直接分离巯甲丙脯酸的方法

专利名称：直接分离巯甲丙脯酸的方法技术领域：本发明涉及制备血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂巯甲丙脯酸的方法。巯甲丙脯酸(Capoten 是在市场上大量出售的用作心血管药物的ACE抑制剂。美国专利4，105，776(1978年8月8日颁布)介绍了巯甲丙脯酸的制备方法。巯甲丙脯酸的结构是 美国专利4，668，798介绍了由式A反应物制备巯甲丙脯酸的方法 式中X是氯或溴。在该方法中，在碱金属碱存在下，由二硫化碳与下述B式脲反应， 形成式C化合物 式中M是碱金属，Z是氧或硫。然后使化合物C与化合物A反应，将所得产物水解，以反应混合物的形式形成巯甲丙脯酸。然后用二氯甲烷或乙酸乙酯反复提取该反应混合物，用锌粉处理除去硫化物杂质，并将所得巯甲丙脯酸粗品用有机溶剂结晶。美国专利4，460，780介绍了采用反应物D制备巯甲丙脯酸的方法 式中Q是氢、钠、钾或铵。按照类似于前述方法的反应程序，使反应物D与碱金属全硫碳酸盐反应，然后用酸水解。将所得产物溶于硫酸中，用锌粉处理除去二硫化物杂质，用有机溶剂结晶，除去硫化物杂质。采用反应物A和D制备巯甲丙脯酸需要使用硫转移试剂(例如，化合物B或C)。许多这类试剂极易于和含硫化合物发生氧化-还原反应，形成二硫化物和其他杂质。但是，二硫化物杂质的另一个来源是巯甲丙脯酸按下式与氧的反应式中R1是巯甲丙脯酸残留部分，其结构式为 许多的其他方法可用于制备巯甲丙脯酸，但是这些方法肯定要形成二硫化物和其他杂质并且需要附加步骤除去这些杂质，例如，在低pH值条件下用锌粉处理或采用某些与此类似的方法。参见Shimazaki等人，Chem.Pharm.Bull.30(9)，3139-3146(1982)。此外，这些方法还要使用诸如二氯甲烷之类的有机溶剂，因此，在最终产物中可能会带入痕量的有机溶剂。就人类服用的产物而言，这些有机溶剂可能有不合要求的性质，因此是应该避免的。另外，为分离巯甲丙脯酸而进行的将巯甲丙脯酸提入有机溶剂，分离和蒸除该溶剂，以及随后所进行的结晶，不但费时，而且还需昂贵的加工设备和资本。本发明公开的制备巯甲丙脯酸的方法无须采用锌和硫酸或其他处理方法来除去二硫化物杂质，也不需要采用任何有机溶剂进行纯化和结晶，该方法包括由式Ⅱ化合物与碱金属氢氧化物水溶液反应， 式中R是低级烷基或低级烷氧基，所述碱溶液的碱金属氢氧化物浓度为4M或更高。然后中和该反应混合物，得到巯甲丙脯酸碱金属盐化合物R-COO M (如乙酸钠)和过量的碱金属氢氧化物(如氢氧化钠)的浓溶液。用无机酸(如盐酸)酸化，在浓盐溶液(如NaCl)中产生巯甲丙脯酸。能够将巯甲丙脯酸氧化成不希望有的二硫化物杂质的氧在浓的盐溶液中的溶解度要比在水或稀的盐溶液中的溶解度低得多。由于巯甲丙脯酸产物沉淀并可收集之，因此，在随后的整个加工过程中大大降低了不希望的氧化付反应的危险性(参见发明背景)。无需进一步处理。优选的是用无机酸中和，另外，也可以通过供氢离子交换树脂进行中和。术语“低级烷基”意指含有1至4个碳原子的直链和支链烃基。可例举的低级烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基和异丁基。术语“低级烷氧基”意指与氧原子连接的低级烷基。术语“碱金属氢氧化物”意指NaOH、LiOH、和KOH。优选的碱金属氢氧化物是NaOH。按美国专利4，105，776所述方法可以制得式Ⅱ反应物。尽管任何式Ⅱ化合物都是适用于该方法的反应物，但优选者是式中R是甲基的反应物。使式Ⅱ反应物与碱金属氢氧化物反应，得到式Ⅲa和Ⅲb化合物 Ⅲb R-CO2 式中M⊕是碱金属离子(例如，Na+)。该方法中的这步反应最好在惰性气氛(如氮气或氩气)中进行。水解反应的温度是约-10至50℃，但最好不超过45℃。式Ⅱ化合物与2.5至5摩尔当量，最好是与约3.3摩尔当量的碱金属离子反应。为使巯甲丙脯酸盐(化合物Ⅲa)达到最好的收率，碱金属氢氧化物溶液的浓度是一重要因素。