制备固体颗粒材料的方法与流程

1.本发明涉及一种制备固体颗粒材料的新方法。
2.更具体地，本发明涉及制备用于各种领域的固体颗粒化合物的方法，包括但不限于药物活性化合物。


背景技术：

3.结晶或重结晶是一种经常用于纯化化合物或用于控制固体材料的形式和尺寸的技术。
4.通过将化合物和任何伴随的杂质(通常是与化合物制备过程相关的杂质)溶解在合适的溶剂中，可以从溶液中除去所需的化合物或杂质，而留下另一种。与其他分离过程相比，沉淀或结晶需要更低的能量。化学领域中的大多数结晶应用涉及通过直接或间接冷却溶液和/或通过蒸发部分溶剂以实现结晶从溶液中沉淀化合物。例如，许多无机盐在工业上由水溶液制成，水溶液是通过将盐的天然来源溶解在水中而产生的。盐通常通过蒸发水从水溶液中结晶得到。然而，这种蒸发过程是能量密集型的。如果可以在不蒸发水的情况下从水中分离盐，则可以节省大量能源。
5.化合物结晶的另一种方法是通过反溶剂结晶过程。在反溶剂方法中，将要结晶的化合物溶解在溶剂中，并通过添加化合物不溶于或难溶于其中的第二溶剂，即反溶剂来诱导沉淀。选择溶剂以使目标化合物部分溶于一种溶剂，称为“溶剂”，而基本上不溶于另一种溶剂，称为“反溶剂”。术语“反溶剂”在本文中用于描述相关的化合物在其中显示出显着较低溶解度的溶剂。
6.反溶剂结晶可以是蒸发结晶过程的节能替代方案。含有该化合物的溶液变得过饱和。一般来说，不突破亚稳溶解度极限，可形成大晶体。
7.通过反溶剂结晶产生的固体颗粒材料可包含结晶或无定形颗粒，或它们的组合。
8.通常，结晶固体具有规则有序的组件阵列，这些组件通过晶格中的均匀分子间力保持在一起，晶格是一种重复的三维结构。而无定形固体颗粒的成分没有特定的顺序聚集。结晶固体具有独特的内部结构和独特的表面或面。这些面以物质特有的角度相交。当暴露在x射线下时，每个结构都会产生独特的图案，可用于识别材料。此外，结晶固体往往具有相对尖锐的，明确的熔点。
9.一般来说，无定形固体的特点是，在裂解或破碎时，无定形颗粒会产生表面不规则的碎片；并且它们在暴露于x射线时具有不明确的图案，因为它们的组件没有以规则的阵列排列。此外，无定形固体往往没有确定的熔点；无定形固体在一定温度范围内逐渐熔化。此外，已经公开了许多药物中的无定形形式与结晶形式相比表现出不同的溶出特性，并且在某些情况下具有不同的生物利用度模式(konnot.,chem.pharmbull.,1990；38:2003-2007).
10.两个引起极大关注的无定形药物活性化合物的非限制性例子是阿托伐他汀，在国际专利申请号wo97/039060(warnerlambert)中描述；替米沙坦，描述于美国专利申请号
2006/0111417(drreddy's)。
11.生物药剂学分类系统(bcs)是根据药物的溶解度和渗透性来区分药物的系统。根据bcs，药物根据溶解度和渗透性分为四类：
12.i类-高渗透性、高溶解度
13.ii类-高渗透性、低溶解度
14.iii类-低渗透性、高溶解度
15.iv类-低渗透性、低溶解度
16.许多药物活性化合物具有低水溶性。超过60％的api(活性药物成分)属于bcsii类或iv类。此类apis通常具有较差的生物利用度和不完全/不稳定的吸收。
17.apis的生物利用度可以通过增加化合物的表面积等来提高。化合物的表面积可以通过多种技术增加，包括机械研磨、高压均质化或喷雾干燥。然而，这些技术需要高能量输入和昂贵的设备；并且经常导致热降解、异质颗粒形状等。
18.反溶剂沉淀技术已被用作制备具有低渗透性和/或低溶解度的api的替代方法。
19.在反向反溶剂沉淀中，将含有该化合物的溶液添加到反溶剂中。由于反溶剂对溶质的耐受性非常低，溶液变得过饱和并很快超过亚稳态极限。使用反向反溶剂沉淀，该过程是成核控制的，会产生许多小的固体颗粒。
20.最近，美国食品和药物管理局(fda)和其他监管机构制定了严格的标准，以确保药品的安全性和稳定性，并且对药品生产特别是结晶过程提出了更高的要求。因此，结晶正在从一门经验科学发展为一门基于证据和理论的科学。美国专利申请号2006/0182808描述了一种反溶剂沉淀方法，其中迫使包含待固化化合物的液体介质通过膜进入反溶剂，或其中迫使反溶剂通过膜进入包含化合物的液体介质，该化合物是被固化，产生包含所述化合物的固体颗粒的组合物。
21.othman等人,“通过具有有序孔阵列的微制造金属膜、抗溶剂沉淀，预处理一水合吡罗昔康立方晶体”，晶体生长和设计，2017,17,6692-6702，描述了制备吡罗昔康(prx)一水合物微晶的方法通过具有有序孔阵列的金属膜、抗溶剂结晶从丙酮/prx溶液中缩小尺寸分布。
22.国际专利申请no.wo2019/092461描述了一种用于通过将第一相分散在第二相中来生产乳液或分散体的错流装置。


技术实现要素：

23.因此，需要一种沉淀化合物的方法，以提供窄尺寸分布的固化颗粒。如果需要，该方法应该能够按比例放大并且可以任选地是连续过程。
24.因此，本发明允许通过常规技术放大和/或连续生产小的和非聚集的固体颗粒，例如冷却化合物溶液以实现沉淀、反溶剂沉淀或反向反溶剂沉淀。本领域技术人员将理解，反溶剂沉淀和反向反溶剂沉淀将特别适用于那些溶解度和/或渗透性差的化合物。
25.用于膜乳化的设备通常利用具有大液滴的两相分散体，被迫通过高剪切区域以引起湍流，从而将液滴分解成较小的液滴。然而，我们惊奇地发现膜乳化装置可用于产生液相的层流混合。
26.此外，利用管状膜的错流膜乳化装置(axf)可适用于生产固体颗粒。
27.根据本发明的第一方面，提供了一种制备化合物的固体颗粒的方法，所述方法包括控制液相的提供，其中所述液相包括所述化合物的溶液，在第一流动方向上流向膜，所述膜限定多个孔；控制液相通过多个孔穿过膜后的过饱和度，形成化合物的固体颗粒。
28.液相的过饱和度可以通过本文所述的任何方法来控制，例如冷却液相、反溶剂沉淀或反向反溶剂沉淀。
