DNL201在肥胖或非酒精性脂肪肝病中的制药用途

本发明涉及肥胖药物，具体而言，涉及dnl201在肥胖或非酒精性脂肪肝病中的制药用途。

背景技术：

1、肥胖症是指机体脂肪总含量过多和(或)局部含量增多及分布异常的慢性代谢性的疾病，是胰岛素抵抗、2型糖尿病、心血管疾病、非酒精性脂肪性肝病以及某些癌症的重要致病因素。肥胖症的病因可能是多因素的，包括遗传易感性、外界因素等。但几乎所有肥胖症患者的发病都源自长期的热量摄入和消耗之间的失衡。现有的饮食控制或降血脂药物等临床治疗方法对严重的肥胖症患者效果有限。因此，积极探索肥胖症的病理新机制，寻找关键靶位及防治药物是亟待解决的重要科学问题。

2、现有的治疗肥胖药物例如芬特明/托吡酯，不良反应较多，主要不良反应包括心血管系统症状，如血压升高、心悸、心动过速、心肌缺血等；中枢神经系统症状，如头痛、失眠、焦虑、多动、眩晕、欣快、精神异常等；消化道症状，如口干、味觉异常、腹泻、便秘等。最新的减肥药glp-1受体激动剂例如利拉鲁肽、司美格鲁肽等，主要不良反应为恶心、呕吐、胰腺炎。

3、鉴于此，特提出本发明。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供dnl201在肥胖或非酒精性脂肪肝病中的制药用途以解决上述技术问题。

2、本发明是这样实现的：

3、第一方面，本发明提供了dnl201在制备预防或治疗选自以下至少一种的疾病或症状的药物中的用途：糖尿病和肥胖。

4、dnl201药物，是一种能够穿越血脑屏障的小分子。动物研究表明，它可以阻断lrrk2，减少rab蛋白表达，改善溶酶体的功能。且安全性良好，该化合物目前用于帕金森疾病的治疗。发明人研究发现，该药物能够用于预防或治疗肥胖病、糖尿病及非酒精性脂肪肝，与现有上市药物相比，dnl201药物对脂肪组织的靶向性良好，药物安全性高，在体内血液吸收度、生物利用度较好，在其他器官包括肝脏等无明显富集，因此可以减少上市药物具有的胃肠道、心血管等不良副作用。而且dnl201药物减重效果显著，能明显改善高脂诱导的肥胖，恢复胰岛素敏感性，提高机体的糖耐量，并且能减轻脂肪组织炎症。在非酒精性脂肪肝模型中，也可以减轻肝脏的异位脂肪沉积，从而缓解非酒精性脂肪肝的病程。有望用于预防或治疗肥胖病、糖尿病及非酒精性脂肪肝。

5、在本发明应用较佳的实施方式中，上述药物用于如下至少一种的用途：

6、预防或治疗肥胖引起的糖尿病；

7、预防或治疗ii型糖尿病；

8、减轻哺乳动物的体重；

9、降低哺乳动物的体脂；

10、改善哺乳动物的胰岛素抵抗；

11、降低哺乳动物血清中如下至少一种指标的水平：总胆固醇水平、甘油三酯的水平和低密度脂蛋白胆固醇水平；

12、改善哺乳动物葡萄糖耐量受损；

13、降低哺乳动物的空腹血糖。

14、在本发明应用较佳的实施方式中，药物的剂型为片剂、丸剂、粉剂、混悬剂、凝胶、乳液、乳膏、颗粒剂、纳米颗粒、胶囊、栓剂、注射剂或喷雾剂。

15、在一种可选的实施方式中，上述药物为液体药物制剂(如作为注射剂的一种)，例如溶液、悬浮液和凝胶通常含有液体载体，例如水和/或药学上可接受的有机溶剂。此外，此类液体制剂还可包含ph调节剂、乳化剂或分散剂、缓冲剂、防腐剂、润湿剂、胶凝剂(例如甲基纤维素)、染料和/或调味剂，例如如上所定义的。药物可以是等渗的，即，它们可具有与血液相同的渗透压。药物的等渗性可通过使用氯化钠和其他药学上可接受的试剂来调节，这些试剂例如葡萄糖、麦芽糖、硼酸、酒石酸钠、丙二醇和其他无机或有机可溶性物质。液体组合物的粘度可通过药学上可接受的增稠剂例如甲基纤维素来调节。其他合适的增稠剂包括例如黄原胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、卡波姆等。增稠剂的优选浓度取决于所选择的试剂。

16、在一种可选的实施方式中，药物被配制用于经口施用、注射施用或灌胃施用。

17、第二方面，本发明还提供了dnl201在制备预防或治疗非酒精性脂肪肝病的药物中的用途。

18、本发明通过非酒精性脂肪肝小鼠模型研究表明，dnl201可以减轻肝脏的异位脂肪沉积，从而缓解非酒精性脂肪肝的病程，因此，dnl201有望用于预防或治疗非酒精性脂肪肝病。

