伊格尔兹氏菌在制备预防和/或治疗结直肠肿瘤的药物中的应用

本发明涉及生物医药，具体地，涉及伊格尔兹氏菌在制备预防和/或治疗结直肠肿瘤的药物中的应用。

背景技术：

1、结直肠肿瘤主要系指结直肠癌(colorectal cancer，crc)和结直肠腺瘤(colorectal adenoma)。结直肠癌从生物学发生角度大致分为家族遗传性(5％)和散发性，而结直肠腺瘤占全部结直肠癌癌前疾病的85％～90％甚至更高，是结直肠癌的主要癌前病变，可通过腺瘤-腺癌途径、炎-癌途径和de novo途径发展为结直肠癌。结直肠癌是世界范围内发病率和死亡率最高的胃肠道恶性肿瘤之一，给社会和家庭带来巨大的经济和社会负担。据国家癌症中心发布的2022年全国癌症统计数据，2016年我国结直肠癌新发病例高达40.8万，发病率呈上升趋势，是我国的第二大癌症。尽管目前crc的治疗方法很多，如手术、化疗、免疫治疗等，但癌症治疗的成功率仍难以预测、死亡率高，且存在其他不良副作用。此外，多数结直肠癌患者确诊时已属中晚期，治疗效果不佳，所以结直肠癌的早期发现和早防治至关重要。

2、结直肠肿瘤的发病是一个复杂的受遗传和环境因素影响的多阶段疾病，其环境因素大过遗传等其他因素。特别是在环境危险因素中，慢性肠道炎症是肠道肿瘤的一个特征和既定危险因素。越来越多的研究表明，肠道菌群及其代谢产物与炎症性肠病(ibd)及结直肠肿瘤存在显著的相关性，一方面，肠道菌群的破坏和代谢谱的紊乱，势必导致炎症网络的级联反应，从而诱发ibd和结直肠肿瘤的发生发展；另一方面，维护这一肠道微生态，也会促进构建一个更优的生理与免疫稳态。

3、目前的研究和专利申请主要集中在益生菌和补充益生元的，而忽略了更多定植在肠组织的共生菌属和潜在的益生菌属。补充结直肠肿瘤病人体内减少的细菌作为益生菌和/或其代谢物可能会塑造一个遏制结直肠肿瘤发展的肠道微环境，特别是由于其天然来源，这些微生物制剂具有相对较高的安全性。现有技术在微生物制剂方面主要是通过补充外源性益生菌的方式对结直肠癌患者进行治疗，而并没有关注患者的结直肠肿瘤内本身或者与其直接接触的菌群。

技术实现思路

1、为了解决现有技术中的问题，本发明提供了伊格尔兹氏菌在制备预防和/或治疗结直肠癌的药物中的应用。

2、本发明的第一个目的是提供伊格尔兹氏菌(eggerthella sp.)在制备预防结直肠肿瘤的药物中的应用。

3、本发明的第二个目的是提供伊格尔兹氏菌(eggerthella sp.)在制备治疗结直肠肿瘤的药物中的应用。

4、本发明的第三个目的是提供伊格尔兹氏菌(eggerthella sp.)与cd8+t细胞联用在制备治疗结直肠肿瘤的药物中的应用。

5、本发明的第四个目的是提供伊格尔兹氏菌(eggerthella sp.)在制备治疗结直肠腺瘤的药物中的应用。

6、本发明的第五个目的是提供一种预防和/或治疗结直肠肿瘤的菌剂。

7、本发明的第六个目的是提供一种预防和/或治疗结直肠肿瘤的药物。

8、为了实现上述目的，本发明是通过以下方案予以实现的：

9、伊格尔兹氏菌(eggerthella sp.)是申请人前期筛选到的一种肠道共生菌，是一种严格厌氧、无孢子的革兰阳性杆菌，可从人粪便或肠粘膜组织中分离，属于正常的人类共生微生物。申请人前期申请的专利表明，补充伊格尔兹氏菌可以显著改善急性和慢性肠道炎症，具有良好的耐受性和无毒副作用。伊格尔兹氏菌在防治结直肠肿瘤中的应用尚未被报导。

10、本发明在前期伊格尔兹氏菌(eggerthella sp.)菌株防治炎症性肠病的研究基础上，进一步证实该菌能改善结直肠肿瘤的免疫微环境，增强cd8+t淋巴细胞抗肿瘤的免疫应答，抑制过激的炎症，抑制结直肠肿瘤的发生发展。本发明旨在提供一种具有潜在的优异的抗结直肠肿瘤的菌株。

