慢性愈合深层皮肤创面保护修复组合物及其制备方法和包含其的敷料制剂与流程

本发明涉及医治创伤的药剂，具体涉及一种慢性愈合深层皮肤创面保护修复组合物。本发明还涉及所述组合物的制备方法和包含所述组合物的敷料制剂。

背景技术：

1、随着人口老龄化的日益增长和人们对创伤修复技术的重视程度不断加大，创伤修复类医疗产品日益兴起，例如泡沫敷料、水胶体敷料、海藻酸盐敷料等产品层出不穷。这些产品虽能为创面愈合提供一定的较好局部环境，但不能主动促进创面愈合，对于医治糖尿病性溃疡、褥疮、烧烫伤等复杂很难愈合（即慢性愈合）的伤口，其效果较差，治愈率较低。

2、包含生物活性玻璃材料和生物组织工程材料的生物活性玻璃创面修复材料是一种能够同时键合软硬组织的再生医学材料，能够促进微血管的生长，改善损伤局部微循环，促进细胞增殖和生长因子表达，促进创面愈合。近年来关于生物活性玻璃创面修复产品的应用也越来越受到关注，带来了巨大的社会效益。

3、然而，生物活性玻璃创面修复材料在实际创面修复产品的应用中依旧存在诸多问题。

4、中国专利cn100502953c提供了一种包含透明质酸、二氧化硅、氧化钠、氧化钙和五氧化二磷的创面修复材料。然而，所述材料为粉体形式。生物活性玻璃材料作为粉体在皮肤创面上直接使用会使得离子释放得不到有效控制，而且在使用过程中玻璃和透明质酸用量也不易控制。另外，粉体的使用也不利于皮肤创面的清创，从而可能对皮肤造成刺激甚至有炎症反应。

5、中国专利申请cn110680832a提供了一种创面组织自源性再生修复软膏。所述软膏剂采用聚乙二醇作为赋形剂，聚乙二醇起到一定的缓释作用。但聚乙二醇为水溶性物质，创面渗液较多时或与人体接触过久时，聚乙二醇可能会发生快速溶解，导致离子释放过快，局部ph可能会异常升高，这会引起机体炎症反应。此外，包含较低分子量的聚乙二醇的软膏剂耐热性不佳，不利于长时间保存；而选用大分子量的聚乙二醇制备的膏体较硬，不易推开。

6、上述两篇中国专利申请中提供的创面修复材料和软膏剂中采用的生物活性材料均包括传统的磷硅钠钙玻璃。这种生物活性玻璃的组成成分包括氧化纳（na2o）、二氧化硅（sio2）、氧化钙（cao）和五氧化二磷（p2o5）。所述生物活性玻璃通常采用高温熔融法制备而成，具有较低的孔隙率或者具有非多孔结构，导致元素释放速率可控性较差。同时，由于碱金属钠的氧化物的引入，在体液与该生物活性玻璃接触后ph值显著升高，局部ph值可达到9.0以上，或甚至达到10.0以上。由此可见，传统的磷硅钠钙玻璃仍然存在许多不足之处，材料的成分和结构仍需要进一步优化。

7、中国专利申请cn110025813a中公开了一种创伤深度修复再生辅料，其中的生物活性再生硅粉体含有较高含量的氧化纳，同时被聚乙二醇包裹，与体液接触时会释放出大量na离子和聚乙二醇，造成局部渗透压过高、刺激，甚至不利于前期的细胞增殖。另外该文献中除了加入透明质酸钠，还加入了羧甲基壳聚糖，羧甲基壳聚糖和聚乙二醇均具有一定成膜性，遇体液能形成凝胶会阻碍透明质酸钠进入到细胞外基质中与蛋白有效结合，而且羧甲基壳聚糖具有一定抗菌性，不能长期使用。

8、生物组织工程材料种类多样，例如透明质酸和/或其盐（例如透明质酸钠）是一种常用的生物组织工程材料，在创面修复领域同样具有巨大的应用价值。然而，透明质酸和/或其盐本身分子量大小不一，小到几千，大到几百万；粒度大小也不一，不同分子量的透明质酸和/或其盐在创面上的应用也存在许多形式问题和其它不确定问题。此外，如何将生物活性玻璃材料与有机高分子生物组织工程材料联合使用，从而开发出更具有疗效价值的产品也是本行业重要的研究方向。

9、综上所述，生物活性玻璃材料在临床应用中，尤其在皮肤创伤上的应用中依然存在诸多不理想的地方。如何提供一种更安全、更有效、更适合临床使用形式的生物活性玻璃皮肤创面保护修复产品是现有技术中急需解决的一个技术问题。

