一种可任意塑型的骨止血修复材料及其制备方法与流程

本发明涉及医用材料，尤其涉及一种可任意塑型的骨止血修复材料及其制备方法。

背景技术：

1、骨是人体运动系统的重要组成部分，含有大量的毛细血管。骨损伤尤其是大面积骨缺损常伴随骨组织内毛细血管出血，这是骨创伤中的常见症状。该类骨创面的出血往往为渗血，短时间内如未能有效止血，患者生命安全将难以保证。而临床上采用的止血方法(机械止血法、基于热/能量的止血法、化学止血法和机械止血法)也未能有效止血。

2、生物活性玻璃(bioactiveglass，bag)，它是由sio2，na2o，cao和p2o5等基本成分组成的硅酸盐玻璃。生物活性玻璃及玻璃陶瓷最显著的特征是植入人体后，表面状况随时间而动态变化，表面形成生物活性的碳酸羟基磷灰石(hca)层，为组织提供了键合界面。多数生物活性玻璃是a类生物活性材料，既有骨生成性(osteoproductive)，又有骨引导(osteoconductive)作用，与骨和软组织都有良好的结合性，bag被认为是可应用在修复领域的良好生物材料。此种修复性材料的用途不但极为广泛，而且在众多领域的专业性产品上有着无法替代的神奇功效，如肌肤护理、美白去皱、烧伤烫伤、口腔溃疡、肠胃溃疡、皮肤溃烂、杀灭真菌、骨骼修复、软组织和骨组织的键合等，相信它的出现将为人类健康作出卓越贡献。此外，bag还具有快速的表面反应；无定形二维结构使强度及断裂韧性低；弹性模量(30-35mpa)低，与皮质骨接近；可切削生物玻璃具有良好的加工性能。

3、目前，以生物活性玻璃为主要成分的骨填充材料已广泛应用于骨缺损填充和骨修复领域，但骨填充材料的提供方式多以粉体或固体成型物为主，粉体易被血流冲散，固体成型物填充骨缺损部位不方便或外形尺寸不配套。另外无论是粉体骨填充材料或是固体成型物骨填充材料都起不到骨缺损部位止血的作用，而骨缺损部位往往伴随着大量的出血。

4、以磷酸钙、羟基磷灰石为主要材料制成的骨水泥，用于骨填充或修复，虽可以任意塑形，但由于形成的骨水泥为致密结构，会阻碍骨传导性，不利于新生骨组织长入。

5、202110232431.0公开了一种可塑形骨修复材料及其制备方法，生物活性玻璃35-65份、甘油15-35份、明胶0.5-5份以及聚乙二醇3-15份；用甘油、明胶以及聚乙二醇制成的赋形剂。但是该方法中，赋形剂都是水溶性材料，抗溃散能力差、机械性差、材料吸收降解快，且未使用介孔材料。

6、us9566368b2公开了一种可塑性骨移植物组成，40-80重量％的一种或多种可生物再吸收聚合物(聚环氧烷聚合物:分子量500-1500)。约10-50重量％的包含羟基磷灰石和磷酸三钙的双相磷酸钙颗粒；和约1-40重量％的至少一种生物活性玻璃。但是该方法中以水溶性聚合物为主，材料可塑型强但抗溃散能力差，并未使用进行载药，且未使用介孔的材料。

7、us11338061b2公开了具有工程孔隙率的动态生物活性骨移植材料，该材料包括:多孔基质，其包括多个重叠和互锁的生物活性玻璃纤维和分布在整个纤维中的生物活性玻璃颗粒。其中还有粘性物质包括血液，生理盐水，甘油，明胶，血浆或骨髓。该材料中无机相主要以生物活性玻璃纤维/颗粒两种形式为主，并且使用了粘性液体物质。

8、wo2014/152113a2生物活性多孔复合骨移植植入物包括:包含生物活性玻璃的第一组分；和包含聚合物材料的第二组分；包含颗粒形式的生物活性材料的第三组分。第三组分可包括生物活性玻璃、硫酸钙、磷酸钙、碳酸钙、氢氧化钙或羟其磷灰右。该方法中提到的载体为水溶性材料，抗溃散能力差；在单个纤维形式或其成形纤维簇形式的材料上提供聚合物的附加层或涂层概念(生物相容的、可生物吸收的聚合物或成膜剂)。

9、us2023/0053789 a1公开了一种骨移植组合物，骨移植组合物至少包含双相、三相和/或四相颗粒和载体。羟基磷灰石、β-磷酸三钙、a-磷酸三钙和生物活性玻璃至少一种。载体包含另外的多羟基化合物(多元醇)及其酯、多糖、表面活性剂及其混合物。该方法中载体为水溶性材料，抗溃散能力差；公开使用载体，未提到赋形剂概念；骨移植物中生物活性玻璃并非无机相中主要组成。

10、现有的方法均不能满足实际的骨止血修复材料的使用需求，存在一定的不足，因此，开发一种新型的可任意塑型的骨止血修复材料对于骨缺损填充的医用具有重要意义。

技术实现思路

1、本发明要解决的技术问题在于现有的骨止血修复材料生物相容性性较差，降解不可控，本发明提供一种可任意塑型的骨止血修复材料及其制备方法。

2、为了解决上述技术问题，第一方面，本发明提供了一种可任意塑型的骨止血修复材料，所述骨止血修复材料的制备原料按重量份计包括生物活性玻璃4～80份和赋形剂1～50份。

3、本发明提供的骨止血修复材料，具有良好的生物相容性和可降解性，且原料广泛，成本较低，安全无毒。

4、本发明提供的骨止血修复材料在使用时可塑形、可涂抹填塞至出血的骨创面腔隙内，达到有效止血的目的，还可以根据骨缺损大小，任意塑型填塞，在骨修复的进程中，逐步吸收降解，在骨缺损部位逐步修复的过程中起到骨传导和骨诱导的作用，又不阻碍骨创面的愈合。

