CAMK2抑制剂在制备降低EGFR驱动的癌症的耐药性的药物中的用途

本发明属于生物医药领域，具体涉及camk2抑制剂在制备降低egfr驱动的癌症的耐药性的药物中的用途。

背景技术：

1、头颈鳞状细胞癌(hnscc)是一种生物多样性和基因组异质性疾病，起源于上空气消化道的鳞状黏膜，包括嘴唇和口腔、鼻腔、副鼻窦、鼻咽、口咽、喉和下咽，每年在全世界有近70万新病例和38万例死亡，头颈部鳞状细胞癌的发病率继续上升，预计到2030年将上升30％，是全球第9大癌症，占所有头颈部癌症的90％。

2、egfr(erbb-1/her1)是上皮生长因子(egf)细胞增殖和信号传导的受体，其配体的结合会触发egfr与erbb家族受体的同源和异源二聚形成，并导致有丝分裂和抗凋亡信号级联的激活，例如ras-raf-mek-erk通路、pi3k-aktmtor轴、src家族激酶、plcγ-pkc和jak/stats通路等，这些通路都与癌症的发生密切相关。egfr在细胞增值途径和有机体发育过程中是至关重要的。egfr的过度激活或异常表达会刺激参与肿瘤生长和进展的关键过程，包括增殖、血管生成、侵袭和转移，往往导致人类恶性肿瘤，故其被确定为致癌基因。由于egfr在肿瘤中的高突变率和高异常表达性，如今仍是一种被大量研究和经常靶向的癌症治疗干预受体。

3、目前，大量以egfr为靶点的抗肿瘤药物相继应用到了肿瘤治疗中，例如西妥昔单抗广泛用于癌症治疗。拉帕替尼用于治疗erbb2阳性转移性乳腺癌患者。曲妥珠单抗其针对的靶点erbb2，广泛用于治疗erbb2高表达的乳腺癌；帕妥木单抗，针对的靶点为egfr，治疗表达egfr的转移性结直肠癌。

4、而对鳞状细胞癌egfr靶向治疗的egfr抑制剂，在多个国家成为egfr靶向药物的首选，典型的如阿法替尼，是第二代egfr受体酪氨酸激酶抑制剂(egfr tki)，是一种口服、不可逆的erbb家族阻滞剂，可选择性、有效地阻断所有相关erbb家族受体的信号通路；其虽然在对鳞状细胞癌的治疗中被广泛应用，但是最近研究表明，与正常癌细胞相比，fat1突变细胞对egfr抑制剂的耐药性明显更强。这将导致fat1突变细胞难以被处理，从而使得药物治疗方案不理想。使对于fat1突变型hnscc的egfr靶向治疗变得更加困难。

5、因此，提供一种可以有效解决fat1突变型hnscc对于egfr抑制剂的耐药性，恢复其敏感性，从而实现对耐药性egfr驱动的hnscc的有效治疗的策略，具有重要意义。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供camk2抑制剂在制备降低egfr驱动的癌症的耐药性的药物中的用途，以及camk2抑制剂在制备治疗egfr驱动的癌症的药物中的用途。

2、本发明提供了一种针对fat1突变引起的egfr耐药性的头颈鳞状细胞癌的精准治疗策略，首先使用camk2抑制剂降低机体camk2含量或抑制camk2活性，使egfr对egfr抑制剂的敏感性恢复，使得靶向egfr的治疗更有效。

3、具体的，本发明提供了一种camk2抑制剂在制备降低egfr驱动的癌症的耐药性的药物中的用途。

4、进一步地，上述药物是降低耐药性头颈鳞状细胞癌的耐药性的药物，优选为降低存在fat1突变的耐药性头颈鳞状细胞癌的耐药性的药物。

5、进一步地，上述药物是egfr抑制剂的增敏剂。

6、进一步地，上述camk2抑制剂是降低机体camk2含量的物质或抑制camk2活性的物质；优选地，所述camk2抑制剂是下列任意一种或多种化合物或其盐：kn93、kn-62，1-na-pp1、h-1152。

7、本发明还提供了camk2抑制剂在制备治疗egfr驱动的癌症的药物中的用途。

8、进一步地，上述药物是治疗耐药性egfr驱动的头颈鳞状细胞癌的药物。

9、进一步地，上述药物是治疗存在fat1突变的耐药性egfr驱动的头颈鳞状细胞癌的药物。

10、进一步地，上述camk2抑制剂是降低机体camk2含量的物质或抑制camk2活性的物质；优选地，所述camk2抑制剂是下列任意一种或多种化合物或其盐：kn93、kn-62，1-na-pp1、h-1152。

11、本发明还提供了一种治疗头颈鳞状细胞癌的联合用药物，它含有相同或不同规格单位制剂的用于同时或分别给药的camk2抑制剂和egfr抑制剂；优选地，所述camk2抑制剂和egfr抑制剂的摩尔比为(10～30):(0.01～100)；优选为10:(0.01～100)或30:(0.01～100)，更优选为10:1或30:1。

