用于大规模合成放射性核素络合物的方法与流程

本披露涉及大规模合成用于诊断和/或治疗目的的具有高活性的放射性核素络合物溶液的方法，它们在放射性原料药的商业生产中的用途，和相应溶液以及包含所述溶液的容器。

背景技术：

1、靶向药物递送的概念基于与不被靶向的细胞相比在靶细胞中过表达的细胞受体或其他细胞表面标记物。如果药物与那些过表达的细胞表面标记物具有结合位点，则允许药物在高浓度全身施用后递送至那些靶细胞，同时使其他非目的细胞不受影响。例如，如果肿瘤细胞的特征在于特异性细胞受体的过表达，则对所述受体具有结合亲和力的药物在静脉内输注后将在肿瘤组织中以高浓度积累，同时使正常组织不受影响。

2、该靶向药物递送概念还已用于核医学中以选择性地将放射性核素递送至靶细胞用于诊断或治疗目的。对于该核医学应用，靶结合部分通常与螯合部分连接，该螯合部分能够与放射性核素的金属离子形成强络合物。然后将该放射性核素络合物递送至靶细胞，并且放射性核素的衰变然后在靶位点释放高能电子、正电子或α粒子以及γ射线。

3、由于显著的放射性，放射性核素络合物优选在屏蔽的密闭系统中产生。在这种屏蔽的密闭系统中，原料药的制造、纯化和配制步骤是连续工艺的一部分。此外，放射性核素的衰变不允许有足够的时间对原料药的生产过程进行任何中断。否则，药物产品的希望活性将无法实现，使诊断或治疗结果面临风险。因此，优选可以在关键步骤不进行测试，并且在生产过程中可以不分离和控制合成中间体。

4、药物产品如本申请人的wo 2020/079799 a1中描述的包含放射性核素络合物的那些的常规工业生产方法是不利的，因为具有较高放射性核素活性的溶液不能用作反应物，因为当它们与靶结合分子混合时会导致相当程度的放射性分解。这限制了某些放射性诊断和放射性治疗原料药的供应，而由于某些领域的既定医学进步，需求正在增加。

5、因此，希望提供用于生产在高活性下的放射性核素络合物的合成方法，其中基本上避免了放射性分解，使得每给定单位时间可以生产更多数量的具有适合给患者施用的活性的药物产品(患者剂量)。用于生产作为放射性原料药的放射性核素络合物的合成方法应具有以下优点：

6、-与高放射化学纯度相关的高标记产率，

7、-高标记产率并且游离的(未络合的)放射性核素水平最低，

8、-与常规方法相比，每批生产更大量的剂量。

技术实现思路

1、本披露涉及一种用于用177lu(iii)离子放射性标记靶结合有机分子的反应溶液，其中所述反应溶液包含：

2、(1)177lu(iii)离子，其体积活性为至少17gbq/ml，

3、(2)包含与适合于螯合lu(iii)离子的螯合部分连接的靶结合有机部分的靶结合有机分子，以及

4、(3)一种或多种抗放射性分解降解的稳定剂。

5、本披露还涉及一种用于制备包含177lu放射性标记的靶结合有机分子的分配溶液的母液，其中所述母液包含：

6、(1)177lu(iii)离子，其体积活性为至少10gbq/ml，

7、(2)由包含与螯合部分连接的靶结合有机部分的靶结合有机分子和所述177lu(iii)离子形成的放射性核素络合物，

8、(3)一种或多种抗放射性分解降解的稳定剂，以及

9、(4)在25摄氏度下低于50mg/l、优选低于20mg/l、更优选低于10mg/l、甚至更优选低于5mg/l、甚至更优选低于3mg/l的氧浓度。

10、本披露还涉及一种用于收集来自放射性标记反应的溶液的母液容器，其中所述容器包括：

11、(1)母液，其包含：

12、a.177lu(iii)离子，其体积活性为至少10gbq/ml，

13、b.由包含与螯合部分连接的靶结合有机部分的靶结合有机分子和所述177lu(iii)离子形成的放射性核素络合物，

14、c.一种或多种抗放射性分解降解的稳定剂，以及

15、(2)在所述母液上方的顶空气体体积，其中所述顶空气体体积含有不超过10vol％的氧气。

16、本披露还涉及一种用于制造放射性药物溶液的方法，其包括以下步骤：

17、(1)提供反应溶液，

18、(2)在低于大气压下，任选地在惰性气体存在下，使包含与螯合部分连接的靶结合有机部分的靶结合有机分子与177lu(iii)离子反应以在用于放射性标记的单个容器中获得放射性核素络合物。