29.在本发明的一个方面，该方法包括在液相通过膜之后冷却液相。
30.在本发明的另一个方面，该方法包括在液相已经通过膜之后进行反溶剂沉淀。在本发明的另一个方面，该方法包括在液相已经通过膜之后反向反溶剂沉淀。本发明的方法可以包括制备结晶形式或无定形形式或其组合的化合物的固体颗粒。在本发明的一个方面，该方法包括制备化合物的固体结晶颗粒。在本发明的另一方面，该方法包括制备化合物的固体无定形颗粒。根据本发明的另一方面，提供了一种制备化合物的固体颗粒的方法，所述方法包括将第一液相分散在第二液相中；
31.其中所述第一液相包含所述化合物的溶液并且所述第二液相包含反溶剂；或所述第一液相包含反溶剂，所述第二液相包含所述化合物的溶液；
32.所述方法包括控制以第一流动方向向膜提供第一液相，所述膜限定多个孔；以及控制通过多个孔以与第一流动方向交叉流动(axf)向膜提供第二液相，以形成化合物的固体颗粒。
33.在本发明的一个方面，第一液相包含化合物的溶液，第二液相包含反溶剂。在本发明的另一个方面，第一液相包含反溶剂，第二液相包含化合物的溶液。根据本发明的另一方面，提供了一种制备化合物的固体颗粒的方法，所述方法包括将第一液相分散在第二液相中；
34.其中所述第一液相包含所述化合物的溶液并且所述第二液相包含反溶剂相；或所述第一液相包含反溶剂，所述第二液相包含所述化合物的溶液；
35.其中，所述方法使用错流乳化装置；所述错流乳化装置包括：
36.外管套，在第一端设有第一入口；颗粒出口；第二入口，远离第一入口并相对于第一入口倾斜；
37.管状膜具有多个孔并且适于定位在管状套筒内；
38.可选地，适于位于管状膜内部的插入件，所述插入件包括入口端和出口端，入口端和出口端中的每一个设有倒角区域；倒角区域设有多个孔口和分叉板；控制向管状膜提供第一液相；
39.控制通过多个孔向管状膜提供第二液相以形成固体颗粒。
40.在本发明的一个方面，第一液相包含化合物的溶液，第二液相包含反溶剂。在本发明的另一个方面，第一液相包含反溶剂，第二液相包含化合物的溶液。应当理解，只要本发明的方法可以包括制备多于一种化合物的固体颗粒，例如作为共晶体，包含两种或更多种组分，并且可以形成具有独特性质的独特晶体结构。
41.该溶液将包括一种或多种溶解材料。多种溶解的材料可用于本发明的方法。通常，溶解的材料可以是一种或多种有机化合物，其可以包括例如药物活性化合物、生物活性剂、营养品、聚合物等。
42.本发明的该方法可以包括制备呈结晶形式或无定形形式或其组合的化合物的固
体颗粒。在本发明的一个方面，该方法包括制备化合物的固体结晶颗粒。在本发明的另一方面，该方法包括制备化合物的固体无定形颗粒。
43.在本发明的一个特定方面，溶解的材料包括低溶解度的材料。术语“低溶解度”应解释为是指由于低水溶性而生物利用度差的材料。高达90％的正在开发的活性药物物质水溶性差，通常导致生物利用度低。术语“反溶剂”在本文中用于描述溶剂或溶剂混合物，其中目标化合物与溶剂相比显示显着较低的溶解度或目标化合物在其中完全不溶。术语“溶剂”在本文中用于描述溶剂或溶剂混合物，其中目标化合物至少微溶，如美国药典所定义。本领域技术人员将能够选择可用作特定化合物的溶剂和另一种化合物的反溶剂的溶剂。
44.在本发明的一个方面，术语“可溶的”是指溶解1份溶质需要10至30份溶剂。术语“低溶解度”是指溶解1份溶质需要100至10，000份溶剂。术语“微溶”是指溶解1份溶质需要100至1,000份溶剂。术语“不溶”是指溶解1份溶质需要超过10,000份溶剂。这些术语通常由美国药典定义。
45.超过90％的正在开发的活性药物成分(apis)属于bcsii类或iv类；然而，此类apis通常具有较差的生物利用度和不完全/不稳定的吸收。
46.在本发明的另一个方面，受关注的化合物是位于生物药剂学分类系统(bcs)的ii类或iv类内的化合物。在本发明的一个方面，受关注的化合物是位于bcsii类内的化合物。在本发明的另一个方面，受关注的化合物是位于bcs的iv类内的化合物。
47.这些化合物的比例和量可以根据化合物、溶剂、抗溶剂和物理化学性质如溶解度、熔点等进行调整。
48.通常溶液与抗溶剂的体积比可以为约1:0.5至约1:50，例如约1:1至约1:40或约1:2至约1:4。本发明中使用的溶液溶剂和反溶剂可以变化，但通常是食品中可接受的那些，可用于生产固体颗粒的药物和化妆品。这些包括但不限于例如醇、脂肪族和脂环族烷烃、醚、酯、烃、酮、水等。此外，溶液溶剂和反溶剂包括但不限于例如乙醇、水、己烷、甘油、叔丁醇、异丙醇、乙酸乙酯等。
49.理想地，溶剂相和反溶剂相可以彼此基本上混溶或部分混溶。可以使用两种或更多种溶剂和/或两种或更多种抗溶剂的混合物来更容易地控制固体颗粒的产生。
50.加入表面活性剂会影响结晶，这可能在成核和生长动力学中起作用，并可能改变结晶和无定形颗粒的尺寸分布。此外，加入表面活性剂可以改变晶体多晶型物和颗粒形态。溶液溶剂和/或抗溶剂可以另外包含一种或多种表面活性剂或助表面活性剂。
51.所述表面活性剂可以选自非离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂和两性离子表面活性剂中的一种或多种；及其组合。本发明使用的非离子表面活性剂可以选自但不限于聚乙烯醇(pva)；羟丙基甲基纤维素(hpmc)；聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)-嵌段-聚(乙二醇)；泊洛沙姆p123(peo-ppo-peo)；乙氧基化物，包括脂肪醇乙氧基化物，例如，八甘醇单癸基醚、五甘醇单癸基醚和己氧基乙二醇单正十二烷基醚；烷基酚乙氧基化物，例如tritonx-100；脂肪酸酯，例如甘油单硬脂酸酯和甘油单月桂酸酯；山梨糖醇的脂肪酸酯，例如山梨糖醇单月桂酸酯、山梨糖醇单硬脂酸酯和山梨糖醇三硬脂酸酯；脂肪酸酰胺，例如椰油酰胺单乙醇胺和椰油酰胺二乙醇胺；吐温，例如吐温20，一种广泛用于生化应用的非离子型去污剂，吐温40、吐温60和吐温80；和乙氧基化物，包括脂肪醇乙氧基化物，例如八甘醇。阴离子表面活性剂可选自但不限于十二烷基硫酸钠(sds)、十二烷基苯磺酸钠