现已发现当碱金属氢氧化物浓度大于或等于4M时，可以最低限度地降低反应物体积，并最大限度地使巯甲丙脯酸结晶。当碱金属氢氧化物浓度低于4M时，在酸化后大量的巯甲丙脯酸仍留在溶液中而不形成结晶，并且，由于溶解的氧分子的氧化作用，使结晶出的巯甲丙脯酸混有大量的二硫化物杂质。与此相反，本发明方法采用浓的盐溶液最大限度地降低了氧的溶解度，因此，可以防止氧化生成二硫化物杂质。参见S.D.Cramer，Ind.Eng.Chem.Process Des.Dev.19，(1980)300。适合的碱金属氢氧化物浓度约为4-18M，但最优选的浓度是9.5M左右。然后中和巯甲丙脯酸盐(化合物Ⅲa)，最好采用无机酸酸化来完成该中和反应。更佳优选的是将该水溶液酸化至巯甲丙脯酸产物出现结晶而不是折出油的pH值。现已发现为保证生成良好的结晶，最好直接酸化至pH3.5至4.5左右(最佳者是pH3.9)。为使巯甲丙脯酸获得最佳结晶，最好直接将反应混合物进一步酸化至pH低于或等于3左右。另外还发现该进一步酸化反应可以以增量(最好以约0.2pH单位)，以有规律的间隔(最好约15分钟)进行。优选的是用盐酸进行酸化，更佳者是用浓盐酸水溶液(即，35%或浓度更高的盐酸)。该结晶反应也可以连续进行，其中将巯甲丙脯酸盐溶液加到巯甲丙脯酸浆液中，与此同时将该浆液维持在酸性条件下。通过缓慢加料使溶液中的产物不易生成油。在酸化反应期间，调节反应温度使之有助于结晶生成。优选温度是约20至45℃。此外，用巯甲丙脯酸接种该溶液，有助于结晶生长。将该溶液冷却，从该水解物的水溶液中还可进一步结晶出巯甲丙脯酸。优选的是冷却至约0至4℃。另一种酸化方法是采用供氢离子交换树酯进行酸化。当使式Ⅲa化合物的溶液通过离子交换树酯时，M 离子与氢离子交换，得到巯甲丙脯酸溶液。优选的树脂是胶型磺化聚苯乙烯阳离子交换树脂，其二乙烯基苯交联度为8-10%(例如，Rohm & Haas Amberlite IR-120和IR-122)。然后将该溶液浓缩，由此结晶出巯甲丙脯酸。将母液和所有滤洗液加到随后的化合物Ⅲa溶液中。未结晶溶液如此循环可以将废液流中损失掉的产物降到最低。下述实施例进一步解释本发明，而不意味着限制本发明。实施例1在氮气气氛下，将160ml 9.5N的氢氧化钠溶液冷却至0至2℃，加入128g1-〔S-3-(乙酰硫基)-2-甲基-1-氧丙基〕-L-脯氨酸(按无水计120g)，与此同时将温度保持在不高于45℃。在30至45℃反应约5分钟后，经HPLC分析证实水解完全，用51ml浓盐酸将所得巯甲丙脯酸盐溶液酸化至pH7.3。将该溶液在45℃进行抛光过滤(polish-filtered)，用21ml蒸馏水冲洗仪器，合并滤液，在37至45℃，用49ml浓盐酸将滤液酸化至pH3.90，然后用0.1g巯甲丙脯酸接种，为了诱发良好的结晶生长，将混悬液冷却至32℃左右，并使之保持1小时左右。每隔15分钟，以约0.2pH单位的增量，用浓盐酸酸化该混悬液，直到达到pH3.0为止。然后将该混悬液酸化至pH1.8，在30-34℃保温约30分钟。然后将该混悬液迅速地冷却至0-4℃，在该温度范围保温30分钟，滤出产物，用4℃左右的冷水(70ml×2)洗涤，在40℃真空干燥，得到88.0g(90.5M%)巯甲丙脯酸。M.P.103-107℃其它分析数据滴淀纯度99.9%;HPLC纯度99.9%;含水量0.1%;二硫化物含量0.3%实施例2按实施例1制备巯甲丙脯酸盐溶液，用蒸馏水将钠离子浓度稀释至3.5N(约1.0M巯甲丙脯酸盐)。使作为原料的该溶液(852ml，pH13.8)以200ml/min的速率通过含有二乙烯苯交联度为10%的胶型磺化聚苯乙烯阳离子交换树脂(Rohm & Haas IR-122)柱，用蒸馏水驱使进料溶液穿过该柱，并且，从柱出口收集总量为5升的溶液，收集液的pH是1.37。将该溶液浓缩至315ml，产物结晶，过滤，干燥。在分离过程中不采用丝饼过滤法。产量为159.9g(约86M%)。将该柱再生，重复同样的步骤。