19、本披露还涉及一种通过如本文所述的方法可获得或获得的产品。本披露还涉及包含放射性核素络合物的水溶液。

技术特征：

1.一种用于用177lu(iii)离子放射性标记靶结合有机分子的反应溶液，其中所述反应溶液包含：

2.根据权利要求1所述的反应溶液，其包含在25摄氏度下低于3mg/l的氧浓度。

3.一种用于制备包含177lu放射性标记的靶结合有机分子的分配溶液的母液，其中所述母液包含：

4.根据权利要求3所述的母液，其包含在25摄氏度下高达20ml/l的氮浓度或在25摄氏度下高达60ml/l的氩浓度。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的反应溶液或母液，其中所述抗放射性分解降解的稳定剂包括龙胆酸或其盐。

6.根据权利要求5所述的反应溶液或母液，其中龙胆酸或其盐的浓度是从5至15mg/ml。

7.根据权利要求6所述的反应溶液或母液，其中对于所述靶结合有机部分是生长抑素受体结合肽，龙胆酸或其盐的浓度是从10至15mg/ml。

8.根据权利要求6所述的反应溶液或母液，其中对于所述靶结合有机部分是psma结合肽，龙胆酸或其盐的浓度是从5至10mg/ml。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的反应溶液或母液，其中所述反应溶液或母液包含不超过5％(w/w)、优选不超过2％、甚至更优选不超过1％的抗坏血酸或其盐，甚至更优选不包含抗坏血酸(基本上0％)。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的反应溶液或母液，其中所述反应溶液或母液包含不超过5％(w/w)、优选不超过2％、甚至更优选不超过1％的乙醇，甚至更优选不包含乙醇(基本上0％)。

11.根据权利要求1至7、9或10中任一项所述的反应溶液或母液，其中所述靶结合有机部分是生长抑素受体结合肽。

12.根据权利要求11所述的反应溶液或母液，其中所述与螯合部分连接的生长抑素受体结合肽包括dota。

13.根据权利要求1至6、8、9或10中任一项所述的反应溶液或母液，其中所述靶结合有机部分是psma结合肽。

14.根据权利要求13所述的反应溶液或母液，其中所述与螯合部分连接的psma受体结合肽包括dota。

15.根据权利要求1至14中任一项所述的反应溶液或母液，其中所述靶结合有机分子相对于所述177lu(iii)离子摩尔过量。

16.根据权利要求1至15中任一项所述的反应溶液或母液，其中所述靶结合有机分子相对于包括177lu(iii)离子、176lu(iii)离子、175lu(iii)和当载体添加的177lu(iii)用作177lu(iii)源时存在的亚稳态177m lu(iii)离子的所有lu(iii)离子的组摩尔过量。

17.根据权利要求15或16所述的反应溶液或母液，其中所述摩尔比是至少1.2、优选在1.5与3.5之间。

18.根据权利要求4至17中任一项所述的母液，其中所述氮浓度在25摄氏度下是3至20ml/l。

19.根据权利要求4至17中任一项所述的母液，其中所述氩浓度在25摄氏度下是3至60ml/l。

20.根据权利要求1至19中任一项所述的反应溶液或母液，其包含药学上可接受的缓冲液以提供在2至8范围内的ph，其适合于所述177lu(iii)离子与所述靶结合有机分子之间的反应。

21.根据权利要求20所述的反应溶液或母液，其中所述药学上可接受的缓冲液提供4至6的ph。

22.根据权利要求20或21所述的反应溶液或母液，其中所述药学上可接受的缓冲液包括乙酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液或磷酸盐缓冲液。

23.根据权利要求20至22中任一项所述的反应溶液或母液，其中所述药学上可接受的缓冲液包括乙酸盐缓冲液。

24.根据权利要求11、12、15至23中任一项所述的母液，其中所述放射性核素络合物是177lu-dota-toc(177lu-依多曲肽)或177lu-dota-tate(177lu-奥索度曲肽)，优选177lu-dota-tate(177lu-奥索度曲肽)，具有12gbq/ml至17gbq/ml的体积活性。

25.根据权利要求13至23中任一项所述的母液，其中所述放射性核素络合物是具有18至19gbq/ml的体积活性的177lu psma-617，其中psma-617具有

