制滴加温度-20~-10℃，约45分钟加完，滴加完毕后，反应1小时，检测反应完全，加入17.03g乙酸，室温搅拌0.5小时，升温至10~20℃，加入600ml水，加入360ml二氯甲烷，搅拌，分液，水相用180ml二氯甲烷萃取一次，合并有机相，有机相用180ml 4%的碳酸氢钠溶液洗涤两次，用180ml饱和食盐水洗涤一次，干燥，浓缩，用柱层析纯化，得到44.7g化合物式7，收率67.2%。
[0089]
化合物6的质谱数据：[m h]
653.4。
[0090]
实施例18100ml三口瓶中加入3.3g化合物式7（5mmol）， 50ml乙腈，3.2g (15mmol)三氟乙酸酐，升温至70~80℃，反应完全，冷却至室温，加入150ml水，加入80 ml乙酸乙酯，分层，水相用乙酸乙酯萃取2次，有机相用饱和食盐水洗涤，浓缩有机相，过柱纯化得到1.9g 化合物8，收率72.0%。
[0091]
化合物8的质谱数据：[m h]
535.1。
[0092]
化合物8核磁数据如下：1h-nmr(400mhz,d-dmso) δ8.78(s, 1h), 8.07-8.39(m, 2h), 8.01-7.96(m,1h), 7.61(s,1h), 7.47-7.44(m,3h), 6.96-6.92(m,1h), 4.34-4.29(m,1h), 3.89-3.65(m,5h), 3.28-3.24(m,1h), 2.51-2.47(m,1h), 2.34(s,3h), 1.03-0.98 (m,1h), 0.82-0.79 (m,1h), 0.63-0.60(m,3h)。
[0093]
实施例19
500ml 三口瓶中加入6g 化合物8 (11.22mmol)，20ml dmso，1.5当量的叔丁醇钾，室温反应至完全，加入80ml水，50ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，50ml饱和食盐水洗涤一次，有机相浓缩，过柱纯化得到3.82g乌帕替尼，收率89.4%。
[0094]
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。