5、骨止血修复材料中粒径较大的生物活性玻璃粉体和多孔颗粒所占份数越多，而赋形剂占比越低时，骨止血修复材料的硬度变大，可涂抹分散性和抗溃散性变差。反之，赋性剂份数越多，生物活性玻璃份数越少时，封堵能力会变差。

6、本发明所述生物活性玻璃为4～80份，例如可以是4份、10份、20份、30份、40份、50份、60份、70份或80份等。

7、优选地，所述生物活性玻璃包括硅酸盐生物活性玻璃、磷酸盐生物活性玻璃或硼酸盐生物活性玻璃中的任意一种或至少两种的组合。

8、硅酸盐生物活性玻璃的型号可以是以下几种：a/w微晶玻璃，ceravital(新型生物活性微晶玻璃)，bioverit(可切割生物活性玻璃微晶)，s53p4，45sbg，13-93，58sbg，68sbg，77sbg和86sbg，硼酸盐生物活性玻璃可以是6p53b，13-93b1，13-93b2和13-93b3等，例如可以是45sbg，58sbg或45sbg和58sbg组合。

9、优选地，所述生物活性玻璃的组成形式为粉状生物活性玻璃和多孔颗粒状生物活性玻璃的混合状态，所述粉状生物活性玻璃和多孔颗粒状生物活性玻璃的质量比为1:1～100。

10、本发明中，生物活性玻璃可由生物活性玻璃粉体和多孔生物活性玻璃共混制成，生物活性玻璃粉体活性较强，可诱导类骨羟基连磷灰石的形成，有助于骨再生。

11、优选地，所述粉状生物活性玻璃的粒径范围为0.001～100μm，例如可以是0.001μm、1μm、5μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm或100μm等。

12、所述多孔颗粒状生物活性玻璃粒径范围为1～2000μm，孔径为100～1000μm。

13、优选地，所述多孔颗粒状活性玻璃包括大颗粒多孔颗粒状生物活性玻璃和介孔多孔颗粒状生物活性玻璃，二者以任意比例混合。

14、多孔生物活性玻璃中大颗粒具备三维联通的大孔结构，可增强骨传导性，有利于新生骨组织长入；多孔生物活性玻璃中介孔生物活性可具备较好的载药缓释性能。

15、优选地，所述大颗粒多孔颗粒状生物活性玻璃粒径范围为100～2000μm；例如可以是100μm、200μm、500μm、800μm、1000μm、2000μm等。

16、优选地，所述介孔多孔颗粒状生物活性玻璃粒径范围为1～100μm，例如可以是1μm、5μm、10μm、20μm、40μm、80μm或100μm等，孔径为1～500nm，例如可以是10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、100nm、200nm、400nm或500nm等。

17、粉体的粒径很细，当骨止血修复材料接触出血创面时，可以有效吸附渗出的血液并附着在创面起到止血作用。

18、本发明所述赋形剂1～50份，例如可以是10份、20份、30份、40份或50份等。赋形剂均为脂溶性材料，在提供植入物任意塑形载体的同时，又能保持植入物较好的抗血液溃散能力。

19、优选地，所述赋形剂包括聚酯、动物油、植物油、脂肪酸或维生素中的任意一种或至少两种的组合。

20、优选地，所述骨止血修复材料还包括致孔剂0.1～10份，例如可以是0.1份、1份、2份、3份、4份、5份、6份、8份或10份等。

21、所述致孔剂包括聚多元醇、甘露醇、淀粉、纤维素或纤维素盐中的任意一种或至少两种的组合。

22、还包含一定比例的致孔剂，致孔剂为水溶性材料，遇到血液或组织液会提前溶解吸收，修复材料形成梯度降解吸收，材料会形成孔状结构，进一步促进骨传导性。

23、优选地，所述骨止血修复材料还包括骨修复添加剂0.1～25份，例如可以是0.1份、2份、5份、10份、15份、20份或25份等。

24、所述骨修复添加剂包括磷酸钙、硫酸钙、羟基磷灰石、自体脱矿骨基质、异体脱矿骨基质、骨胶原蛋白、骨生长因子、促血管形成因子或抗菌材料中的任意一种或者至少两种组分。

25、第二方面，本发明提供了一种如上所述的骨止血修复材料的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：

26、(1)将生物活性玻璃、赋形剂和任选地致孔剂、骨修复添加剂进行混合搅拌得到混合物；

27、(2)将步骤(1)得到的混合物注入到模具中，冷却脱模得到所述骨止血修复材料。

28、优选地，步骤(1)中所述混合搅拌的温度为50～150℃。

29、本发明采用50～150℃下混合搅拌、注入摸具、冷却至常温的制备方法能够较好地控制物料的均匀性，工艺简单，成本较低，易于实现工业化生产。

30、实施本发明，具有以下有益效果：

31、本发明提供的骨止血修复材料，结合塑形剂和生物活性玻璃的优点，该材料对人体无刺激性、无明显毒性，原料丰富，制作成本低，具有良好的生物相容性，避免引入化学交联剂带来的毒性残留。该在临床上使用较为方便，可塑形、可涂抹填塞至出血的骨创面腔隙内，达到有效止血的目的，还可以根据骨缺损大小，任意塑型填塞，在骨修复的进程中，逐步吸收降解，在骨缺损部位逐步修复的过程中起到骨传导和骨诱导的作用，又不阻碍骨创面的愈合，是一种可广泛应用于骨缺损填充的可任意塑型的骨止血修复材料。