一种包埋维生素D3的核壳组合物及其制备方法与流程

本发明涉及制药，具体来说，涉及一种包埋维生素d3的核壳组合物及其制备方法。

背景技术：

1、维生素d(简称vd)是一种脂溶性维生素，共包含5种化合物，最主要的是vd3与vd2，前者由人皮下的7-脱氢胆固醇经紫外线照射而成，后者由植物或酵母中含有的麦角固醇经紫外线照射而成。其中，vd3是vd最主要的活性形式，可以预防或治疗钙缺乏导致的佝偻病、软骨病、骨质疏松病、甲状旁腺功能低下、小儿手足抽搐症、骨骼和肌肉疼痛等，老年人群普遍存在骨质疏松问题，尤其需要补充一定量的vd3。

2、vd3又称胆钙化醇、胆骨化醇，系白色针状结晶，易溶于乙醇、丙酮、乙醚、氯仿，不溶于水，是人和动物体内骨骼正常钙化所必需的营养素，基本功能是促进肠道吸收钙和磷，保障血液中钙磷维持正常水平，促进骨骼的钙化。目前广泛应用于饲料添加剂、食品添加剂、营养保健品和医药等领域，市场需求保持稳定增长。

3、由于vd3水溶性差，生理活性高，且在光照和氧化条件下极不稳定，因此将vd3应用到医药产品或营养补充剂中具有较大的技术挑战。主要体现在两个方面：

4、一是vd3作为一种极不稳定的化合物，为了保证产品在长期贮藏条件下的稳定性，通常需要采用高分子材料对原料药进行包埋处理，以降低对光照、氧气等的敏感性。二是vd3的推荐日补充剂量为100-600iu(相当于2.5-15μg)，剂量非常小，因此很难保证其在最终产品中能够均匀分布。目前常见做法是能通过过量投料的方式来尽可能降低这一影响，但这也给受众的身体健康带来了安全隐患。

5、针对vd3的不稳定性，以及其在用于制备碳酸钙d3复方制剂中常出现的含量均匀度不合格等难题，需要开发一种稳定的，流动性合适且便于压片的维生素d3包埋物。

6、专利cn112569197a公开了一种维生素d3组合物，将含维生素d3的溶液使用底部喷射技术喷雾到糖芯上，再进一步喷雾含羟丙基甲基纤维素混悬液作为保护层，提高了维生素d3的稳定与粒度。但其实施例所述的制剂混合均匀度较本发明差，且实施例中公开制备的碳酸钙d3片剂稳定性考察了长期条件(温度为25℃)，维生素d3在制剂中添加量很低，加入大量的制剂辅料中混合的过程本来也能够提供一定的保护作用，因此在25℃下并不能显示出专利cn112569197a所述技术工艺对维生素d3的保护作用。

7、专利us20100158998 a1公开了一种包含维生素d3的稳定制剂，其工艺也是将含有维生素d3乳液作为活性层喷涂到惰性的丸粒、球粒或珠子表面，并且进一步在活性层外喷涂羟丙甲基纤维素与乳糖等组成的保护层，公开了处方中的溶剂、抗氧化剂、乳化剂、成膜剂等成分及种类。但该专利考察的所述维生素d3制剂仅在40℃&75％rh下3个月稳定性是在充满氮气的容器中进行的，这个条件不仅是40℃的温度不具有代表性，并且充满氮气的容器已经将维生素d3敏感的氧气完全排除，所得到的结果实际上并不能体现出所述工艺对维生素d3的保护作用。

8、常规情况下，当通过保护策略将维生素d3的稳定性提高后，在进一步制剂过程中经历压片工序时，若施加的压片压力较高时会使维生素d3的保护结构破裂，存在稳定性降低的风险。而专利cn112569197 a与专利us 20100158998a1虽然都公开了含有维生素d3的片剂，以及在长期或加速条件下制剂稳定性良好，但前提是两个专利技术中均添加了抗氧化剂，为维生素d3的提供了额外的抗氧化作用；进一步的，两个专利技术中均未说明制备成片剂时压片工序的压力范围，也无法保证所述方案能够使维生素d3耐受较高压力后稳定性不受影响。