26.一种用于收集来自放射性标记反应的溶液的母液容器，其中所述容器包括：

27.根据权利要求26所述的母液容器，其中所述抗放射性分解降解的稳定剂包括龙胆酸或其盐。

28.根据权利要求27所述的母液容器，其中龙胆酸或其盐的浓度是从5至15mg/ml。

29.根据权利要求28所述的母液容器，其中对于所述靶结合有机部分是生长抑素受体结合肽，龙胆酸或其盐的浓度是从10至15mg/ml。

30.根据权利要求28所述的母液容器，其中对于所述靶结合有机部分是psma结合肽，龙胆酸或其盐的浓度是从5至10mg/ml。

31.根据权利要求26至30中任一项所述的母液容器，其中所述母液包含不超过5％(w/w)、优选不超过2％、甚至更优选不超过1％的抗坏血酸或其盐，甚至更优选不包含抗坏血酸或其盐(基本上0％)。

32.根据权利要求26至31中任一项所述的母液容器，其中所述母液包含不超过5％(w/w)、优选不超过2％、甚至更优选不超过1％的乙醇，甚至更优选不包含乙醇(基本上0％)。

33.根据权利要求26至29、31、32中任一项所述的母液容器，其中所述靶结合有机部分是生长抑素受体结合肽。

34.根据权利要求33所述的母液容器，其中所述与螯合部分连接的生长抑素受体结合肽包括dota。

35.根据权利要求26至28、30至32中任一项所述的母液容器，其中所述靶结合有机部分是psma受体结合肽。

36.根据权利要求35所述的母液容器，其中所述与螯合部分连接的psma受体结合肽包括dota。

37.根据权利要求26至36中任一项所述的母液容器，其中所述靶结合有机分子相对于所述177lu(iii)离子摩尔过量。

38.根据权利要求26至37中任一项所述的母液容器，其中所述靶结合有机分子相对于177lu(iii)离子摩尔过量，并且相对于176lu(iii)离子和当载体添加的177lu(iii)用作177lu(iii)源时存在的亚稳态177m lu(iii)离子过量。

39.根据权利要求37或38所述的母液容器，其中所述摩尔比是至少1.2、优选在1.5与3.5之间。

40.根据权利要求26至39中任一项所述的母液容器，其中所述顶空气体体积含有不超过7vol％的氧气、优选不超过5vol％的氧气、优选不超过3vol％的氧气、优选不超过1vol％的氧气。

41.根据权利要求26至40中任一项所述的母液容器，其中所述母液包含在25摄氏度下低于3mg/l的氧浓度。

42.根据权利要求41所述的母液容器，其中所述母液包含在25摄氏度下高达20ml/l的氮浓度或在25摄氏度下高达60ml/l的氩浓度。

43.根据权利要求42所述的母液容器，其中所述氮浓度在25摄氏度下是3至20ml/l。

44.根据权利要求42所述的母液容器，其中所述氩浓度在25摄氏度下是3至60ml/l。

45.根据权利要求26至44中任一项所述的母液容器，其包含药学上可接受的缓冲液以提供在2至8范围内的ph，其适合于所述177lu(iii)离子与所述与螯合剂连接的靶结合有机部分之间的反应。

46.根据权利要求45所述的母液容器，其中所述药学上可接受的缓冲液提供4至6的ph。

47.根据权利要求45或46所述的母液容器，其中所述药学上可接受的缓冲液包括乙酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液或磷酸盐缓冲液。

48.根据权利要求45至47中任一项所述的母液容器，其中所述药学上可接受的缓冲液包括乙酸盐缓冲液。

49.根据权利要求33、34、37至48中任一项所述的母液容器，其中所述放射性核素络合物是177lu-dota-toc(177lu-依多曲肽)或177lu-dota-tate(177lu-奥索度曲肽)，优选177lu-dota-tate(177lu-奥索度曲肽)，具有12gbq/ml至17gbq/ml的体积活性。

50.根据权利要求35至48中任一项所述的母液容器，其中所述放射性核素络合物是具有18至19gbq/ml的体积活性的177lu psma-617，其中psma-617具有