11、本发明请求保护以下内容：

12、伊格尔兹氏菌(eggerthella sp.)在制备预防结直肠肿瘤的药物中的应用，其特征在于，所述伊格尔兹氏菌(eggerthella sp.)的16s rdna序列与伊格尔兹氏菌(eggerthella sp.)yw-1b菌株的16s rdna序列具有至少95％的一致性；所述伊格尔兹氏菌(eggerthella sp.)yw-1b菌株的保藏编号为gdmcc no：63327，已于2023年4月4日保藏在广东省微生物菌种保藏中心，所述菌株的16s rdna的核苷酸序列如seq id no.3所示。

13、优选地，所述伊格尔兹氏菌(eggerthella sp.)为伊格尔兹氏菌(eggerthellasp.)的活菌、伊格尔兹氏菌(eggerthella sp.)的培养菌液、伊格尔兹氏菌(eggerthellasp.)衍生物或伊格尔兹氏菌(eggerthella sp.)的代谢物中的一种或几种。

14、更优选地，所述伊格尔兹氏菌(eggerthella sp.)为伊格尔兹氏菌(eggerthellasp.)的活菌和/或伊格尔兹氏菌(eggerthella sp.)的培养菌液。

15、优选地，所述伊格尔兹氏菌(eggerthella sp.)为伊格尔兹氏菌(eggerthellasp.)yw-1b菌株。

16、伊格尔兹氏菌(eggerthella sp.)在制备治疗结直肠肿瘤的药物中的应用，其特征在于，所述伊格尔兹氏菌(eggerthella sp.)的16s rdna序列与伊格尔兹氏菌(eggerthella sp.)yw-1b菌株的16s rdna序列具有至少95％的一致性；所述伊格尔兹氏菌(eggerthella sp.)yw-1b菌株的保藏编号为gdmcc no：63327，已于2023年4月4日保藏在广东省微生物菌种保藏中心，所述菌株的16s rdna的核苷酸序列如seq id no.3所示。

17、优选地，所述伊格尔兹氏菌(eggerthella sp.)为伊格尔兹氏菌(eggerthellasp.)的活菌、伊格尔兹氏菌(eggerthella sp.)的培养菌液、伊格尔兹氏菌(eggerthellasp.)衍生物或伊格尔兹氏菌(eggerthella sp.)的代谢物中的一种或几种。所述的活菌为具有新陈代谢活力的完整细菌，所述的细菌衍生物包括细菌组成成分和遗传物质及其相关成分，包括细菌细胞膜、菌毛、鞭毛、lps、核酸物质等来源于细菌的成分。

18、更优选地，所述伊格尔兹氏菌(eggerthella sp.)为伊格尔兹氏菌(eggerthellasp.)的活菌和/或伊格尔兹氏菌(eggerthella sp.)的培养菌液。

19、优选地，所述伊格尔兹氏菌(eggerthella sp.)为伊格尔兹氏菌(eggerthellasp.)yw-1b菌株。

20、伊格尔兹氏菌(eggerthella sp.)在制备抑制结直肠肿瘤细胞生长的药物中的应用，所述伊格尔兹氏菌(eggerthella sp.)的16s rdna序列与伊格尔兹氏菌(eggerthellasp.)yw-1b菌株的16s rdna序列具有至少95％的一致性；所述伊格尔兹氏菌(eggerthellasp.)yw-1b菌株的保藏编号为gdmcc no：63327，已于2023年4月4日保藏在广东省微生物菌种保藏中心，所述菌株的16s rdna的核苷酸序列如seq id no.3所示。

21、优选地，所述伊格尔兹氏菌(eggerthella sp.)为伊格尔兹氏菌(eggerthellasp.)的活菌、伊格尔兹氏菌(eggerthella sp.)的培养菌液、伊格尔兹氏菌(eggerthellasp.)衍生物或伊格尔兹氏菌(eggerthella sp.)的代谢物中的一种或几种。所述的活菌为具有新陈代谢活力的完整细菌，所述的细菌衍生物包括细菌组成成分和遗传物质及其相关成分，包括细菌细胞膜、菌毛、鞭毛、lps、核酸物质等来源于细菌的成分。

22、更优选地，所述伊格尔兹氏菌(eggerthella sp.)为伊格尔兹氏菌(eggerthellasp.)的活菌和/或伊格尔兹氏菌(eggerthella sp.)的培养菌液。

