ALKBH5抑制剂在制备治疗或预防动脉粥样硬化的药物中的应用

本发明涉及一种alkbh5抑制剂在制备治疗或预防动脉粥样硬化的药物中的应用，尤其是腹腔注射alkbh5抑制剂iox1能够减少衰老泡沫细胞生成，抑制衰老相关炎症因子分泌，延缓动脉粥样硬化进展，增强斑块稳定性。

背景技术：

1、动脉粥样硬化(atherosclerosis，as)是全球范围内导致冠心病、脑梗死、外周血管病的主要原因之一，每年死亡率约为720万人，全球每年估计死亡人数的12％。目前，冠状动脉疾病的传统治疗侧重于治疗导致缺血的血流限制性解剖障碍，但在大多数情况下，这些动脉粥样硬化斑块的血运重建并未显著改善死亡或心肌梗死的风险。因此，新的治疗方式仍待我们研究。

2、as是由血脂异常导致的血浆中以低密度脂蛋白(ldl)为主的脂质颗粒在动脉血管壁的蓄积，并形成被氧化的低密度脂蛋白(ox-ldl)，同时导致单核细胞迁移至血管内皮下形成泡沫状巨噬细胞，触发血管壁慢性炎症反应并介导斑块形成。相较于绝对大小，斑块的稳定性决定了动脉粥样硬化在临床上是无症状的还是致病的。因为不稳定的斑块会破裂并产生血管阻塞性血栓形成和终末器官损伤。具有衰老标志物的泡沫状巨噬细胞是驱动斑块进展和稳定性的关键因素。在动脉粥样硬化开始时，具有衰老标志物的泡沫状巨噬细胞可通过增加关键的致动脉粥样硬化、炎性细胞因子和趋化因子的表达加速斑块的形成，而在斑块晚期阶段衰老泡沫状巨噬细胞可促进金属蛋白酶的产生降解纤维帽进而破坏斑块稳定性。

3、n6-甲基腺嘌呤(m6a)是一种可逆的甲基化修饰，是真核细胞mrna中最丰富的内部修饰，在各种生物过程中发挥着关键作用，并可维持mrna的稳定性。alkb同源蛋白5(alkbh5)作为除fto以外m6a唯一报道的去甲基化酶，涉及广泛的mrna生物学过程，包括mrna剪切、输出、代谢和稳定性，并可下调m6a甲基化水平及参与许多重要的生物信号通路，与多种疾病的进展和发展相关。然而，alkbh5在动脉粥样硬化的病理生理学机制中如何参与调节调控衰老泡沫巨噬细胞尚属未知。

4、我们的研究首次在apoe-/-小鼠中发现m6a表达降低、alkbh5表达上调，而其余m6a相关酶的表达却无显著变化，并且在动物模型中取得相同的结果。这些结果充分提示，alkbh5可能是动脉粥样硬化调控衰老泡沫巨噬细胞的主要m6a表观修饰酶，对斑块稳定性可能具有重要的介导作用。因此，探寻alkbh5相关调控药物在as中的作用可能为as的治疗提供切实可行的决策参考。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供alkbh5抑制剂在制备治疗或预防动脉粥样硬化的药物中的应用。

2、为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

3、本发明提供一种alkbh5抑制剂在制备治疗或预防动脉粥样硬化的药物中的应用。

4、本发明尤其推荐alkbh5抑制剂在制备稳定动脉粥样硬化导致的血管内膜斑块的药物中的应用。

5、进一步，所述alkbh5抑制剂为小分子化合物或基因工程制剂。

6、更进一步，所述小分子化合物为ddo-2728、iox1中的一种或两种的混合物。在本发明的实施例中为iox1(5-羰基-8-羟基喹啉)。

7、

8、更进一步，所述基因工程制剂为sirna制剂。

9、更进一步，所述药物由alkbh5抑制剂与药学上可接受的载体组成。

10、所述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，包括药学领域的常规稀释剂如水、生理盐水等，填充剂如淀粉等，粘合剂如纤维素衍生物、明胶等，湿润剂如甘油，崩解剂如琼脂、碳酸钙等，吸收促进剂如季铵化合物，表面活性剂如十六烷醇，吸附载体如高岭土、皂黏土，润滑剂如滑石粉等、增稠剂如羧甲基纤维素钠等。所述药学上可接受的载体为稀释剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂中的一种或两种以上。必要时还可以加入香味剂，甜味剂等。

11、进一步，所述药物为片剂、胶囊、颗粒剂、丸剂、口服液或注射剂。在本发明的实施例中为注射剂。

12、药物制剂适用于通过任何适当途径给药，如口服(包括含服或舌下给药)、直肠给药、经鼻给药、局部给药(包括含服、舌下给药或经皮给药)或胃肠外给药(包括皮下注射、肌内注射、静脉注射或皮内注射)途径。这些制剂可由药剂学领域中已知的任何方法制备。例如通过将活性成分与载体或赋形剂混在一起的方法。

13、在本发明的实施例中，所述药物为注射剂，由alkbh5抑制剂与生理盐水组成。

14、与现有技术相比，本发明的有益效果在于：本发明在apoe-/-小鼠上验证了alkbh5抑制剂iox1在as中的作用，提出了新的有效的治疗策略。

技术特征：

1.一种alkbh5抑制剂在制备治疗或预防动脉粥样硬化的药物中的应用。

2.如权利要求1所述的应用，其特征在于所述应用为：alkbh5抑制剂在制备稳定动脉粥样硬化导致的血管内膜斑块的药物中的应用。

3.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述alkbh5抑制剂为小分子化合物或基因工程制剂。

4.如权利要求3所述的应用，其特征在于：所述小分子化合物为ddo-2728、iox1中的一种或两种的混合物。

5.如权利要求4所述的应用，其特征在于：所述alkbh5抑制剂为iox1。

6.如权利要求3所述的应用，其特征在于：所述基因工程制剂为sirna制剂。

7.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述药物由alkbh5抑制剂与药学上可接受的载体组成。

8.如权利要求7所述的应用，其特征在于：所述药学上可接受的载体为稀释剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂中的一种或两种以上。

9.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述药物为片剂、胶囊、颗粒剂、丸剂、口服液或注射剂。

10.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述药物为注射剂，由alkbh5抑制剂与生理盐水组成。

技术总结本发明公开一种ALKBH5抑制剂在制备治疗或预防动脉粥样硬化的药物中的应用，尤其是ALKBH5抑制剂在制备稳定动脉粥样硬化导致的血管内膜斑块的药物中的应用。本发明为动脉粥样硬化提出了新的有效的治疗策略和药物。技术研发人员：高日峰,杨坤受保护的技术使用者：浙江大学技术研发日：技术公布日：2024/6/11