使用环孢素A眼凝胶治疗中度至重度干眼症的方法与流程

本公开文本涉及使用环孢素a眼凝胶治疗中度至重度干眼症的方法。相关申请的交叉引用本技术要求2021年10月26日提交的国际申请号pct/cn2021/126462的优先权和权益，将其通过引用以其整体并入本文。

背景技术：

1、如2007年国际干眼症研讨会(international dry eye workshop，dews)所定义的，干眼症(“ded”)是一种泪液和眼球表面的多因素疾病，其可能引起眼不适、视觉障碍和泪膜不稳定并且可能损害眼球表面。这种疾病通常伴有泪膜渗透性增加和眼表炎症。根据对干眼症的研究，在美国，大约323万女性和168万男性，即总共491万超过50岁的美国人患有干眼症。在相对大的流行病学研究中，干眼症的患病率高达超过35％。中国某医院体检中心对干眼症的患病率的调查显示，在接受体检的393名受试者中，有89名患者出现干眼综合征。患病率为22.5％，女性高于男性。干眼症的患病率随着年龄的增长进一步增加。(参见，he等人,j.trad.chin.ophthalmol.,17(6):357-359(2007))。干眼症可以轻度引起患者的眼的异物感、畏光和视力波动，并且还可能严重地引起继发感染、角膜混浊、角膜溃疡、角膜新生血管形成，甚至角膜穿孔和目盲。简言之，干眼症在世界范围内的患病率非常高，并且它严重影响患者的视力，最终造成严重的后果，如角膜穿孔和目盲。它还增加了医疗费用，并且严重降低了患有干眼症的患者的生活质量。因此，干眼综合征的治疗具有重要的临床价值。

2、目前尚无有效的药物治愈干眼症。现有的药物主要是改善症状和/或体征。根据干眼症的严重程度(4级)，国际干眼症工作组(international working group on dry eyedisease)的指南提供了治疗建议。1级：教育、环境/饮食改变，减少具有不良反应的全身性药物治疗，人工泪液替代品，眼睑治疗；2级：如果针对1级的治疗不足，则增加抗炎药、泪点栓、促分泌素和湿腔镜(wet chamber lense)；3级：如果针对2级的治疗不足，则增加血清、隐形眼镜、永久性泪点封闭；4级：如果针对3级的治疗不足，则增加全身性抗炎药和手术。在所述治疗中，各种人工泪液代用品、泪点栓、硅胶眼罩、湿腔镜和绷带型隐形眼镜的作用非常有限，因为它们不是针对干眼症的各种致病因素，而只是针对泪液。它们通常只能改善一些症状，而不是治愈眼表损伤和治疗发病机制。在患有中度至重度干眼症的患者中，通常需要各种抗炎药。皮质类固醇(一种强大的抗炎药)被眼科医生常规用于控制眼部炎症。短期应用2周可以显著改善大部分患有干眼症的患者的症状和体征。然而，长期使用皮质类固醇具有潜在的副作用，如角膜上皮毒性和眼内压升高。这限制了用皮质类固醇对干眼症的长期治疗。

3、(一种环孢素a眼用乳剂)对患有水液缺乏型干眼综合征的患者是有效的。环孢素a不仅能阻止t细胞激活以及炎症因子产生所需的胞质转录因子的易位和激活，还能通过刺激神经直接促进泪液分泌。(参见，hiroshi toshida,doan h.nguyen,rogerw.beuerman等人neurologic evaluation of acute lacrimomimetic effect ofcyclosporine in and experimental rabbit drug eye model.invest opthalmol vissci,2009,50(6):2736-2741；hiroshi toshida,kiyoo nakayasu,atsushi kanai.effectof cyclosporin a eyedrops on tear secretion in rabbit.jpn j opthalmol,1998,42:168-173)。(0.05％环孢素a眼用乳剂)现在是fda批准的用于治疗干眼症的唯一处方药。它用于患有干眼症(泪液缺乏型干眼症)的患者，在所述患者中泪液分泌被眼部炎症抑制并且与慢性炎症相关。最近的研究表明，将的施用次数增加至每天3或4次可以达到比每天2次更好的治疗效果。(参见，dastjerdi等人,cornea.28(10):1091-1096(2009))。据报道，与对照组相比，在治疗组中的6个月的治疗(每天两次)可以显著改善角膜荧光素染色和希尔默测试结果，但是17％的患者在使用后有眼部灼热感。(参见，的标签，https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2012/050790s020lbl.pdf)。