9、针对相关技术中的问题，目前尚未提出有效的解决方案。

技术实现思路

1、针对相关技术中的问题，本发明提出一种包埋维生素d3的核壳组合物及其制备方法，以克服现有相关技术所存在的上述技术问题。

2、为此，本发明采用的具体技术方案如下：

3、一种包埋维生素d3的核壳组合物及其制备方法，包括球形粒子的核和水包油体系，所述水包油体系固化后形成的壳层分布在所述球形粒子的核的表面。

4、作为优选的，所述水包油体系由壁材与维生素d3组成，所述核的粒径d50为100-200μm。

5、作为优选的，核壳组合物暴露在60℃下三十天后其中维生素d3含量保留在90％以上；

6、所述核壳组合物进一步用于制备含维生素d3的片剂，片剂中维生素d3的混合均匀度rsd≤5，且经100-300n压力压缩后不影响维生素d3稳定性。

7、作为优选的，所述球形粒子的核100％粒径小于350μm，90％粒径小于300μm，50％粒径小于200μm且大于100μm。

8、作为优选的，所述壁材多糖或蛋白质类，具体为海藻酸盐、壳聚糖、酪蛋白酸钠、阿拉伯胶、蔗糖、麦芽糊精、葡萄糖、玉米糖浆等其中一种或两种的组合。

9、根据本发明的另一个方面，提供了一种包埋维生素d3的核壳组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤；

10、s1、将壁材加入到的纯化水中，搅拌溶解，配制成质量百分比浓度为5～30％的壁材水溶液，作为水相；

11、s2、持续搅拌下，将得到的水相缓慢加入维生素d3组成的油相中，直至发生相转变，形成水包油体系；

12、s3、将得到的水包油体系在5000～10000rpm转速下剪切均化，得到乳液；

13、s4、将得到的乳液通过流化床设备的底喷或侧喷方式固化到所述球形粒子的核上，并干燥后制得包埋维生素d3的核壳组合物，其中壁材与维生素d3的质量百分比为1:1-1:10

14、作为优选的，所述步骤s2中的维生素d3组成的油相中还包括维生素d3的溶剂，所述溶剂与维生素d3的质量比为10:1～20:1，所述溶剂具体为低粘度液体，包括油脂、维生素油、植物油中的一种；

15、所述步骤s3中的乳液其粒径d50不超过200nm。

16、作为优选的，所述步骤s4中制得的核壳组合物外进一步包裹由壁材组成的包衣，以得到二次包埋的核壳组合物，其暴露在60℃下30天后维生素d3含量损失不超过10％。

17、作为优选的，所述维生素d3被包埋率为99％，成品收率不低于90％，进一步用于制备药品、保健品类的碳酸钙d3复方片剂、咀嚼片剂、颗粒剂。

18、作为优选的，同样能用于包埋不稳定或脂溶性营养素，具体包括：维生素a、维生素e、维生素k、欧米伽-3脂肪酸、番茄红素、辅酶q10。

19、本发明的有益效果为：具有高收率与高稳定性的维生素d3包埋物的工艺路线，同时使被包埋后的维生素d3能够均匀的与其他原辅料混合并进一步加工成片剂，可耐受压片工序较高范围的压力，过程中制备的乳液稳定性良好，无破乳，通过流化床干燥方式将乳液固化成壳层的工艺所得成品收率不低于90％，通常接近99％；包埋维生素d3的核壳组合物作为制剂中间体进一步用于开发药品、保健品类的碳酸钙d3的复方片剂、咀嚼片、颗粒剂；

20、采用同样的组成与制备工艺也能用于其他同类型的不稳定或脂溶性营养素的包埋，具体包括但不限于维生素a、维生素e、维生素k、欧米伽-3脂肪酸、番茄红素、辅酶q10等。这类营养素在实际应用中常因不稳定或水溶性差，开发更稳定更便利的固体口服剂型存在诸多技术壁垒，软胶囊或滴剂在服用时存在吞咽或给药的不便，并且产品外观及质量容易受到环境及气候改变的影响。通过将此类营养素封装起来，并固体化以提高稳定性，同时更利于开发固体制剂。