12、进一步地，上述camk2抑制剂是降低机体camk2含量的物质或抑制camk2活性的物质；优选地，所述camk2抑制剂是下列任意一种或多种化合物或其盐：kn93、kn-62，1-na-pp1、h-1152。

13、和/或，所述egfr抑制剂是下列任意一种或多种化合物或其盐：阿法替尼、tqb3804、厄洛替尼、吉非替尼、拉帕替尼、凡德他尼、来那替尼、卡奈替尼、ag-490、达克替尼、沙普替尼、cudc-101、ag-1478、pd153035、培利替尼、aee788、osi-420、wz3146、艾力替尼、罗西替尼、varlitinib、埃克替尼、瑞香素，pd168393、酪氨酸磷酸化抑制剂a9、ag-18、az5104、拉泽替尼、奥希替尼、cl-387785、ag-528、ag-494、奥莫替尼、rg14620，pd153035、莫博替尼、ag-30、zorifertinib、naquotinib、av-412自由基、ag99、席栗替尼、ag-1557、利菲拉非尼、bdtx-189、利多卡因、falnidamol、吡咯替尼、o-去甲基吉非替尼、杯苋甾酮、艾培替尼、艾维替尼。

14、本发明的有益效果：本发明首次提出一种针对fat1突变型头颈鳞状细胞癌的精准医疗策略。可以通过camk2抑制剂的使用，良好地解决fat1突变型头颈鳞状细胞癌对于egfr抑制剂的耐药性，使其敏感性得以恢复；因此，通过camk2抑制剂和egfr抑制剂的联用，可以实现对耐药性头颈鳞状细胞癌的有效靶向治疗。

15、本发明术语解释：

16、egfr驱动的癌症：是指egfr信号通路异常激活的癌症。egfr驱动的癌症包括很多，例如头颈鳞状细胞癌、肺癌，乳腺癌、结直肠癌、食管癌，头颈癌等。

17、耐药性egfr驱动的头颈鳞状细胞癌：是指egfr信号通路异常激活，但同时对egfr抑制剂类药物产生耐药(即对egfr抑制剂不敏感)的头颈鳞状细胞癌。

18、存在fat1突变的耐药性egfr驱动的头颈鳞状细胞癌：是指耐药性egfr驱动的头颈鳞状细胞癌的细胞中存在fat1基因的突变。

19、降低egfr驱动的癌症的耐药性：是指提高癌症对药物的敏感性。

20、增敏剂：能提高癌症对药物敏感型的药物。

21、camk2：又称钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶ⅱ(calcium/calmodulin-dependentprotein kinase ii，camk ii)。

22、egfr抑制剂：指egfr受体酪氨酸激酶抑制剂(egfr tki)。

23、kn93：n-[2-[n-(4-氯肉桂)-n-甲基氨基]苯基]-n-(2-羟乙基)-4-甲氧苯磺酰胺磷酸酯盐，cas号139298-40-1。

24、kn-62：1-[n,o-二(5-异喹啉磺酰基)-n-甲基-l-型酪氨酸]-4-苯基哌嗪，cas号127191-97-3。

25、1-na-pp1：1-叔丁基-3-(1-萘基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(1-naphthylpp1)，一般以盐酸盐形式存在，即1-叔丁基-3-(1-萘基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺盐酸盐(1-naphthyl pp1 hydrochloride)，cas号956025-47-1。

26、h-1552：4-甲基-5-{[(2s)-2-甲基-1,4-二氮杂环庚-1-基]磺酰基}异喹啉，一般以盐酸盐形式存在，即4-甲基-5-{[(2s)-2-甲基-1,4-二氮杂环庚-1-基]磺酰基}异喹啉二盐酸盐(h-1152dihydrochloride)，cas号451462-58-1。

27、阿法替尼：别名afatinib、n-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3s)-四氢-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺；cas号439081-18-2。

28、tqb3804：别名egfr-in-7，cas号2267329-76-8。

29、厄洛替尼：别名erlotinib、cp358774、nsc 718781、tarceva、osi-774、埃罗替尼、n-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧乙氧基)-4-喹啉胺盐酸盐，cas号183320-72-1。

30、吉非替尼：别名gefitinib、伊瑞可、易瑞沙、n-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺，cas号184475-35-2。

31、拉帕替尼：别名lapatinib、n-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[5-[(2-甲磺酰乙基氨基)甲基]-2-呋喃基]喹唑啉-4-胺，cas号：231277-92-2。

32、凡德他尼：别名vandetanib、4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉，cas号443913-73-3。

33、来那替尼：别名neratinib、hki-272、(2e)-n-[4-[[3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺；cas号698387-09-6。

34、卡奈替尼：别名canertinib、ci-1033、n-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-6-基]丙-2-烯酰胺；cas号267243-28-7。

35、ag-490：别名tyrphostin b42、(e)-n-苄基-2-氰基-3-(3,4-二羟苯基)丙烯酰胺；cas号133550-30-8。

36、达克替尼：别名dacomitinib、pf299804、(2e)-n-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-喹唑啉基]-4-(1-哌啶基)-2-丁烯酰胺，cas号1110813-31-4。

37、沙普替尼：别名sapitinib、azd8931、2-(4-(4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-n-甲基乙酰胺；cas号848942-61-0。