技术实现思路

1、发明目的

2、鉴于上述现有技术部分中描述的所存在的技术问题，本发明的目的在于提供一种慢性愈合深层皮肤创面保护修复组合物以及所述组合物的制备方法和包含所述组合物的敷料制剂。

3、技术方案

4、为了实现上述目的，本发明采用了以下技术方案：

5、方案1，一种慢性愈合深层皮肤创面保护修复组合物，其中所述组合物包含以下组分或由以下组分组成：

6、基于所述组合物的总重量计：

7、（1）约4.5至约30.0重量%，优选约10至约25重量%的磷硅钙生物活性玻璃，所述磷硅钙生物活性玻璃基本上不包含碱金属氧化物，例如基本上不包含na2o；其中所述磷硅钙生物活性玻璃优选包含以下组分或由以下组分组成：

8、基于所述磷硅钙生物活性玻璃的总重量计：

9、约46重量%至约53重量%，优选约49重量%至约52重量%，更优选约50重量至约51重量%的sio2，

10、约26重量%至约43重量%，优选约31重量%至约35重量%，更优选约33重量%至约34重量%的cao，和

11、约5重量%至约28重量%，优选约14重量%至约20重量%，更优选约15重量%至约17重量%，最优选约16重量%的p2o5；

12、（2）约2至约10重量%，优选约4至约8重量%的透明质酸和/或其盐，优选透明质酸钠盐，其中所述透明质酸和/或其盐优选具有在约200至约1200 kda（千道尔顿）范围内，更优选在约400至约800 kda范围内的分子量；和

13、（3）约60至约92.5重量%，优选约67至约86重量%的赋形剂和/或缓释剂，其中所述赋形剂和/或缓释剂优选具有在约160至约190，优选在约170至约185范围内的锥入度。

14、方案2，根据上述方案1所述的慢性愈合深层皮肤创面保护修复组合物，其中所述赋形剂和/或缓释剂包含凡士林和羊毛脂中的一种或多种，优选重量比例为约(0-18):100，优选约(2-10):100的羊毛脂和凡士林。

15、方案3，根据上述方案1至2中任一项所述的慢性愈合深层皮肤创面保护修复组合物，其中在所述组合物中包含的磷硅钙生物活性玻璃具有颗粒状多孔材料的形式，所述颗粒状多孔材料具有不低于约200 m2/g，优选在约290至约350 m2/g范围内的比表面积，且具有在约10至约2000μm范围内，优选在约100至约180μm范围内的粒径。

16、方案4，根据上述方案1至3中任一项所述的慢性愈合深层皮肤创面保护修复组合物，其中在所述组合物中包含的透明质酸和/或其盐具有颗粒状材料的形式，所述颗粒状材料具有不大于约220μm，优选在约70至约180μm范围内的粒径。

17、方案5，根据上述方案1至3中任一项所述的慢性愈合深层皮肤创面保护修复组合物，其中所述磷硅钙生物活性玻璃和所述透明质酸和/或其盐以复合颗粒状材料的形式存在于组合物中，所述透明质酸和/或其盐包覆于颗粒状的所述磷硅钙生物活性玻璃材料的外层。

18、方案6，用于制备根据上述方案1至4中任一项所述的慢性愈合深层皮肤创面保护修复组合物的方法，其中该方法包括以下步骤：

19、s1：使所述赋形剂和/或缓释剂液化，和

20、s2：将所述磷硅钙生物活性玻璃和所述透明质酸和/或其盐按任意顺序先后或同时分散在得自步骤s1的液化后的赋形剂和/或缓释剂中，从而获得所述慢性愈合深层皮肤创面保护修复组合物。

21、方案7，用于制备根据上述方案5所述的慢性愈合深层皮肤创面保护修复组合物的方法，其中该方法包括以下步骤：

22、s1：使所述赋形剂和/或缓释剂液化，

23、s2：将所述复合颗粒状材料分散在得自步骤s1的液化后的赋形剂和/或缓释剂中，从而获得所述慢性愈合深层皮肤创面保护修复组合物，其中所述复合颗粒状材料是通过包含以下子步骤的过程制备的：

24、s21：将所述磷硅钙生物活性玻璃分散在所述透明质酸和/或其盐的水溶液中以形成悬浮液，

25、s22：将所述悬浮液干燥至水含量为约≤0.05重量%，和任选将干燥后获得的固体经历研磨，从而获得包含所述磷硅钙生物活性玻璃和所述透明质酸和/或其盐的复合颗粒状材料。

26、方案8，根据上述方案7所述的用于制备慢性愈合深层皮肤创面保护修复组合物的方法，其中在子步骤s21中的所述透明质酸和/或其盐的水溶液的浓度在约10至约15重量%范围内。

27、方案9，根据上述方案7或8所述的用于制备慢性愈合深层皮肤创面保护修复组合物的方法，其中在子步骤s22中的所述干燥包括使所述悬浮液经历冷冻干燥，所述冷冻干燥优选包括将所述悬浮液在约-18至约-25℃的温度下冷冻约4至约48小时，和然后将其在真空冷冻干燥机中在约-20至约-50℃的温度下，在约1.3至约13帕的真空度下进行干燥。

28、方案10，包含根据上述方案1至5中任一项所述的慢性愈合深层皮肤创面保护修复组合物或根据上述方案6至9中任一项所述的方法制备的慢性愈合深层皮肤创面保护修复组合物的慢性愈合深层皮肤创面保护修复敷料制剂。