(sdbs)、十二烷基硫酸铵、和双(2-乙基己基)磺基琥珀酸钠。
52.阳离子表面活性剂可选自但不限于铵盐，例如十六烷基三甲基溴化(ctab)、十六烷基氯化吡啶(cpc)、苯扎氯铵(bac)、苄索氯铵(bzt)、二甲基双十八烷基氯化铵、双十八烷基二甲基溴化铵(dodab)和十二烷基二甲基溴化铵(ddab)。
53.两性离子表面活性剂可选自但不限于磷脂，例如磷脂酰丝氨酸、磷脂酰胆碱(pc)和磷脂酰乙醇胺(pe)。
54.获得良好粒度和形状所需的表面活性剂的量可以变化，但可以为总溶液的约0.005％至2.0％w/w。
55.表面活性剂和助表面活性剂包括但不限于例如吐温、一种广泛用于生化应用的非离子型去污剂。它也被称为peg(20)山梨糖醇单月桂酸酯。其他乳化剂包括泊洛沙姆(一种亲水性非离子表面活性剂，它是一种非离子三嵌段共聚物)、吐温80和卵磷脂。
56.在本发明的方法中，错流膜乳化使用第二相的流动，将液滴从膜上分离，以吹扫和均匀混合穿过膜孔的第一相的流动。这与使用湍流(例如通过搅拌)生产固体颗粒形成对比。颗粒出口的位置可以根据第一液相的流动方向而变化，即从膜内部到外部或从膜外部到内部。如果第一液相的流动是从膜外流向膜内，那么颗粒出口通常位于管状套筒的第二端。如果第一液相的流动是从膜内流向膜外，则颗粒出口可以是侧支或末端。
57.在本发明的一个方面，横流设备包括如本文所述的插入件，并且第一入口是第一相第一入口并且第二入口是第二相入口；使得第一相从管状膜的外部行进到内部。
58.在本发明的另一方面，错流装置不包括插入件，第一入口是第一相入口，第二入口是第二相入口；使得第一相从管状膜内部行进到外部。在本发明的一个方面，第一相是溶液相，第二相是反溶剂相。溶液溶剂相可以任选地包括一种或多种如本文所定义的活性剂。
59.在本发明的另一个方面，第一相是反溶剂相，第二相是溶液相。溶液溶剂相可以任选地包括一种或多种如本文所定义的活性剂。当存在插入件并且管状膜位于外套管内时，插入件和管状膜之间的间距可以改变，这取决于所需的层流条件等。通常，插入件将位于管状膜内的中心，使得插入物和膜之间的间距将包括一个环，在刀片周围的任何点处具有相等或基本相等的尺寸。因此，例如，该间距可以是从大约0.05到大约10mm(插入件的外壁和膜的内壁之间的距离)、从大约0.1到大约10mm、从大约0.25到大约10mm、或从大约0.5至约8mm，或约0.5至约6mm，或约0.5至约5mm，或约0.5至约4mm，或约0.5至约3mm，或约0.5至约2mm，或约0.5至约2mm约1mm。
60.当管状膜位于外套管内时，管状膜和外套管之间的间距可以变化，这取决于所需液滴的大小等。通常，管状膜将位于外套管内的中心，使得膜和套管之间的间隔将包括在围绕管状膜的任何点处具有相等或基本相等尺寸的环。因此，例如，该间距可以是从大约0.5到大约10mm(膜的外壁和套筒的内壁之间的距离)，或者从大约0.5到大约8mm，或者从大约0.5到大约6mm，或者约0.5至约5mm，或约0.5至约4mm，或约0.5至约3mm，或约0.5至约2mm，或约0.5至约1mm。在本发明的替代实施例中，插入件是锥形的，使得插入件和管状隔膜之间的间隔可以沿着隔膜的长度发散。间距和发散量不同，取决于锥形刀片的梯度，所需的层流条件/流速、尺寸分布等。本领域技术人员将理解，根据锥度的方向，插入件和管状膜之间的间距可以沿长度方向发散或收敛、膜、锥形插入件的使用可能是有利的，因为合适的锥形可以允许层流对于特定配方和一组流动条件保持恒定。因此，随着溶剂中的材料浓度通过其沿
膜长度的路径增加，锥形插入物可用于控制由流体特性(例如粘度)变化引起的液滴尺寸变化。
61.在本发明的替代实施例中，错流设备可以包括位于外管状套筒内的多于一个的管状膜，即多个管状膜。当提供多个管状膜时，每个膜可任选地具有位于其内部的插入件，如本文所述。多个膜可以分组为彼此并排定位的膜簇。理想地，膜彼此不直接接触。应当理解，膜的数量可以取决于，尤其是要产生的液滴的性质而变化。因此，仅作为示例，当存在多个管状膜时，膜的数量可以是2至100。
62.设置在外部管状套筒中的倾斜的第二入口通常包括管状套筒的分支并且可以垂直于管状套筒的纵向轴线。分支或第二入口的位置可以改变并且可以取决于膜的平面。在一个实施例中，分支或第二入口的位置将与入口和出口基本等距，尽管本领域技术人员将理解该第二入口的位置可以改变。提供多于一个的分支入口也在本发明的范围内。例如，双支路的使用可以适当地允许在灌注期间放出第二阶段，或冲洗以进行清洁，或排水/排气以进行消毒。
63.外套管的入口端和出口端通常设置有密封组件。尽管在外套管的入口端和出口端处的密封组件可以相同或不同，但优选地，每个密封组件是相同的。
64.普通的o型圈密封件包括在需要密封的两个面之间压缩o型圈-具有各种几何形状。市售的o形密封圈提供标准尺寸的不同凹槽选项。每个密封组件将包括在每一端设置有法兰的管状套圈。位于与外套筒相邻的端部处的第一法兰(当联接时)可以设置有周向内凹部，该内周凹部用作o形环密封件的座。当o形密封圈就位时，o形密封圈适于围绕插入件的端部(如果存在)定位在外套管的凹槽内，以密封以防止流体从横流设备的任何元件内泄漏。然而，本发明中使用的o形环密封件设计成允许在膜片滑过o形环时松配合。这种布置是有利的，因为它避免了安装膜管时的两个潜在问题：
65.(1)在安装过程中压碎薄膜管的可能性；
66.(2)薄膜管切断o形圈曲面的电位。
67.本发明使用的o型密封圈，当端部套圈夹在外套管上时，它们会挤压o形圈的侧面，使其变形并压在管状膜的外表面和套管的内表面上，从而形成密封。这需要仔细的尺寸和公差。