4、环孢素a是一种选择性免疫调节剂，其降低泪腺t细胞激活和t淋巴细胞浸润，抑制眼表上皮细胞凋亡，并且在治疗ded中是有效的。csa的作用机制主要包括增加泪液产生、减少炎性细胞因子释放、以及保护结膜上皮细胞。中国专家对ded的共识(the chineseexpert consensus on ded)(2020)建议在伴有眼部炎症的中度至重度ded的治疗中使用csa眼用配制品。美国眼科学会的干眼综合征首选实践模式(the dry eye syndromepreferred practice pattern)建议，外用环孢素可以导致ded症状和体征的长期无治疗缓解。csa眼用乳剂0.05％(每天两次，allergan，美国加利福尼亚州尔湾)和csa眼用溶液0.09％(每天两次，cequa；sun pharmaceutical industries，新泽西州克林伯利)已经被fda批准用于ded的治疗。在中国，只有一种非专利csa配制品0.05％(每天两次，shenyang xingqi pharmaceutical co.ltd.)被批准用于ded治疗。眼部csa治疗的最常见的副作用是眼部灼热感，并且其他副作用包括视力模糊、眼部发痒、结膜充血、分泌物、异物感和刺痛。(peng w.等人cyclosporine a(0.05％)ophthalmic gel in the treatment ofdry eye disease:a multicenter,randomized,double-masked,phase iii,cosmotrial.drug des.devel.ther.,16:3183-3194(2022))。

5、由于可用的眼用csa配制品的上述副作用和低生物利用度，本领域需要开发用新型csa眼用配制品治疗ded的方法，所述新型csa眼用配制品引起的副作用更少且生物利用度更高。

技术实现思路

1、本公开文本提供了呈凝胶剂型的新型环孢素a眼用配制品，所述新型环孢素a眼用配制品具有更高的生物利用度并且由于增加的舒适性和减少的使用频率(仅每晚一次)而引起更少的副作用。本公开文本提供了使用环孢素a眼凝胶治疗干眼症的方法。在一些实施方案中，每天一剂环孢素a眼凝胶可以实现两剂的效果。本公开文本示出了优于的安全性和有效性优点。

2、本文公开的方法提供了优于现有产品的改进的安全性和有效性。本文公开的方法解决了眼刺激性问题(眼灼热感)，增加了环孢素a的生物利用度，并且每天需要较少的施用。

3、在一方面，本公开文本提供了一种治疗有需要的受试者的中度至重度干眼症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的环孢素a眼凝胶。

4、在一些实施方案中，所述受试者的特征在于：a)眼干涩得分(eds)≥40分(视觉模拟量表[vas]为0-100分)；b)破裂时间(but)<10s；c)希尔默测试结果<10mm/5min；以及d)角膜荧光素染色得分(icss)≥2分。

5、在一些实施方案中，所述受试者不具有≥正常值上限2倍的丙氨酸转氨酶(alt)水平、≥正常值上限2倍的天冬氨酸转氨酶(ast)水平或≥正常值上限1.5倍的血清肌酐(cr)水平。

6、在一些实施方案中，每天向所述受试者施用所述环孢素a眼凝胶一次。

7、在一些实施方案中，所述环孢素a眼凝胶的有效量是每天一滴。

8、在一些实施方案中，所述环孢素a眼凝胶中环孢素a的浓度为按重量计从约0.05％至约0.1％。

9、在一些实施方案中，所述环孢素a眼凝胶中环孢素a的浓度为按重量计约0.05％。

10、在一些实施方案中，每天向所述受试者施用的所述有效量的环孢素a眼凝胶含有约0.025mg环孢素a。

11、在一些实施方案中，每晚在所述受试者睡觉之前施用所述环孢素a眼凝胶。

12、在一些实施方案中，所述环孢素a眼凝胶与其他药物的施用之间的时间窗口不少于5分钟。

13、在一些实施方案中，在用所述方法治疗后，在治疗开始后的第84天，所述受试者的icss相对于治疗前所述受试者的icss下降至少1分。

14、在一些实施方案中，治疗期长达约12周。

15、在一些实施方案中，在治疗期中，功效的开始始于自向所述受试者首次施用所述环孢素a眼凝胶起不超过30天。

16、在一些实施方案中，在治疗期中，功效的开始始于自向所述受试者首次施用所述环孢素a眼凝胶起不超过14天。