29、技术效果

30、本发明的技术方案相对于现有技术取得了以下出人意料的技术效果：

31、（1）本发明的慢性愈合深层皮肤创面保护修复组合物中以凡士林和/或羊毛脂作为赋形剂和/或缓释剂，以特定分子量大小的透明质酸和/或其盐作为磷硅钙生物活性玻璃的协同增效成分，通过各成分的配比调控，有效平稳地控制透明质酸和/或其盐的释放以及在磷硅钙生物活性玻璃矿化过程中控制钙（ca）、硅（si）和磷（p）元素的释放，使得所述组合物能够安全有效地用于慢性愈合深层皮肤创面保护修复。本发明的慢性愈合深层皮肤创面保护修复组合物，经体外实验和动物实验验证，配比合理，磷硅钙生物活性玻璃和透明质酸和/或其盐协同增效，能够促进慢性愈合创面愈合，对皮肤组织无刺激，比单一成分产品效果显著。

32、（2）本发明的慢性愈合深层皮肤创面保护修复组合物能够有效控制磷硅钙生物活性玻璃与体液接触后释放元素的量，并能通过磷硅钙生物活性玻璃的添加量的控制，使得溶出的离子浓度保持在一定的范围内，避免离子溶出过快、过量导致对伤口组织造成的刺激反应。本发明的组合物中的磷硅钙生物活性玻璃与水接触后会发生水化作用，水化过程中会释放离子，自身表面会形成凝胶层，然后开始吸附一些游离离子形成羟基磷灰石。研究发现24小时内钙离子浓度呈上升趋势，48小时后各元素浓度基本达到平衡。而传统的磷硅钠钙生物活性玻璃粉体临床上与体液接触后局部ph异常偏高，并且元素释放过量带来了刺激和炎症问题。

33、（3）本发明的慢性愈合深层皮肤创面保护修复组合物进一步拓展了生物活性玻璃材料在临床上的应用种类和产品形式。本发明的组合物中采用的磷硅钙生物活性玻璃不含na2o，含有较高含量的sio2、cao，通过比表面积的控制，保证了生物活性玻璃的活性和离子释放，同时选用特定分子量透明质酸和/或其盐复配或采用真空冷冻干燥工艺将两者复配在一起，保证了组合物在接触创面时两者能够均匀释放且有效、安全，加速创面愈合，比单一成分临床效果显著。本发明的组合物中的磷硅钙生物活性玻璃释放的元素具有促进细胞增殖和胶原蛋白生长的作用；释放的透明质酸和/或其盐能够与纤维蛋白结合，利于细胞向基质内的浸润和转移。通过选用特定比表面积的磷硅钙生物活性玻璃和特定分子量的透明质酸和/或其盐，保证组合物在接触创面时两者能够有效释放，同时采用真空冷冻干燥工艺将两者复配在一起，也保证了两者在组合物中均匀释放，起到协同促进创面愈合的作用。

34、（4）本发明的慢性愈合深层皮肤创面保护修复组合物中采用的磷硅钙生物活性玻璃优选为多孔颗粒状材料。所述磷硅钙生物活性玻璃中基本上不存在碱金属氧化物（例如氧化钠），从而相应地具有较高含量的氧化钙，使得在涂敷创面时，体液在与本发明的慢性愈合深层皮肤创面保护修复组合物接触时瞬时ph升高值降低（在浸泡比例为约0.1 g/ml的情况下用水浸泡24小时后，浸泡液ph值小于9），刺激性减小，所述组合物中各组分发挥协同作用，磷硅钙生物活性玻璃与体液接触会释放ca、si、p等具有生物学效应的元素，促进生长因子表达和细胞增殖，改善损伤部位的局部微环境。

35、（5）本发明的慢性愈合深层皮肤创面保护修复组合物在皮表温度下能够在创面处原位停留至少72小时，通过对赋形剂和/或缓释剂的锥入度的控制，无需在组合物中另外加入甘油、石蜡等液体稀释剂，避免了甘油或石蜡等液体成分会因温度不合适而从膏体中率先析出的问题，同时也避免了膏体较硬不易挤出涂抹的问题。

36、（6）本发明的慢性愈合深层皮肤创面保护修复组合物制备工艺简单，所得敷料药剂保存时间长。并且所述组合物使用安全方便，用量少，能够大面积涂抹使用并能有效保护修复创面，具备较好的社会和经济效益。

37、（7）本发明的慢性愈合深层皮肤创面保护修复组合物中不含有现有技术中常用的聚乙二醇，不会造成局部渗透压过高、刺激，更有利于前期的细胞增殖。另外，本发明的组合物中不包含现有技术中常用的羧甲基壳聚糖，羧甲基壳聚糖和/或聚乙二醇，这些物质均具有一定成膜性，遇体液能形成凝胶会阻碍透明质酸钠进入到细胞外基质中与蛋白有效结合。