68.然而，本领域的技术人员将理解，可以适当地使用其他制造密封的装置，例如，使用拧紧到特定扭矩的螺纹接头，这将避免需要紧公差；或将零件夹紧到特定的力，然后进行焊接(这在使用塑料横流设备时可能特别适用)。
69.管状膜的内径可以变化。特别地，管状膜的内径可以根据是否存在插入物而变化。一般来说，管状膜的内径相当小。在没有插入物的情况下，管状膜的内径可为约1mm至约10mm，或约2mm至约8mm，或约4mm至约6mm。当管状膜意欲与插入件一起使用时，管状膜的内径可为约5mm至约50mm，或约10mm至约50mm，或约20mm至约40mm，或约25mm至约35mm。管状膜的较高内径可能仅能够经受较低的注射压力。管状膜的内径上限尤其取决于膜管的厚度，因为气缸需要能够应对外部注射压力，以及是否有可能在该厚度上钻出一致的孔。圆柱形膜内的腔室通常包含第二相液体。
70.与使用振荡膜的膜乳化相比，在本发明中，膜、套筒和插入物通常是固定的。如本文在现有技术膜中所述，例如在wo2012/094595中描述的那些，在膜中包含圆锥形或凹形的
孔。一个例子是膜中的孔可以被激光钻孔。激光钻出的膜孔或通孔在孔径、孔形状和孔深度方面将更加均匀。孔的轮廓可能很重要，例如，在孔的出口周围有一个尖锐的、界限分明的边缘是优选的。可能需要避免曲折的路径(例如来自烧结膜的结果)，以最大限度地减少堵塞，降低进料压力(参见机械强度)，并保持每个孔的流量均匀。然而，如本文所讨论的，使用其中内孔为非圆形(例如矩形槽)或螺旋形(例如锥形或阶梯直径以使压降最小化)的孔也在本发明的范围内。
71.在膜中，孔可以是均匀间隔的或者可以具有可变的间距。或者，膜孔可以在一行或圆周内具有均匀的间距，但在另一个方向上具有不同的间距。
72.膜中的孔可以变化。仅举例来说，膜中的孔可具有约1μm至约100μm，或约10μm至约100μm的孔径，或约20μm至约100μm，或约30μm至约100μm，或约40μm至约100μm，或约50μm至约100μm，或约60μm至约100μm，或约70μm至约100μm，或约80μm至约100μm，或约90μm至约100μm。在本发明的另一个实施方案中，膜中的孔可具有约1μm至约40μm，例如约3μm，或约5μm至约20μm，或约5μm至约15μm的孔径微米。
73.在膜中，孔的形状可以基本上是管状的。然而，提供具有均匀锥形孔的膜也在本发明的范围内。这种均匀锥形的孔可能是有利的，因为它们的使用可以减少跨膜的压降并潜在地增加吞吐量/通量。提供直径基本恒定但内孔为非圆形(例如矩形槽)或螺旋形(例如锥形或阶梯直径以使压降最小化)的膜也在本发明的范围内，提供具有高纵横比的孔。
74.孔间距离或间距可以取决于，尤其是孔径大小而变化；并且可为约1μm至约5,000μm，或约1μm至约1,000μm，或约2μm至约800μm，或约5μm至约600μm，或约10μm至约500μmμm，或约20μm至约400μm，或约30μm至约300μm，或约40μm至约200μm，或约50μm至约100μm，例如约75μm。膜的表面孔隙率可以取决于孔径并且可以为约膜表面积的0.001％至约20％；或约0.01％至约20％，或约0.1％至约20％，或约1％至约20％，或约2％至约20％，或约3％至约20％，或约4％至约20％，或约5％至约20％，或约5％至约10％。
75.孔的排列可以取决于，尤其是孔尺寸、通过量等而变化。通常，孔可以是图案排列，其可以是正方形、三角形、线性、圆形、矩形或其他排列。在一个实施例中，孔呈方形排列。
76.应当理解，本发明的装置；并且特别是膜，可以包括已知材料，例如玻璃；陶瓷制品；金属，例如不锈钢或镍；聚合物/塑料，例如含氟聚合物；或硅。金属的使用，例如不锈钢或镍，或聚合物/塑料，例如含氟聚合物，其优点在于，除其他外，可以使用本领域已知的常规灭菌技术对装置和/或膜进行灭菌，包括适当时的γ辐射.使用聚合物/塑料材料，例如含氟聚合物，是有利的，尤其是，设备和/或膜可以使用本领域已知的注模技术制造。
77.如本文所述，插入件可包括在膜中以促进均匀的流动分布。然而，不存在插入件也在本发明的错流设备的范围内。当存在插入物时，分叉板可适于将第二相或第一相的流动分成多个分支。分叉板是分开第二相还是第一相将取决于第二相的流动方向，即第二相是流过第一入口还是流过第二入口。虽然分叉板的数量可以变化，但选择的数量应该是合适的，以使流动分布均匀，并且(在颗粒出口端)没有过度的剪切。优选地，当存在插入件时，分叉板是双叉板或三叉板，以在插入件和膜之间的环形区域内提供均匀的第二相流。最优选地，分叉板是三叉板。插入件中提供的孔口数量可能会根据注射速率等而变化。
78.通常，孔口的数量可以是2到6个。优选地，孔口的数量是三个。
79.插入件上的倒角区域是有利的，因为当插入件位于膜内的适当位置时，它能够使
插入件居中。插入件端部的外圆周与管状膜的内径具有最小公差。这使得插入物能够准确地居中，从而提供一致的环面，从而导致一致的层流。通常，倒角区域将包括浅倒角，其优点在于它使流动分布均匀并且允许在插入件中使用具有比如果流动简单地通过平行于孔口进入的孔口所能实现的更大横截面积的孔口。这可以降低流体速度，从而最大限度地减少不必要的压力损失，并在出口处剪切。孔口起点和管状膜上多孔区域起点之间的距离允许建立均匀的速度分布。选择插入件的径向尺寸以提供环形深度，从而为所选流量提供一定的层流。轴向尺寸设计成通常提供大于环形面积和入口/出口管面积的组合孔口面积。
80.如本文所述，在制备固体颗粒中使用膜乳化技术可包括使用湍流或使用层流，例如通过搅拌或液体流动。在本发明的一个特定方面，膜乳化技术包括使用层流，即同时通常避免或最小化任何湍流。如本文所述，在制备固体颗粒中使用膜乳化技术可以包括使用一种或多种泵系统。应当理解，可以适当地使用任何常规已知的与膜乳化一起使用的泵送系统。然而，在本发明的一个特定方面，泵系统可以包括齿轮泵或蠕动泵；及其组合。