将首次通过的母液加到第二次通过的收集洗出物中，并将该溶液浓缩至315ml，产物结晶，过滤，干燥，得到175.8g(约95M%)产物。进行第三次过柱，循环第二次过柱的母液，再次所得收率约为95M%。权利要求1.制备下式化合物的方法该方法包括(a)使下式反应物与约4M或浓度更高的氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾水溶液反应，式中R是低级烷基或低级烷氧基，形成包含下述两个化合物的混合物式中M是钠、锂或钾离子；和(b)中和该反应混合物形成产物。2.按照权利要求1的方法，其中，使反应物的盐通过供氢离子交换树脂，由此进行中和反应。3.按照权利要求1的方法，其中，通过用无机酸酸化进行中和反应。4.按照权利要求1至3的方法，其中，R是甲基。5.按照权利要求1至3的方法，其中，在惰性气氛下实施该方法。6.按照权利要求4的方法，其中，在惰性气氛下实施该方法。7.按照权利要求1的方法，其中，氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾的浓度是约4M至18M。8.按照权利要求1的方法，其中，氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾的浓度是约9.5M。9.按照权利要求1、7或8的方法，其中，氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾水溶液包含约2.5至5摩尔当量的钠、锂或钾离子。10.按照权利要求9的方法，其中，氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾水溶液包含约3.3摩尔当量的钠、锂或钾离子。11.按照权利要求1、7或8的方法，其中，所述水溶液包含氢氧化钠。12.按照权利要求9的方法，其中，所述水溶液包含氢氧化钠。13.按照权利要求10的方法，其中，所述水溶液包含氢氧化钠。14.按照权利要求1的方法，其中，在约-10至50℃实施该方法。15.按照权利要求1、3或14的方法，该方法还包括将经过中的反应物调节至约20至45℃的反应温度。16.按照权利要求3的方法，其中，直接酸化至约pH3.5至4.5。17.按照权利要求16的方法，其中，直接酸化至pH约3.9。18.按照权利要求16或17的方法，其中，将反应混合物进一步增量酸化至pH低于或等于3。19.按照权利要求18的方法，其中，以0.2pH单位的增量，以15分钟为间隔，进行所述的进一步酸化。20.按照权利要求3、16或17的方法，其中，用盐酸进行酸化。21.按照权利要求18的方法，其中，用盐酸进行酸化。22.按照权利要求19的方法，其中，用盐酸进行酸化。23.按照权利要求20的方法，其中，用浓度为35%或更高的盐酸水溶液进行酸化。24.按照权利要求21的方法，其中，用浓度为35%或更高的盐酸水溶液进行酸化。25.按照权利要求22的方法，其中，用浓度为35%或更高的盐酸水溶液进行酸化。26.按照权利要求2的方法，其中，所述供氢离子交换树脂包括具有二乙烯基苯交联的聚苯乙烯阳离子交换树酯。全文摘要本发明公开了由下式反应物(式中R是低级烷基或低级烷氧基)直接分离巯甲丙脯酸的方法，在该方法中。先用能与反应物形成水溶盐的碱金属氢氧化物水溶液与反应物反应，其中，碱金属氢氧化物的浓度是4M或更高。然后，最好用无机酸中和该反应物。通过该方法，可直接从水溶液中结晶出巯甲丙脯酸，从而避免了先有技术中为降低硫化物和二硫化物杂质而分别采用的有机溶剂和锌处理。在另一实例中，采用供氢离子交换树脂进行中和反应。文档编号C07D207/12GK1051908SQ9010890公开日1991年6月5日 申请日期1990年11月6日 优先权日1989年11月6日发明者尼尔·G·安德森, 戴维·A·勒斯特, 巴巴拉·J·贝内特, 阿伦·F·费尔德曼, 罗伯特·E·波隆斯基 申请人:E.R.斯奎布父子公司