23、优选地，所述伊格尔兹氏菌(eggerthella sp.)为伊格尔兹氏菌(eggerthellasp.)yw-1b菌株。

24、所述抑制结直肠肿瘤细胞生长包括抑制结直肠肿瘤细胞增殖和/或迁移。优选地，所述抑制结直肠肿瘤细胞生长为抑制结直肠肿瘤细胞增殖。

25、更优选地，所述结直肠肿瘤细胞包括人结直肠肿瘤细胞和/或小鼠结直肠肿瘤细胞。

26、进一步优选地，所述人结直肠肿瘤细胞dld-1细胞、ht-29细胞、sw480细胞和hct-116细胞中的一种或几种。

27、进一步优选地，所述小鼠结直肠肿瘤细胞包括mc38细胞。

28、伊格尔兹氏菌(eggerthella sp.)与cd8+t细胞联用在制备治疗结直肠肿瘤的药物中的应用，所述伊格尔兹氏菌(eggerthella sp.)的16s rdna序列与伊格尔兹氏菌(eggerthella sp.)yw-1b菌株的16s rdna序列具有至少95％的一致性；所述伊格尔兹氏菌(eggerthella sp.)yw-1b菌株的保藏编号为gdmccno：63327，已于2023年4月4日保藏在广东省微生物菌种保藏中心，所述菌株的16s rdna的核苷酸序列如seq id no.3所示。

29、优选地，所述伊格尔兹氏菌(eggerthella sp.)作为cd8+t细胞的增效剂，增强cd8+t细胞的抗肿瘤效应。

30、更优选地，所述伊格尔兹氏菌(eggerthella sp.)用于促进cd8+t细胞浸润和/或积累增加。

31、优选地，所述伊格尔兹氏菌(eggerthella sp.)为伊格尔兹氏菌(eggerthellasp.)的活菌、伊格尔兹氏菌(eggerthella sp.)的培养菌液、伊格尔兹氏菌(eggerthellasp.)衍生物或伊格尔兹氏菌(eggerthella sp.)的代谢物中的一种或几种。所述的活菌为具有新陈代谢活力的完整细菌，所述的细菌衍生物包括细菌组成成分和遗传物质及其相关成分，包括细菌细胞膜、菌毛、鞭毛、lps、核酸物质等来源于细菌的成分。

32、更优选地，所述伊格尔兹氏菌(eggerthella sp.)为伊格尔兹氏菌(eggerthellasp.)的活菌和/或伊格尔兹氏菌(eggerthella sp.)的培养菌液。

33、优选地，所述伊格尔兹氏菌(eggerthella sp.)为伊格尔兹氏菌(eggerthellasp.)yw-1b菌株。

34、伊格尔兹氏菌(eggerthella sp.)在制备治疗结直肠腺瘤的药物中的应用，所述伊格尔兹氏菌(eggerthella sp.)的16s rdna序列与伊格尔兹氏菌(eggerthella sp.)yw-1b菌株的16s rdna序列具有至少95％的一致性；所述伊格尔兹氏菌(eggerthella sp.)yw-1b菌株的保藏编号为gdmcc no：63327，已于2023年4月4日保藏在广东省微生物菌种保藏中心，所述菌株的16srdna的核苷酸序列如seq id no.3所示。

35、优选地，所述伊格尔兹氏菌(eggerthella sp.)为伊格尔兹氏菌(eggerthellasp.)的活菌、伊格尔兹氏菌(eggerthella sp.)的培养菌液、伊格尔兹氏菌(eggerthellasp.)衍生物或伊格尔兹氏菌(eggerthella sp.)的代谢物中的一种或几种。所述的活菌为具有新陈代谢活力的完整细菌，所述的细菌衍生物包括细菌组成成分和遗传物质及其相关成分，包括细菌细胞膜、菌毛、鞭毛、lps、核酸物质等来源于细菌的成分。

36、更优选地，所述伊格尔兹氏菌(eggerthella sp.)为伊格尔兹氏菌(eggerthellasp.)的活菌和/或伊格尔兹氏菌(eggerthella sp.)的培养菌液。

37、优选地，所述伊格尔兹氏菌(eggerthella sp.)为伊格尔兹氏菌(eggerthellasp.)yw-1b菌株。

38、优选地，所述结直肠腺瘤包括肠道多发性腺瘤。

39、一种预防和/或治疗结直肠肿瘤的菌剂，包含伊格尔兹氏菌(eggerthellasp.)，所述伊格尔兹氏菌(eggerthella sp.)的16s rdna序列与伊格尔兹氏菌(eggerthella sp.)yw-1b菌株的16s rdna序列具有至少95％的一致性；所述伊格尔兹氏菌(eggerthella sp.)yw-1b菌株的保藏编号为gdmcc no：63327，已于2023年4月4日保藏在广东省微生物菌种保藏中心，所述菌株的16srdna的核苷酸序列如seq id no.3所示。