81.本发明的方法可用于精确控制化学条件和机械力的分布，以使它们在长度尺度上基本恒定。因此，所得固体颗粒的尺寸更均匀，因此具有窄的尺寸分布。本发明的方法可以包括分批工艺或连续工艺。理想地，本发明的方法可以包括连续过程。
82.膜乳化装置可以包括实验室分散池(ldc)，其使用精密设计的圆形膜，并使用搅拌器产生液滴形成所需的剪切力；或交叉流装置(axf)。当axf用于连续流动法时，一般称为连续横流法(cxf)。可以通过多种技术测量固体粒度分布。一种示例性技术是通过激光衍射测量固体粒度分布，例如使用malvernmastersizer2000(worcestershire，uk)。不同尺寸等级i的颗粒的相对体积vi，其平均直径di范围为0.01至3500μm，可用于计算体积加权平均直径d[4,3]：
[0083][0084]
使用粒度分布的跨度估计固体颗粒的尺寸均匀性：
[0085][0086]
其中，d(v,0.1)、d(v,0.5)和d(v,0.9)是累积分布的10vol％、50vol％和90vol％时的粒径。
[0087]
在本发明的一个方面中，横流设备包括如本文所述的插入件，并且第一入口是第二相第一入口并且第二入口是第一相入口；使得第一相从管状膜的外部行进到内部。
[0088]
在本发明的另一个方面，横流设备不包括插入件，并且第一入口是第一相第一入口并且第二入口是第二相入口；使得第一相从管状膜内部行进到外部。通过本发明的方法制备的固体颗粒可用作药物组合物中的组分。除了药学活性固体颗粒之外，这些组合物通常还包括药学上可接受的载体。
[0089]
因此，根据本发明的另一方面，提供了通过本文所述的方法制备的固体颗粒形式的化合物。根据本发明该方面的固体颗粒形式的化合物可以是结晶形式或无定形形式，或它们的组合。在本发明的一个方面，固体颗粒形式的化合物包括固体结晶颗粒。在本发明的另一方面，固体颗粒形式的化合物包括固体无定形颗粒。
[0090]
根据本发明的这个方面，固体颗粒形式例如结晶或无定形的化合物可以包含活性剂。
[0091]
根据本发明的这个方面，提供了一种组合物，其包含如本文所述的固体颗粒形式的活性剂和药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。固体颗粒形式的活性剂可以是结晶形式或无定形形式，或它们的组合。在本发明的一个方面，活性剂是结晶形式。在本发明的另一个方面，活性剂是无定形形式。
[0092]
仅举例来说，包含本发明的固体颗粒的活性剂包括但不限于生物活性剂，例如药物活性剂、疫苗和杀虫剂。生物活性化合物还可以包括例如植物营养物质或植物生长调节剂。或者，活性剂可以是非生物活性的，例如植物营养物质、食品调味剂、香料等。
[0093]
药物活性剂是指能够在体外直接或间接引发一种或多种物理、化学和/或生物效应的天然存在的、合成的或半合成的材料(例如，化合物、发酵物、提取物、细胞结构)和/或体内。此类活性剂可能能够预防、缓解、治疗和/或治愈活体的异常和/或病理状况，例如通过破坏寄生生物，或通过通过实质改变生物体来限制疾病或异常的影响。宿主或寄生虫的生理学。此类活性剂可能能够维持、增加、减少、限制或破坏生理机能。活性剂可能能够通过体外和/或体内测试来诊断生理状况或状态。活性剂可能能够通过吸引、禁用、抑制、杀死、修饰、排斥和/或阻止动物或微生物来控制或保护环境或活体。活性剂可能能够以其他方式处理(例如除臭、保护、装饰、修饰)身体。根据效果和/或其应用，活性剂还可称为生物活性剂、药剂(例如预防剂或治疗剂)、诊断剂、营养补充剂和/或美容剂，包括但不限于前药、亲和分子、合成有机分子、蛋白质化合物、肽、维生素、类固醇、类固醇类似物、核酸、碳水化合物、其前体及其衍生物。活性剂可以是离子的、非离子的、中性的、带正电的、带负电的或两性离子的，并且可以单独使用或其中两种或更多种组合使用。活性剂可以是水不溶的或水溶性的。
[0094]
在本发明中可以使用多种药物活性剂。因此，药物活性剂可以包括多核苷酸、肽、蛋白质、小有机活性剂、小无机活性剂及其混合物中的一种或多种。
[0095]
在本发明的一个特定方面，所产生的固体颗粒包含药学活性化合物。本领域技术人员将理解，任何合适的难溶性药物活性化合物都可以用于本发明的方法中。此类药物活性化合物可包括但不限于抗真菌剂，例如伊曲康唑氟康唑、特康唑、酮康唑和沙康唑；抗感染剂，例如灰黄霉素和灰黄素；抗生素，如阿莫西林、阿奇霉素、头孢氨苄、头孢克肟、头孢哌酮、头孢曲松、环丙沙星、克拉霉素、克拉维酸、克林霉素、强力霉素、红霉素、庆大霉素、左氧氟沙星、美罗培南、甲硝唑、新霉素、诺氟沙星、氧氟沙星、奥硝唑、氧唑环素、利福平、链霉素、舒巴坦、磺胺嘧啶、他唑巴坦、四环素和替硝唑；抗疟疾药物，例如，阿托伐醌和青蒿琥酯；蛋白激酶抑制剂，例如阿法替尼、阿西替尼、博舒替尼、西妥昔单抗、克唑替尼、达沙替尼、厄洛替尼、福斯马替尼、吉非替尼、依鲁替尼、伊马替尼、泽穆拉塞尼、拉帕替尼、乐伐替尼、穆布里替尼和尼罗替尼；免疫系统调节剂，例如环孢菌素；心血管药物，例如地高辛和螺内酯；甾醇或类固醇，例如倍他米松；ace抑制剂，例如卡托普利、依那普利、雷米普利、喹那普利、培哚普利、赖诺普利和福辛普利；腺垂体激素；肾上腺素能拮抗剂，例如酚妥拉明、苯氧苄明、坦洛新、普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔、噻吗洛尔和醋丁洛尔；肾上腺皮质类固醇；肾上腺皮质类固醇生物合成的抑制剂；α-肾上腺素能激动剂，例如甲氧胺、去氧肾上腺素、甲基多巴、去甲肾上腺素；α-肾上腺素能拮抗剂，例如酚妥拉明和苯氧苯甲胺；镇痛药，例如
