一种去泛素化酶抑制剂在制备预防或者治疗炎症药物中的应用

本发明涉及医药，尤其涉及一种去泛素化酶抑制剂在制备预防或者治疗炎症药物中的应用。

背景技术：

1、炎症是一种生物防御，作为保护身体不受到可能由外部物理刺激、化学刺激(例如暴露在多种过敏原下)或包括细菌、真菌及病毒在内的微生物的入侵造成的对生物组织的损伤的手段。炎症类疾病给患者带来巨大痛苦并严重影响了他们的生活质量，对整个社会经济造成了严重的负担。炎症会导致一些心脑血管疾病、糖尿病，甚至诱发癌症。慢性炎症产生的炎症因子持续过量存在时，可导致机体功能下降，比如导致机体出现慢性炎症衰老的状况，它们可以加速人的衰老，诱发中老年疾病，如若帕金森、老年痴呆、骨质疏松等。

2、人brca1相关蛋白(brca1 assocⅰated proteⅰn 1) bap1通过调控趋化因子和细胞因子的表达激活与先天免疫相关的炎症。bap1酶活性被抑制后减弱炎症反应，因此，bap1可以作为预防或治疗炎症的靶标。

3、目前，bap1抑制剂（简称bap1i）有如结构式ii所示的化合物ii，但其水溶性差，活性低，难以广泛应用，成药难度大。

4、

5、                           ii

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明提供一种去泛素化酶抑制剂在制备预防或者治疗炎症药物中的应用。本发明提供的四氢-β-咔啉类小分子有机化合物对人去泛素化酶bap1的酶活性具有抑制作用，可以用于制备抑制去泛素化酶活性药物；另外该化合物对免疫细胞释放的炎症因子有显著抑制作用，因此可作为抗炎药物用于炎症类疾病的治疗。

2、为解决上述技术问题，本发明的技术方案如下：一种四氢-β-咔啉类小分子有机化合物或其药学上可接受的盐在制备去泛素化酶bap1抑制剂中的应用，所述化合物的结构如式i：

3、

4、                                           i

5、 另外，本发明还提供所述四氢-β-咔啉类小分子有机化合物或其药学上可接受的盐在抑制去泛素化酶bap1底物的去泛素化水平和底物蛋白含量中的应用。

6、第三方面，本发明还提供所述四氢-β-咔啉类小分子有机化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防炎症的药物中的应用。

7、作为对上述方案的进一步补充，所述炎症由去泛素化酶bap1引起。

8、作为对上述方案的进一步补充，所述化合物单独使用或与其他药物联合使用。

9、本发明的特点如下：本发明检测了四氢-β-咔啉类小分子有机化合物与去泛素化酶bap1的结合能力，证明所述化合物与bap1之间存在很强的结合能力，结合信号随着所述化合物的摩尔浓度的增加而增加。所述化合物抑制bap1的酶活性，相同浓度下，所述化合物对bap1的酶活性抑制能力强于现有化合物ii。四氢-β-咔啉类化合物抑制去泛素化酶bap1催化底物klf5蛋白的泛素化水平，降低klf5的蛋白含量，证明四氢-β-咔啉类化合物通过对bap1的去泛素化酶活性的抑制进而抑制bap1在生物体内功能，抑制bap1在生物体内的底物蛋白的含量。突变bap1酶活口袋的关键氨基酸cys91后，四氢-β-咔啉类化合物不再影响bap1酶活性。四氢-β-咔啉类化合物的抗炎活性体现在：脂多糖lps处理免疫细胞后诱导炎症因子il-1、il-6、tnf-α的表达水平升高，四氢-β-咔啉类化合物处理免疫细胞后显著降低lps诱导的炎症因子il-1、il-6、tnf-α的表达水平，证明四氢-β-咔啉类具有抗炎作用。

10、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：本发明所提供的四氢-β-咔啉类小分子有机化合物（化合物i）通过对bap1的酶活性的抑制进而抑制bap1蛋白在生物体内功能，抑制bap1在生物体内的底物蛋白的含量。与化合物ii相比，本发明所提供的化合物i对bap1酶活性的抑制能力更强，并且有更好的水溶性，并且对炎症具有较好的预防或治疗作用。

技术特征：

1.一种四氢-β-咔啉类小分子有机化合物或其药学上可接受的盐在制备去泛素化酶bap1抑制剂中的应用，其特征在于，所述化合物的结构如式i：

2.根据权利要求1所述的四氢-β-咔啉类小分子有机化合物或其药学上可接受的盐在抑制去泛素化酶bap1底物的去泛素化水平和底物蛋白含量中的应用。

3.根据权利要求1所述的四氢-β-咔啉类小分子有机化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防炎症的药物中的应用。

4.根据权利要求3所述的四氢-β-咔啉类小分子有机化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防炎症的药物中的应用，其特征在于，所述炎症由去泛素化酶bap1引起。

5.根据权利要求1~4任一所述的应用，其特征在于，所述化合物单独使用或与其他药物联合使用。

技术总结本发明公开了一种去泛素化酶抑制剂在制备预防或者治疗炎症药物中的应用。本发明所提供的四氢‑β‑咔啉类小分子有机化合物通过对去泛素化酶BAP1的酶活性的抑制进而抑制BAP1在生物体内功能，抑制BAP1在生物体内的底物蛋白的含量。与现有BAP1抑制剂相比，本发明所提供的化合物对BAP1酶活性的抑制能力更强，并且有更好的水溶性；此外，所述化合物对炎症也具有较好的预防或治疗作用。技术研发人员：陈策实,陈益华,张龙龙,汪田甜受保护的技术使用者：昆明医科大学技术研发日：技术公布日：2024/6/13