19、在本发明应用较佳的实施方式中，上述药物用于如下至少一种的用途：

20、减少哺乳动物的脂肪堆积；

21、减轻肥胖症或非酒精性脂肪肝病中的脂肪组织炎症；

22、治疗初期脂肪肝炎病灶。

23、上述减少哺乳动物的脂肪堆积包括不限于减缓肝脏细胞脂肪堆积、

24、在一种可选的实施方式中，药物用于减轻肝脏的异位脂肪沉积。

25、异位脂肪沉积(eld)是指在脂肪组织之外的部位发生过多脂肪堆积的现象，与胰岛素抵抗和代谢紊乱风险相关。异位脂肪沉积包括不限于脂肪组织中的脂肪溢出至肝、肌、胰岛β细胞中。

26、在本发明应用较佳的实施方式中，药物的剂型为片剂、丸剂、粉剂、混悬剂、凝胶、乳液、乳膏、颗粒剂、纳米颗粒、胶囊、栓剂、注射剂或喷雾剂。

27、在一种可选的实施方式中，上述药物为液体药物制剂(如作为注射剂的一种)，例如溶液、悬浮液和凝胶通常含有液体载体，例如水和/或药学上可接受的有机溶剂。此外，此类液体制剂还可包含ph调节剂、乳化剂或分散剂、缓冲剂、防腐剂、润湿剂、胶凝剂(例如甲基纤维素)、染料和/或调味剂，例如如上所定义的。药物可以是等渗的，即，它们可具有与血液相同的渗透压。药物的等渗性可通过使用氯化钠和其他药学上可接受的试剂来调节，这些试剂例如葡萄糖、麦芽糖、硼酸、酒石酸钠、丙二醇和其他无机或有机可溶性物质。液体组合物的粘度可通过药学上可接受的增稠剂例如甲基纤维素来调节。其他合适的增稠剂包括例如黄原胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、卡波姆等。增稠剂的优选浓度取决于所选择的试剂。

28、在一种可选的实施方式中，药物被配制用于经口施用、注射施用或灌胃施用。

29、第三方面，本发明还提供了一种药物组合物，每25ml药物组合物包括如下重量的原料：dnl201为2.0-2.5mg、大豆油0.2-0.3g、吐温-80 0.5-0.6g、甘油0.5-0.7g、胆固醇0.5-0.7mg和余量水。

30、在一种可选的实施方式中，每25ml药物组合物包括如下重量的原料：dnl201为2.2-2.5mg、大豆油0.25-0.3g、吐温-80 0.55-0.6g、甘油0.6-0.7g、胆固醇0.6-0.7mg和余量水。

31、上述药物组合物是通过配方优化获得的药剂，配方中各原料的作用如下：

32、大豆油：是良好的油溶性溶剂和分散剂，大豆油常用于脂肪乳中作为溶剂和营养剂。含有大豆油的乳剂可用作口服或静脉注射给药的载体。同时大豆油具有降低血清胆固醇含量的功效，有助于预防心血管疾病、肥胖症和非酒精性脂肪肝等疾病。大豆油作为一种药用辅料，广泛应用于药物的给药系统中，如脂质体、微球、干乳、自乳化系统、纳米乳和纳米囊等，具有良好的用药安全性。

33、聚山梨酯80(或吐温80)为非离子型表面活性剂，对电解质有显著的抵抗力，亲水性强，是一类优良的o/w型乳化剂，高浓度电解质和ph值的改变对其乳化能力影响很小。对植物油、矿物油、动物油脂等均有良好的乳化作用。能够作为润湿剂，可以改善药物粒子表面的润湿性。用于疏水性水性片剂能使水易于渗入，加快崩解速度。另外其增溶好反絮凝作用可提高药物溶出度。因此，吐温80被广泛应用于液体、半固体、固体制剂中，作o/w型乳化剂、增溶剂、湿润剂、分散剂和稳定剂。与其他吐温相比，吐温-80具有更高的安全性。