阿司匹林和扑热息痛；退热药和抗炎药，例如双氯芬酸、布洛芬、萘普生和酮洛芬；雄激素，局部麻醉剂，例如利多卡因；抗成瘾剂；抗雄激素；抗心律失常药，例如维拉帕米和地尔硫卓；平喘药，例如倍氯米松、布地奈德、氟替卡松、瑞丙特罗、沙丁胺醇和沙美特罗；抗胆碱能药物，例如异丙托溴铵和奥昔布宁；抗胆碱酯酶剂，例如多奈哌齐；抗凝剂，例如达比加群、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班和贝曲沙班；抗糖尿病药，例如二甲双胍；止泻药；抗利尿剂；止吐剂和促动力剂；抗癫痫药，如卡马西平、加巴喷丁奥卡西平；抗雌激素；抗真菌剂；抗高血压药，例如氯沙坦、奥美沙坦、替米沙坦和缬沙坦；抗菌剂；抗偏头痛药，例如佐米曲坦；抗毒蕈碱剂；抗肿瘤药；抗寄生虫剂；抗帕金森病药物，例如卡比多巴和左旋多巴；抗血小板药物；抗孕激素；抗甲状腺药物；镇咳药；抗病毒剂；抗抑郁药；氮杂螺癸二酮；巴比妥类；苯二氮卓类药物；苯并噻二嗪；β-肾上腺素能激动剂；β-肾上腺素能拮抗剂；选择性肾上腺素能拮抗剂；选择性激动剂；胆汁盐；丁酰苯；钙通道阻滞剂；儿茶酚胺和拟交感神经药物；胆碱能激动剂；胆碱酯酶再激活剂；认知增强剂，例如吡拉西坦；皮肤病药物；二苯基丁基哌啶；利尿剂；麦角生物碱；雌激素；神经节阻滞剂；神经节刺激剂；糖皮质激素类固醇，例如地塞米松和泼尼松龙；用于控制胃酸度和治疗消化性溃疡的药物；造血剂；组胺；抗组胺药；hmg-coa还原酶抑制剂，例如他汀类药物，例如阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀；5-羟色胺拮抗剂；催眠药和镇静剂；免疫抑制剂；泻药；甲基黄嘌呤；单胺氧化酶抑制剂；神经肌肉阻滞剂；营养素或膳食补充剂，例如维生素b1、维生素b6和视黄醇；有机硝酸盐；阿片类镇痛剂和拮抗剂；胰酶；吩噻嗪类；孕激素；前列腺素；用于治疗精神疾病的药剂；类维生素a；钠通道阻滞剂；溶栓剂；甲状腺药物；三环类抗抑郁药；酪氨酸激酶抑制剂，例如阿西替尼、克唑替尼、达沙替尼、厄洛替尼、吉非替尼、伊马替尼、拉帕替尼、尼罗替尼、帕唑帕尼、瑞戈非尼、鲁索替尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼和威罗非尼；来自包括达那唑、阿昔洛韦、氨苯砜、茚地那韦、洛匹那韦、硝苯地平、呋喃妥因、苯妥英、利托那韦、沙奎那韦、磺胺甲恶唑、丙戊酸、甲氧苄啶、乙酰唑胺、硫唑嘌呤、碘潘酸、萘啶酸、奈韦拉平、吡喹酮、利福平、阿苯达唑的组的药物，阿米替林、蒿甲醚、苯芴醇、氯丙嗪、氯法齐明、依非韦伦、碘匹那韦、叶酸、格列本脲、氟哌啶醇、伊维菌素、甲苯咪唑、氯硝柳胺、吡喃酮、乙胺嘧啶、磺胺嘧啶、柳氮磺胺吡啶、三氯苯达唑、和桂利嗪；及其组合。这样的药物活性化合物可以是游离形式或盐形式。在本发明的一个方面，固体颗粒形式的化合物是hmg-coa还原酶抑制剂，例如他汀类药物，例如阿托伐他汀。根据本发明的这个方面，固体颗粒形式的化合物是无定形形式的hmg-coa还原酶抑制剂，例如他汀类药物，例如阿托伐他汀。
[0096]
在本发明的另一方面，固体颗粒形式的化合物是抗高血压剂，例如替米沙坦。根据本发明的这个方面，固体颗粒形式的化合物是无定形形式的抗高血压剂，例如替米沙坦。
[0097]
通过本发明的方法获得的颗粒可以配制成药物组合物。用于施用使用本文所述方法制备的固体颗粒的药物形式的实例可以包括固体剂型，例如片剂、胶囊、颗粒、丸剂或粉末。获得的组合物可具有增强的性能，包括但不限于过饱和、改善的溶解速率、改善的生物利用度、改善的或受控的释放等。
[0098]
在本发明的一个方面，固体颗粒不是吡罗昔康一水合物微晶。
[0099]
现在将仅通过参考附图以示例的方式描述本发明，其中：
[0100]
图1显示了来自三个单独运行的对乙酰氨基酚晶体在放大200倍后的显微图像；
[0101]
图2显示了通过对在三个单独的cxf运行下形成的对乙酰氨基酚晶体的目测粒度，
获得的晶体粒度分布；
[0102]
图3说明了通过cxf产生的对乙酰氨基酚的xrpd图，其中(*)表示峰属于固体pegp123表面活性剂；
[0103]
图4显示了通过cxf放大100倍后产生的吡罗昔康的显微图像；
[0104]
图5说明通过cxf形成的吡罗昔康晶体的激光衍射获得的晶体尺寸分布；
[0105]
图6显示了通过cxf在放大200倍后产生的泼尼松龙晶体的显微图像；
[0106]
图7说明通过cxf生产的泼尼松龙晶体的目测粒度分析获得的晶体粒度分布；
[0107]
图8说明了通过cxf产生的泼尼松龙的xrpd图；
[0108]
图9说明了改变cxfdp有机相流速对替米沙坦粒度分布的影响，通过激光衍射获得；
[0109]
图10说明了cxfdp流速对替米沙坦颗粒体积平均粒径对有机相流速的影响；
[0110]
图11说明了膜孔径对替米沙坦粒径分布的影响，通过激光衍射获得；
[0111]
图12说明了膜孔径对替米沙坦颗粒体积平均尺寸的影响；
[0112]
图13说明了通过激光衍射在三个独立的ldc试验中生产的替米沙坦获得的粒度分布；
[0113]
图14说明了通过激光衍射在三个单独的cxf运行中产生的替米沙坦获得的粒度分布；
[0114]
图15显示了通过ldc和cxf生产的替米沙坦的激光衍射获得的粒度分布的比较；
[0115]
图16显示了通过ldc(a)和cxf(b)制备的替米沙坦在放大100倍后的显微图像；
[0116]
图17显示了通过ldc(顶部)和cxf(底部)收集的替米沙坦的xrpd图；图18显示了通过ldc产生的卡马西平晶体在放大100倍后的显微图像。使用的水相是含有0.5％p123表面活性剂的蒸馏水(a)和含有0.5％hpmc表面活性剂的蒸馏水(b)；
[0117]
图19说明在ldc生产的卡马西平的xrpd图，显示形式ii(顶部)和形式iii(底部)；
[0118]
图20显示了通过ldc产生的阿托伐他汀颗粒在放大100倍后的显微图像；
[0119]
图21说明通过激光衍射在ldc生产的阿托伐他汀颗粒获得的粒度分布；
