一种组织粘合材料及其制备方法与流程

本发明涉及一种组织粘合材料及其制备方法，属于医用新材料领域。

背景技术：

1、当前临床医学中，用于手术闭合的主要手段是通过缝合线、吻合钉、医用胶带等物理缝合。物理方式进行创面闭合易造成炎症反应、形成瘢痕组织、神经损伤等现象，且对医生的技能水平要求较高，缝合过程耗时长，无法迅速闭合伤口。甚至在创面闭合后仍存在体液或空气泄露的情况，这无疑会增加术后感染和并发症的风险。

2、组织粘附和密封材料是用于粘合组织进行伤口封闭和止血，防止气体、液体泄漏的一种生物相容性材料，为外科治疗提供了强有力的工具。与传统的伤口闭合方法相比，使用便利，可以在封闭创口和防止渗漏的同时提供机械支持和止血能力，且对组织的损伤最小。在临床上，已有氰基丙烯酸酯、纤维蛋白胶和聚乙二醇凝胶等材料能实现对组织的粘附和密封，尽管上述材料从轻微损伤到危及生命的损伤已有广泛的应用，但它们仍存在很多未解决的问题。在组织潮湿环境和动力作用的背景下，材料的生物相容性、对软组织的粘附能力、与底层组织特性的匹配程度、与组织修复兼容的降解速度、与组织粘附或降解时的炎症反应等，都是此类材料应用面临的挑战。

3、理想的粘合材料应具有生物相容性、生物降解性、利于伤口愈合、防止术后粘连、易于制备、易于使用等基本特性。同时，有效的组织粘附和密封材料应具有顺应组织的机械强度和对创伤区域的粘合性能。这就要求粘合材料具有足够的粘附性和内聚性能，即，材料应与组织部分之间形成牢固的界面结合，同时提供所需的内聚强度并保持稳定，以在伤口恢复期间获得所需的支撑。

4、中国专利申请(cn 101378791b)公开了一种用作组织粘合封闭剂的柔性片，该片材具有多层结构，能实现对组织的粘附和预防术后粘连，但该片材所用聚合物的合成过程繁琐，成型后的片材粘附性弱、强度差。中国专利申请(cn 109310803a)公开了一种具有组织粘合性质的聚氨基甲酸酯材料，其缺点在于材料制备过程复杂，不利于工业化生产。中国专利申请(cn 109821057a)公开了一种内脏止血贴膜的制备方法，同样需要相对复杂的有机合成工序以制备粘附材料。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种组织粘合材料，其具有良好的组织粘附性，对所应用组织有优良的初始粘附力，且能在血液和体液潮湿环境中保持粘附能力；具有防粘连层，避免不必要的粘连，不会对组织造成二次伤害；具有易于贴附组织的柔性，操作便利。

2、本发明提供的组织粘合材料，为由粘合层和防粘连层组成的双层膜，能够实现对靶组织的粘合且避免对非靶组织的粘连；

3、所述粘合层由具有亲水基团的粘性聚合物或其组织反应性官能团的衍生物制成；

4、所述粘性聚合物为聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、聚乙二醇、明胶、胶原蛋白、壳聚糖和透明质酸中的一种或几种的共聚物；

5、所述粘合层与底层组织的初始粘合能力是由于范德华力、氢键作用、离子相互作用等。与组织接触后，所述粘合层中的组织反应性官能团，能够与组织表面的官能团如伯胺和硫醇反应，维持长时间的组织粘附性能；

6、所述粘合层还具有较高的内聚强度，表现为较高的拉伸强度和较大的断裂伸长率。

7、所述组织粘合材料的柔韧性高，能够顺应组织的生物学运动，与组织生物力学的匹配性好。

8、优选地，所述组织反应性官能团为n-羟基琥珀酰亚胺酯、氰基丙烯酸酯、醛、邻苯二酚、异氰酸酯和芳基叠氮化物中的任一种，进行改性可以提高粘性聚合物的长期粘附性。

9、本发明组织粘合材料中，所述粘合层优选由聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙烯酸与聚羟基琥珀酰亚胺丙烯酸酯的三元共聚物制成；

10、所述三元共聚物由光引发聚合的方式得到，与热引发自由基聚合相比，反应条件更温和、生产效率更高、能耗与成本更低；同时，光引发剂的毒性和危险性更低，生产过程安全性和生物安全性更高；