34、甘油：作为药用辅料，一般认为无毒无刺激性，在本发明的药物组合物中作为溶剂。

35、胆固醇：胆固醇是哺乳动物细胞膜的主要组成部分，能与磷脂产生相互作用，调节脂膜结构、动力学特性等。同时胆固醇在人体内具重要生理作用，是胆汁酸和类固醇激素合成的前体。胆固醇属于两亲物质，可作为脂质体膜材料、乳化剂、软膏基质等药用辅料，尤其在纳米制剂中对提高制剂稳定性等有重要作用。实验证明，在制备脂质体时添加30％～50％的胆固醇，能为纳米乳剂的氧化稳定性、物理稳定性等提供良好保障。最重要的是，脂肪组织具有胆固醇受体高表达的特点，因此，在药物组合物(或制剂)中加入胆固醇是其脂肪组织靶向性的重要原因，也为药物组合物对其他器官无毒提供可能性。其他的物质，例如甾醇、皂苷虽然具备与胆固醇类似的结构，可保持本纳米乳剂的包封率、释放率及稳定性等性质，但是由于脂肪组织并无甾醇、皂苷相关受体，因此会影响其脂肪组织的靶向性。因此，发明人经过对药物组合物处方的优化，具有良好的处方稳定性和不可替代性，以及显著的脂肪靶向性。

36、在本发明应用较佳的实施方式中，上述药物组合物为纳米乳。

37、在一种可选的实施方式中，纳米乳的粒径为50.67-1630.79nm；

38、在一种可选的实施方式中，甘油为注射甘油。

39、第四方面，本发明还提供了一种药物组合物的制备方法，其包括如下步骤：将dnl201、大豆油、吐温-80、甘油和胆固醇按照配比与水混合，采用高压均质机进行低温均质。

40、高压均质机是以物料在高压作用下通过非常狭窄的间隙(--般小于0.1mm)，造成高流速(150～200m/s)，使料液受到强大的剪切力，同时，由于料液中的微粒同机件发生高速撞击以及液料流在通过液滴均质阀时产生的漩涡作用，使微粒碎裂，从而达到均质的目的。高压均质机是一种高效的粒径破碎设备，主要通过将样品在高压下通过特殊的螺旋结构进行剪切、压榨和撞击，从而达到药物制剂破碎的目的。同时低温可以保证药物的活性不受温度影响，最大程度保证药物的活性。该高压均质机低温得到的纳米制剂稳定有效，由于高压均质机的压力较高，能够将药物更加彻底地破碎，从而可以获得纳米级别的药物分子。而低压均质机则相对粗略，无法将药物完全地破碎，在致密的样品中有可能会存在一些小的碎片残留，影响后续的分离和纯化。

41、在本发明应用较佳的实施方式中，上述均质时间为10-20min；例如均质时间为10min、11min、12min、15min、16min、18min、20min。

42、在一种可选的实施方式中，低温均质温度为0-4℃；

43、在一种可选的实施方式中，均质压力为100±20bar。

44、在上述均质条件下，能够将药物彻底粉碎，获得更好的均质效果。

45、第五方面，本发明还提供了药物组合物在制备预防或治疗选自以下至少一种的疾病或症状的药物中的用途：糖尿病和肥胖，药物还包括药学上可接受的载体。

46、第六方面，本发明还提供了药物组合物在制备预防或治疗非酒精性脂肪肝病的药物中的用途，药物还包括药学上可接受的载体。

47、在本发明应用较佳的实施方式中，药物的剂型为片剂、丸剂、粉剂、混悬剂、凝胶、乳液、乳膏、颗粒剂、纳米颗粒、胶囊、栓剂、注射剂或喷雾剂。

48、在一种可选的实施方式中，上述药物为液体药物制剂(如作为注射剂的一种)，例如溶液、悬浮液和凝胶通常含有液体载体，例如水和/或药学上可接受的有机溶剂。此外，此类液体制剂还可包含ph调节剂、乳化剂或分散剂、缓冲剂、防腐剂、润湿剂、胶凝剂(例如甲基纤维素)、染料和/或调味剂，例如如上所定义的。药物可以是等渗的，即，它们可具有与血液相同的渗透压。药物的等渗性可通过使用氯化钠和其他药学上可接受的试剂来调节，这些试剂例如葡萄糖、麦芽糖、硼酸、酒石酸钠、丙二醇和其他无机或有机可溶性物质。液体组合物的粘度可通过药学上可接受的增稠剂例如甲基纤维素来调节。其他合适的增稠剂包括例如黄原胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、卡波姆等。增稠剂的优选浓度取决于所选择的试剂。

49、在一种可选的实施方式中，药物被配制用于经口施用、注射施用或灌胃施用。

50、本发明具有以下有益效果：

51、与现有上市药物相比，dnl201药物对脂肪组织的靶向性良好，药物安全性高，在体内血液吸收度、生物利用度较好，在其他器官包括肝脏等无明显富集，因此可以减少上市药物具有的胃肠道、心血管等不良副作用。而且dnl201药物减重效果显著，能明显改善高脂诱导的肥胖，恢复胰岛素敏感性，提高机体的糖耐量，并且能减轻脂肪组织炎症。在非酒精性脂肪肝模型中，也可以减轻肝脏的异位脂肪沉积，从而缓解非酒精性脂肪肝的病程。有望用于预防或治疗肥胖病、糖尿病及非酒精性脂肪肝。