[0120]
图22说明了在ldc上生产的阿托伐他汀颗粒的xprd衍射图；
[0121]
图23显示了通过ldc产生的二甲双胍晶体在放大100倍后的显微图像。
实施例
[0122]
实施例1
[0123]
通过cxf法生产对乙酰氨基酚晶体的再现性
[0124]
制备对乙酰氨基酚的乙醇溶液(0.3g/ml)，以及由0.5％wt.组成的水相。去离子水中的pegp123。cxf配置有具有10μm孔的膜，在方形网格中间隔200μm。使用了9.5mm的刀片。使用齿轮泵泵送材料。
[0125]
将水性连续相泵送通过膜中心的环形空间。将有机分散相泵送通过75m/min的速率校准的装置的顶部端口，通过膜并以200ml/min的速度进入连续相的流动中。
[0126]
将溶液收集在烧杯中并用顶置式搅拌器以500rpm搅拌10-15分钟。
[0127]
实验重复3次。通过显微镜(见图1)和jorin视觉粒度分析仪(vipa)检查所得晶体悬浮液的晶体尺寸和均匀性(图2和表1)。
[0128]
然后收集过滤和干燥的对乙酰氨基酚晶体并使用x射线粉末衍射(xrpd)进行分析，这表明是一种高度结晶的材料(图3)。
[0129]
表格1
[0130][0131]
实施例2
[0132]
通过cxf生产吡罗昔康晶体
[0133]
将2.5g吡罗昔康(prx)在32℃的烧杯中溶解在100ml乙醇中以构成分散相，浓度为25mg/ml。将去离子水中的0.5％重量的羟丙基甲基纤维素(hpmc)用作连续相。
[0134]
cxf配置有具有5μm孔的膜，在方形网格中间隔45μm。使用了9.5mm的刀片。使用齿轮泵泵送材料。
[0135]
将水性连续相以400ml/min的速度泵送通过膜中心的环形空间。将有机分散相以17ml/min的速度泵送通过装置的顶部端口，通过膜并进入连续相流中。
[0136]
将溶液收集在250ml烧杯中并用顶置式搅拌器以500rpm搅拌10-15分钟。通过显微镜和激光衍射(beckmanncoulterls-230)分析晶体。结果在图4和5以及表2中进行了传达。
[0137]
表2
[0138]
体积分布数值d10(μm)1.240d50(μm)6.562d90(μm)12.96平均值(μm)6.978标准差(μm)4.307跨度1.78流通量(％)61.7
[0139]
实施例3
[0140]
通过cxf制备泼尼松龙晶体
[0141]
在55℃的烧杯中将8g泼尼松龙溶解在200ml乙醇中以组成有机相。将di水中的0.5％pva(mowiol23-88)用作水相。
[0142]
cxf配置有具有10μm孔的膜，在方形网格中间隔200μm。使用了9.5mm的刀片。使用齿轮泵泵送材料，校准后水性连续相流量为230ml/min，有机分散相流量为28ml/min。
[0143]
将水性连续相泵送通过膜中心的环形空间。将保持在55℃的有机分散相泵送通过
装置的顶部端口，通过膜孔并进入连续相流中。
[0144]
将所得溶液收集在500ml烧杯中并用顶置式搅拌器以500rpm搅拌10-15分钟。通过显微镜和jorinvipa分析晶体。结果在图6和7以及表3中进行了传达。
[0145]
通过xrpd分析过滤和干燥的晶体(图8)，表明是一种高度结晶的材料，多晶型物形式ii。
[0146]
表3
[0147]
体积分布数值d10(μm)29.47d50(μm)43.76d90(μm)60.78体积平均值(μm)45.73标准差(μm)15.29跨度0.72流通量(％)33.44
[0148]
实施例4
[0149]
分散相流速对替米沙坦颗粒尺寸分布的影响
[0150]
制备替米沙坦在dmso(0.06g/ml)中的溶液作为有机相。水相由蒸馏水组成。cxf配置有具有10μm孔的膜，在方形网格中间隔200μm。使用了9.5mm的刀片。使用齿轮泵泵送材料。
[0151]
将水性连续相以464ml/min泵送通过膜中心的环形空间。将有机分散相以58、29和15ml/min的速率泵送通过装置的顶部端口，通过膜并进入校准的连续相流中。
[0152]
将溶液收集在烧杯中并用顶置式搅拌器以500rpm搅拌5-10分钟。通过激光衍射分析晶体，结果被记录在表格4、图片9以及图片10中。
[0153]
表格4
[0154]
体积分布58ml/min*29ml/min15ml/mind10(μm)7.3594.9814.653d50(μm)15.6610.0910.11d90(μm)28.0018.915.76体积平均值(μm)17.1111.7910.17标准差(μm)8.5657.9344.179跨度1.3181.3791.099
[0155]
*三次平均值
[0156]
实施例5
[0157]
膜孔径对替米沙坦颗粒尺寸分布的影响
[0158]
制备替米沙坦在dmso(0.06g/ml)中的溶液作为有机相。水相由蒸馏水组成。cxf配置有不同孔径的膜，包括5、10、20和40μm孔，在方形网格中间隔200μm。使用了9.5mm的刀片。使用齿轮泵泵送材料。
[0159]
将水性连续相以464ml/min的速率泵送通过膜中心的环状空间。将有机分散相以58ml/min的速率泵送通过装置的顶部端口，通过膜孔并进入连续相的流动中。
[0160]
将溶液收集在烧杯中并用顶置式搅拌器以500rpm搅拌5-10分钟。通过激光衍射分析晶体，结果被记录在表格5、图片11以及图片12中。
[0161]
表5
[0162]
体积分布5μm孔10μm孔*20μm孔40μm孔d10(μm)6.5067.5396.5558.451d50(μm)13.0115.6618.7223.16d90(μm)22.8328.0037.6845.99体积平均值μm14.3117.1120.6025.42标准差7.6298.56511.9014.34跨度1.2551.3181.6631.621流通量(％)53.3150.0657.7756.41