38、cudc-101：7-[[4-(3-乙炔基苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]氧基]-n-羟基庚酰胺；cas号1012054-59-9。

39、ag-1478：(3-氯苯基)(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)胺；4-(3-氯苯胺)-6,7-二甲氧基喹唑啉盐酸盐；cas号153436-53-4。

40、pd153035：别名ag-1517、zm252868、4-[(3-溴苯基)氨基]-6,7-二甲氧基喹啉；cas号153436-54-5。

41、培利替尼：别名pelitinib、贝利替尼、贝力替尼、ekb-569、(2e)-n-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺；cas：257933-82-7。

42、aee788：6-[4-[(4-乙基-1-哌嗪)甲基]苯基]-n-[(1r)-1-苯基乙基]-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；cas号497839-62-0。

43、osi-420：2-[[4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-喹唑啉基]氧基]乙醇；cas号183321-86-0。

44、wz3146：n-[3-[[5-氯-2-[[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]氨基]-4-嘧啶基]氧基]苯基]-2-丙烯酰胺；cas号：1214265-56-1。

45、艾力替尼：别名allitinib、ast-1306、n-[4-[[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]氨基]-6-喹唑啉]-2-丙酰胺；cas号：897383-62-9。

46、罗西替尼：别名rociletinib、co-1686、avl-301、n-[3-[[2-[[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-2-甲氧基苯基]氨基]-5-(三氟甲基)-4-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺；cas号1374640-70-6。

47、varlitinib：别名arry-334543、aslan001；cas号845272-21-1。

48、埃克替尼：别名icotinib、n-(3-炔基苯基)-7,8,10,11,13,14-六氢-[1,4,7,10]四氧杂环十二碳并[2,3-g]喹唑啉-4-胺；cas号：610798-31-7。

49、瑞香素：别名daphnetin、祖师麻甲素、二羟香豆素；cas号486-35-1。

50、pd168393：n-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉]-2-丙酰胺；n-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丙烯酰胺；cas号194423-15-9。

51、酪氨酸磷酸化抑制剂a9：别名tyrphostin 9、3,5-二叔丁基-4-羟基亚苄基丙二腈、丙螨氰、特螨氰；cas号：10537-47-0。

52、ag-18：别名酪氨酸磷酸化抑制剂23、(3,4-二羟基亚苄基)丙二腈；cas号118409-57-7。

53、az5104：n-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-5-[[4-(1h-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲氧基苯基]-2-丙烯酰胺；cas号1421373-98-9。

54、拉泽替尼：别名lazertinib、兰泽替尼、yh-25448、n-[5-[[4-[4-[(二甲基氨基)甲基]-3-苯基-1h-吡唑-1-基]嘧啶-2-基]氨基]-4-甲氧基-2-吗啉基苯基]丙烯酰胺；cas号：1903008-80-9。

55、奥希替尼：别名osimertinib、azd-9291、n-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；cas号1421373-65-0。

56、cl-387785：n-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺；cas号194423-06-8。

57、ag-528：别名酪氨酸磷酸化抑制剂ag528、tyrphostin ag-528；cas号133550-49-9。

58、ag-494：别名酪氨酸激酶抑制剂ag 494、tyrphostin 48；cas号133550-35-3。

59、奥莫替尼：别名olmutinib、n-[3-[[2-[[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]氧基]苯基]-2-丙烯酰胺；cas号：1353550-13-6。

60、rg14620：别名，cas号136831-49-7。

61、pd153035：4-[(3-溴苯基)氨基]-6,7-二甲氧基喹啉；cas号153436-54-5。

62、莫博替尼：别名mobocertinib，cas号1847461-43-1。

63、ag-30：别名酪氨酸磷酸化抑制剂ag30、tyrphostin ag30，cas号122520-79-0。

64、zorifertinib：别名azd3759，cas号1626387-80-1。

65、naquotinib：别名asp8273，cas号1448232-80-1。

66、av-412自由基：av-412free base；cas号451492-95-8。

67、ag99：酪氨酸磷酸化抑制剂a46；cas号122520-85-8。

68、席栗替尼：别名theliatinib、hmpl-309；cas号1353644-70-8。

69、ag-1557：cas号189290-58-2。

70、利菲拉非尼：别名lifirafenib、bgb-283；cas号1446090-79-4。

71、bdtx-189：cas号2414572-47-5。

72、利多卡因：别名lidocaine、2-二乙氨基-n-2,6-二甲苯基乙酰胺氮；cas号137-58-6。

73、falnidamol：别名bibx 1382、n4-(3-氯-4-氟-苯基)-n6-(1-甲基-4-哌啶)嘧啶并5,4-d嘧啶-4,6-二胺；cas号196612-93-8。

74、吡咯替尼：别名pyrotinib；cas号1269662-73-8。

75、o-去甲基吉非替尼：别名4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-7-羟基喹唑啉；cas号847949-49-9。

76、杯苋甾酮：cas号17086-76-9。

77、艾培替尼：别名epertinib；cas号908305-13-5

78、艾维替尼：别名avitinib；cas号1557267-42-1。

79、显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

80、以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。