瑞香素在制备用于防治神经退行性疾病药物中的用途的制作方法

本发明涉及医药领域，尤其涉及药物新用途，特别涉及瑞香素在制备用于防治神经退行性疾病药物中的用途。

背景技术：

1、神经退行性疾病(ndd)，是由神经元和/或髓鞘的丧失所致，随着时间的推移而恶化，导致功能障碍，包括阿兹海默症(ad)、血管性认知障碍(csvd)、帕金森综合症(pd)、亨廷顿舞蹈症(hd)、肌萎缩侧索硬化症(als)等，是危害很大的脑部病变，脑部疾病由于其病理状态的特殊性，治疗方案相当有限，目前，常规治疗方案仍局限在控制病症。而神经退行性疾病与神经发生的关系极其复杂，例如阿兹海默症，是常见的神经退行性疾病，临床表现为记忆能力减退，持续性认知能力下降以及运动障碍等，并伴随有一系列精神病症状。随着人口老龄化程度的加剧，其发病率不断上升，给社会和家庭都带来了沉重的负担。ad的特征是渐进性记忆丧失和其他认知功能障碍，如运动能力受损、推理和判断能力受损等。ad的病理特征包括患者脑额、颞、顶叶皮质的沟回明显增宽，以及由于脑实质神经细胞脱失所造成的脑室扩大，神经元胞外由β-淀粉样蛋白(aβ)聚集形成的老年斑，神经元胞内由于过度磷酸化的微管相关蛋白tau(mapt)聚集形成的神经纤维缠结(nfts)，以及突触功能障碍和神经元丢失等。

2、神经退行性疾病的发病机制复杂，目前均尚无有效的治愈药物，但各类疾病具有一些相同的症状和神经病理条件。

3、瑞香素，化学名为7,8-二羟基香豆素，化学式为c9h6o4，cas号：486-35-1；是一种天然香豆素衍生物，是多种激酶的抑制剂，具有多种药理作用，包括镇痛、抗疟疾、抗关节炎和解热，被广泛用于血栓闭塞性脉管炎及其他闭塞性血管疾病和冠心病的辅助治疗。

技术实现思路

1、本发明的主要目的是提供瑞香素的药物新用途。

2、为实现上述目的，本发明提出瑞香素在制备治疗和/或预防神经退行性疾病的药物中的用途。

3、进一步地，所述神经退行性疾病为阿兹海默症、血管性认知障碍、帕金森综合症、亨廷顿舞蹈症和肌肉萎缩性侧索硬化症。

4、本发明还提供一种治疗神经退行性疾病的药物，所述药物含有瑞香素及其药学上可接受的盐、酯、水合物。

5、需要的时候，在上述药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。

6、上述药物可支撑注射液、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、膏剂、霜剂等多种形式；上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。

7、上述药物可通过注射、喷射、滴鼻、滴眼、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜组织；或是被其他物质混合或包裹后导入机体。

8、本发明的发明人在研究中发现，瑞香素能够显著降低大脑皮层淀粉样蛋白-β多肽1-40(a-β40)和1-42(a-β42)的水平，下调淀粉样前体蛋白(app)加工相关酶的表达，如β位app-裂解酶(bace)、尼卡斯汀和早老素增强蛋白2(pen2)。瑞香素能够抑制脂多糖或淀粉样蛋白(aβ)诱导的促炎细胞因子白介素1α(il-1α)、白介素1β(il-1β)、白介素6(il-6)和肿瘤坏死因子-α(tnf-α)的产生。瑞香素还可抑制脂多糖诱导的一氧化氮合酶(inos)和环氧合酶-2(cox-2)的表达及小胶质细胞no的生成。瑞香素能够显著降低app/ps1小鼠胶质纤维酸性蛋白(gfap)和上游调节分子-磷酸化信号转导和转录激活子3(p-stat3)的表达，并主要抑制stat3在ser727的磷酸化，从而降低在内毒素激活的胶质细胞模型中的gfap的表达，通过调节一系列细胞内信号通路，包括ikk/iκb、丝裂原活化蛋白激酶(mapks)和磷脂酰肌醇-3激酶(pi-3k)/蛋白激酶b(akt)，抑制nf-κb的转录活性，抑制小胶质细胞的激活和促炎反应。

9、另一方面，瑞香素能够通过降低β-分泌酶的水平，增加aβ和解整合素金属蛋白酶17(adam17)的水平来减缓a-adam的积累，可以通过激活pi3k-akt-creb-bdnf信号来减轻记忆障碍，促进树突分支密度，并增加突触蛋白的表达，进一步表明瑞香素在治疗ad的过程中可以降低aβ沉积和突触丢失，从而改善认知障碍。

10、研究发现，瑞香素能够提高缺氧-葡萄糖剥夺/富氧(ogd/r)刺激的海马神经元的细胞存活率，减少乳酸脱氢酶漏出，可通过激活海马神经元核因子红系相关因子2(nrf2)和血红素加氧酶-1(ho-1)信号通路减轻ogd/r损伤后海马神经元的氧化应激和细胞凋亡。瑞香素还可通过调节bcl-2和bax的表达平衡，显著抑制神经细胞的凋亡，可以作为一种治疗脑i/r损伤的新型药物。

11、在对神经病理性疼痛(np)的研究中，瑞香素分别抑制人小胶质细胞3(hmc3)和人脑胶质瘤细胞(u251)对m1和a1星形胶质细胞的极化，并诱导m1和a1星形胶质细胞分别向m2和a2星形胶质细胞转化，减少脊髓炎症因子和趋化因子的表达，从而改善神经痛。

12、瑞香素还可通过增加对脑源性神经营养因子(bdnf)的表达，明显促进原代培养大鼠皮质神经元突起生长，促进神经元存活。

技术特征：

1.瑞香素在制备治疗和/或预防神经退行性疾病的药物中的用途。

2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述神经退行性疾病为阿兹海默症、血管性认知障碍、帕金森综合症、亨廷顿舞蹈症和肌肉萎缩性侧索硬化症。

技术总结本发明公开瑞香素的药物新用途，具体地公开了瑞香素在制备防治包括阿兹海默症、血管性认知障碍、帕金森综合症、亨廷顿舞蹈症或肌肉萎缩性侧索硬化症等在内的神经退行性疾病的药物中的用途。研究证实，瑞香素能够有效改善APP/PS1双转基因AD小鼠的空间学习和记忆，改善认知障碍，可以减轻Aβ沉积和突触丢失，对神经退行性疾病，尤其是阿兹海默症具有明确疗效。技术研发人员：张俊,王吉平,孟永宏受保护的技术使用者：吉林省西点药业科技发展股份有限公司技术研发日：技术公布日：2024/6/13