[0163]
*三次平均
[0164]
实施例6
[0165]
无定形替米沙坦的生产和从搅拌池ldc转化为连续错流cxf装置的再现性制备替米沙坦在dmso(0.06g/ml)中的溶液用作有机相。制备50mldi水的水相。ldc配置有具有10μm孔的膜，在方形网格中间隔200μm，在位于搅拌桨下方的环中。以10ml/min的注射速率加入6ml体积的dp。cp和dp体积比为8:1。搅拌器设置为14v(1750rpm)。一旦完成dp的添加，将溶液搅拌5-10分钟。
[0166]
ldc运行重复了3次。
[0167]
ldc运行的粒度分布曲线通过激光衍射测量，如图13所示。
[0168]
此外，替米沙坦在dmso(0.06g/ml)制备为有机相。水相由蒸馏水组成。cxf配置有具有10μm孔的膜，在方形网格中间隔200μm。使用了9.5mm的刀片。使用齿轮泵泵送材料。
[0169]
将水性连续相以464ml/min的速率泵送通过膜中心的环状空间。将有机分散相以58ml/min的速率泵送通过装置的顶部端口，通过膜孔并进入连续相的流动中。这保留了ldc实验中使用的8:1cp:dp比率，并产生了类似的剪切剖面。
[0170]
将溶液收集在烧杯中并用顶置式搅拌器以500rpm搅拌5-10分钟。cxf运行重复3次。
[0171]
cxf运行的粒度分布曲线是通过激光衍射测量的，如图14所示。
[0172]
ldc上生产的材料的粒度分布如表6所示，误差作为标准偏差给出，与cxf的误差一起运行。图15显示了ldc运行和cxf运行的晶体尺寸分布曲线，显示了尺寸和分布的可重复性。
[0173]
对ldc和cxf上产生的替米沙坦颗粒进行了显微镜分析，示例如图16所示。
[0174]
通过xrpd分析两种方法产生的过滤和干燥的晶体(图17)并显示无定形颗粒形态。
[0175]
表6
[0176]
体积分布ldccxfd10(μm)6.952
±
0.3577.359
±
1.096d50(μm)14.32
±
0.69315.66
±
1.558d90(μm)26.43
±
1.26828.0
±
2.091体积平均值d【4,3】μm15.79
±
0.75517.11
±
1.538
标准差8.066
±
0.4308.565
±
0.275跨度1.360
±
0.0281.389
±
0.070流通量(％)51.07
±
0.93750.57
±
3.09
[0177]
实施例7
[0178]
水相表面活性剂对ldc制得的卡马西平晶体形态的影响
[0179]
将0.4g卡马西平在45℃烧杯中溶于10ml甲醇中，制成有机相。在一种情况下，使用di水中的0.5％pluronicpegp123(mn～5,800)作为水相。在另一种情况下，使用di水中的0.5％hpmc(mn～10,000)作为水相。
[0180]
ldc配置有具有10μm孔的膜，以环状形式间隔200μm。搅拌器速度设置为14v(1750rpm)，有机相注入速率设置为10ml/min。该管线用有机相灌注并将水相倒入搅拌池中。当注入3mldp时开始和结束有机相添加。
[0181]
将溶液搅拌直至可见沉淀。通过显微镜和jorinvipa分析晶体。结果在图18和表7中传达。
[0182]
通过xrpd分析过滤和干燥的晶体(图19)，表明通过ldc使用具有0.5％p123表面活性剂的蒸馏水的水相生产的卡马西平产生了晶型ii，并且使用具有0.5％hpmc表面活性剂的蒸馏水的水相产生了晶形iii的结晶材料。表75％hpmc表面活性剂产生了晶型iii的物质。
[0183]
表7
[0184]
体积分布0.5％p1230.5％hpmcd10(μm)29.9228.90d50(μm)42.3744.92d90(μm)64.0978.16体积平均值μm45.7948.84标准差16.1318.64跨度0.811.10流通量(％)35.2238.18
[0185]
实施例8
[0186]
通过ldc制备阿托伐他汀颗粒
[0187]
在室温下将0.6g阿托伐他汀在烧杯中溶解在10ml甲醇中以组成有机相。将di水中的0.5％hpmc(mn～10,000)用作水相。
[0188]
ldc配置有具有10μm孔的膜，在方形网格中间隔200μm，在一个环中。搅拌器速度设置为14v(1750rpm)，有机相注入速率设置为10ml/min。该管线用有机相灌注并将cp倒入搅拌池中。当注射3mldp时开始和结束添加。将溶液搅拌直至可见沉淀。通过显微镜和激光衍射(beckmanncoulterls-230)分析晶体。结果在图20和21以及表8中进行了传达。
[0189]
将所得溶液过滤并干燥以获得干燥的阿托伐他汀。这通过xrpd进行分析，并显示出无定形颗粒形态(图22)。
[0190]
表8
[0191]
体积分布数值d10(μm)4.38
d50(μm)8.78d90(μm)18.92体积平均值μm10.24标准差5.53跨度1.66流通量(％)54.0
[0192]
实施例9通过ldc制备二甲双胍晶体
[0193]
在烧杯中将0.4g二甲双胍溶解在10ml甲醇中以构成有机相。将乙腈中的0.5％tween20用作水相。
[0194]
ldc配置有具有10μm孔的膜，间隔200μm，呈环形。搅拌器速度设置为14v(1750rpm)，注入速率设置为10ml/min。管线用有机相灌注并将水相倒入分散池中。当注入3mldp时开始添加有机相并结束。
[0195]
将溶液搅拌直至可见沉淀。通过显微镜和jorinvipa分析晶体。结果如图23和表9所示。
[0196]
表9
[0197]
体积分布数值d10(μm)25.63d50(μm)50.80d90(μm)81.03尺寸平均值(μm)12.430体积平均值μm53.10标准差22.04跨度1.09流通量(％)41.51