51.根据权利要求26至50中任一项所述的母液容器，其进一步包含：

52.根据权利要求26至51中任一项所述的母液容器，其包含

53.根据权利要求26至51中任一项所述的母液容器，其包含

54.一种用于制造放射性药物溶液的方法，其包括以下步骤：

55.根据权利要求54所述的用于制造放射性药物溶液的方法，其进一步包括以下步骤：

56.根据权利要求55所述的制造方法，其中回收所述放射性核素络合物的步骤(3)包括在惰性气体气氛下回收。

57.根据权利要求55或56所述的制造方法，其中回收所述放射性核素络合物的步骤(3)包括将所述母液引入或转移到单个容器中，提供母液容器。

58.根据权利要求57所述的制造方法，其中回收所述放射性核素络合物的步骤(3)包括在将所述母液引入或转移到所述母液容器之前和期间用惰性气体吹扫所述母液容器。

59.根据权利要求58所述的制造方法，其中回收所述放射性核素络合物的步骤(3)包括在将所述母液引入或转移到所述母液容器之前和期间在高于大气压至少250毫巴的压力下用惰性气体吹扫所述母液容器。

60.根据权利要求54至59中任一项所述的制造方法，其中在用于放射性标记的单个容器中获得所述放射性核素络合物的步骤(2)包括在25摄氏度下低于3mg/l的氧浓度。

61.根据权利要求56至60中任一项所述的制造方法，其中在步骤(3)中，所述惰性气体气氛由氮气或氩气提供。

62.根据权利要求61所述的制造方法，其包括在25摄氏度下高达20ml/l的所述母液中的氮浓度或在25摄氏度下高达60ml/l的氩浓度。

63.根据权利要求55至62中任一项所述的制造方法，其中回收所述放射性核素络合物的步骤(3)包括使用注射用水(wfi)进行冲洗。

64.根据权利要求54至63中任一项所述的制造方法，其中提供根据权利要求1、2、5至17、20至23所述的反应溶液的步骤(1)包括在容器中提供所述反应溶液。

65.根据权利要求54至64中任一项所述的制造方法，其中所述反应溶液具有至少5ci、优选从5至20ci、更优选5-15ci、甚至更优选5-12、甚至更优选从约5.4至12ci、甚至更优选从7至12、甚至更优选从约8至12ci的活性。

66.根据权利要求54至65中任一项所述的制造方法，其中在低于大气压下使所述靶结合有机分子与所述177lu(iii)离子反应以获得所述放射性核素络合物的步骤(2)进行2至15分钟、优选4至10分钟、更优选5min±0.5min。

67.根据权利要求54至66中任一项所述的制造方法，其中在低于大气压下使所述靶结合有机分子与所述177lu(iii)离子反应以获得所述放射性核素络合物的步骤(2)在80至100摄氏度、优选90至98摄氏度、更优选94℃±4℃下进行。

68.根据权利要求54至67中任一项所述的制造方法，其中在低于大气压下使所述靶结合有机分子与所述177lu(iii)离子反应以获得所述放射性核素络合物的步骤(2)中的混合物体积是15至19ml。

69.根据权利要求54至68中任一项所述的制造方法，其中在回收步骤(3)之后含有所述放射性核素络合物的最终体积是在20至23ml之间。

70.根据权利要求54至69中任一项所述的用于制造放射性药物溶液的制造方法，其进一步包括以下步骤：

71.根据权利要求70所述的制造方法，其中所述稀释溶液包含：

72.根据权利要求71所述的制造方法，其中所述抗放射性分解降解的稳定剂由抗坏血酸或其盐组成。

73.根据权利要求71或72所述的制造方法，其中所述稀释溶液包含不超过5％(w/w)、优选不超过2％、甚至更优选不超过1％的乙醇，甚至更优选不包含乙醇(基本上0％)。

74.根据权利要求70至73中任一项所述的制造方法，其中调节所述分配溶液的所述限定体积活性以提供具有对于177lu-psma-617而言1000mbq/ml±5％和对于177lu-dota-tate而言370mbq/ml±5％的体积活性的个体患者剂量单位。

75.根据权利要求70至74中任一项所述的制造方法，其中所述分配溶液包含

76.根据权利要求70至74中任一项所述的制造方法，其中所述分配溶液包含

77.一种产品，其通过根据权利要求54至74中任一项所述的方法获得或可获得。

78.一种产品，其通过根据权利要求70至74中任一项所述的方法获得或可获得，其中所述分配溶液包含：

79.一种产品，其通过根据权利要求70至74中任一项所述的方法获得或可获得，其中所述分配溶液包含：

技术总结本披露涉及大规模合成用于诊断和/或治疗目的的具有高活性的放射性核素络合物溶液的方法，它们在放射性原料药的商业生产中的用途，和相应溶液以及包含所述溶液的容器。技术研发人员：D·巴巴托,M·波,M·罗塞托,M·特德斯科,F·瓦利里奥受保护的技术使用者：先进加速器应用公司技术研发日：技术公布日：2024/6/11