40、优选地，所述伊格尔兹氏菌(eggerthella sp.)为伊格尔兹氏菌(eggerthellasp.)的活菌、伊格尔兹氏菌(eggerthella sp.)的培养菌液、伊格尔兹氏菌(eggerthellasp.)衍生物或伊格尔兹氏菌(eggerthella sp.)的代谢物中的一种或几种。所述的活菌为具有新陈代谢活力的完整细菌，所述的细菌衍生物包括细菌组成成分和遗传物质及其相关成分，包括细菌细胞膜、菌毛、鞭毛、lps、核酸物质等来源于细菌的成分。

41、更优选地，所述伊格尔兹氏菌(eggerthella sp.)为伊格尔兹氏菌(eggerthellasp.)的活菌和/或伊格尔兹氏菌(eggerthella sp.)的培养菌液。

42、优选地，所述伊格尔兹氏菌(eggerthella sp.)为伊格尔兹氏菌(eggerthellasp.)yw-1b菌株，所述伊格尔兹氏菌(eggerthella sp.)yw-1b菌株在制剂中的浓度为106cfu/ml～1010cfu/ml。

43、更优选地，所述伊格尔兹氏菌(eggerthella sp.)yw-1b菌株在制剂中的浓度为1×109cfu/ml。

44、一种预防和/或治疗结直肠肿瘤的药物，包含任一上述的菌剂。

45、优选地，所述伊格尔兹氏菌(eggerthella sp.)为伊格尔兹氏菌(eggerthellasp.)的活菌、伊格尔兹氏菌(eggerthella sp.)的培养菌液、伊格尔兹氏菌(eggerthellasp.)衍生物或伊格尔兹氏菌(eggerthella sp.)的代谢物中的一种或几种。所述的活菌为具有新陈代谢活力的完整细菌，所述的细菌衍生物包括细菌组成成分和遗传物质及其相关成分，包括细菌细胞膜、菌毛、鞭毛、lps、核酸物质等来源于细菌的成分。

46、更优选地，所述伊格尔兹氏菌(eggerthella sp.)为伊格尔兹氏菌(eggerthellasp.)的活菌和/或伊格尔兹氏菌(eggerthella sp.)的培养菌液。

47、优选地，所述伊格尔兹氏菌(eggerthella sp.)为伊格尔兹氏菌(eggerthellasp.)yw-1b菌株，所述伊格尔兹氏菌(eggerthella sp.)yw-1b菌株在制剂中的浓度为106cfu/ml～1010cfu/ml。

48、更优选地，所述伊格尔兹氏菌(eggerthella sp.)yw-1b菌株在制剂中的浓度为1×109cfu/ml。

49、优选地，所述药物还包含药学上可接受的载体。

50、更优选地，所述载体选自稀释剂、分散剂、赋形剂、稳定剂、润滑剂、崩解剂中的一种或几种。

51、优选地，所述药物的制剂形式为液体制剂、固体制剂、胶囊制剂、缓释制剂和纳米制剂中的任一种。

52、优选地，所述结直肠肿瘤包括良性结直肠肿瘤和/或恶性结直肠肿瘤。

53、更优选地，所述恶性结直肠肿瘤包括但不限于结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、炎症相关结直肠癌以及结直肠癌相关的癌前病变。

54、更优选地，所述良性结直肠肿瘤包括结肠腺瘤、直肠腺瘤和结直肠腺瘤中的一种或几种。

55、优选地，所述治疗结直肠肿瘤包括抑制结直肠肿瘤的生长。

56、更优选地，所述抑制结直肠肿瘤的生长包括抑制结直肠肿瘤的体积增长、抑制结直肠肿瘤的重量增加、减少结直肠肿瘤的数量、提高结直肠肿瘤内的cd8+t细胞比例、增加结直肠肿瘤中t细胞的浸润作用、增强cd8+t细胞的抗肿瘤活性、抑制结直肠肿瘤内炎症因子的表达中一种或几种。

57、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

58、本发明首次发现伊格尔兹氏菌可改善肿瘤免疫微环境、增强cd8+t淋巴细胞抗肿瘤的免疫应答、抑制过激的炎症，抑制结直肠肿瘤的发生发展，并公开了伊格尔兹氏菌在制备预防和/或治疗结直肠肿瘤的药物中的应用，具有非常广泛的应用前景。