11、所述光引发聚合采用的光引发剂为α-酮类光引发剂、缩酮类光引发剂、酰基氧化膦类光引发剂或香豆素类光引发剂。

12、优选地，通过如下方式制备所述三元共聚物：

13、采用dmf配制单体溶液，然后加入所述光引发剂，在紫外光照射下进行聚合；

14、单体的摩尔比为：n-乙烯基吡咯烷酮：丙烯酸：n-羟基琥珀酰亚胺丙烯酸酯

15、＝2：4～12：1；

16、所述光引发剂可以使用α-酮类、缩酮类、酰基氧化膦类、香豆素类、酮酸类，常见的光引发剂如α-酮戊二酸、三甲基苯甲酰基-二苯基氧化膦(tpo)；其中，由于α-酮戊二酸是三羧酸循环中重要的代谢中间产物，以及生物体内l-谷氨酸、

17、l-谷氨酰胺、l-脯氨酸、l-精氨酸等多种氨基酸、维生素和有机酸的生物合成前体，具有很高的生物安全性，因而优选。

18、本发明组织粘合材料中，所述防粘连层由聚酯制成，能够隔离手术创面、防止与组织发生粘连；

19、通过设计粘附层材料聚合单体的比例，以及调节防粘连层的成分，可以精准调控所述双层膜的性能。

20、所述聚酯为聚乙丙交酯、聚乳酸和聚己内酯中的至少一种，这些聚合物成膜后具有良好的隔离作用、良好的生物降解性和生物相容性，可有效防止术后粘连的发生。因聚酯类合成高分子具有更好的机械加工性。

21、本发明进一步提供了所述组织粘合材料的制备方法，包括如下步骤：

22、s1、配制所述粘性聚合物或所述衍生物的溶液；

23、s2、将所述溶液浇铸于离型纸模具上，得到所述粘合层；

24、s3、在所述粘合层上浇铸聚酯的溶液，得到所述防粘连层，即得到所述组织粘合材料；

25、步骤s1中，所述溶液的质量浓度为6～14％；

26、采用二氯甲烷和/或甲醇配制所述溶液，溶解速度快，成膜时间短；

27、步骤s3中，所述聚酯的溶液的质量浓度为4～8％，采用六氟异丙醇配制。

28、本发明提供的组织粘合材料，为一种具有双层结构的膜材料，一侧可粘附组织，另一侧具有防粘连作用，可以达到快速闭合伤口，控制粘合强度，调整降解时间的效果，有良好的组织顺应性、生物相容性、可以作为辅助或替代物理缝合手段。

29、本发明提供的组织粘合材料具有良好的组织粘附性，且能在血液和体液潮湿环境中保持粘附能力，因此能够用于液体(包含脑脊液)和/或血液渗漏需要修复硬脑膜、胸外科手术中的漏气。

技术特征：

1.一种组织粘合材料，为由粘合层和防粘连层组成的双层膜；

2.根据权利要求1所述的组织粘合材料，其特征在于：所述组织反应性官能团为n-羟基琥珀酰亚胺酯、氰基丙烯酸酯、醛、邻苯二酚、异氰酸酯和芳基叠氮化物中的任一种。

3.根据权利要求2所述的组织粘合材料，其特征在于：所述粘合层由聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙烯酸与聚羟基琥珀酰亚胺丙烯酸酯的三元共聚物制成。

4.根据权利要求3所述的组织粘合材料，其特征在于：所述三元共聚物由光引发聚合的方式得到；

5.根据权利要求4所述的组织粘合材料，其特征在于：通过如下方式制备所述三元共聚物：

6.根据权利要求1-5中任一项所述的组织粘合材料，其特征在于：所述防粘连层由聚酯制成；

7.权利要求1-6中任一项所述组织粘合材料的制备方法，包括如下步骤：

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：步骤s1中，所述溶液的质量浓度为6～14％；

9.权利要求1-6中任一项所述组织粘合材料在作为硬脑膜的修复材料或防止胸外科手术中的漏气的材料中的应用。

技术总结本发明公开了一种组织粘合材料及其制备方法。所述组织粘合材料为由粘合层和防粘连层组成的双层膜；粘合层由具有亲水基团的粘性聚合物或其组织反应性官能团的衍生物制成；粘性聚合物为聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、聚乙二醇、明胶、胶原蛋白、壳聚糖和透明质酸中的一种或几种的共聚物。本发明提供的组织粘合材料具有良好的组织粘附性，且能在血液和体液潮湿环境中保持粘附能力，因此能够用于液体(包含脑脊液)和/或血液渗漏需要修复硬脑膜、胸外科手术中的漏气。技术研发人员：任志伟,盛旭楠,王彬,吕海鸾,刘启省,张东刚受保护的技术使用者：烟台正海生物科技股份有限公司技术研发日：技术公布日：2024/6/11