1-苯基-咪唑啉-2，5-二酮衍生物的制备方法

专利名称：1-苯基-咪唑啉-2，5-二酮衍生物的制备方法技术领域：本发明涉及制备1-苯基-咪唑啉-2，5-二酮衍生物的一种新方法。本发明的一个主题是制备式(Ⅰ)化合物的一种新方法 式中R1、R2和R3是相同或不相同的、表示一个氢原子或一个烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、链烯氧基或链炔氧基，这些基团是直线型的或有支链的并最多含有7个碳原子，或者表示一个苯基、苯氧基、硝基、三氟甲基、最多含有7个碳原子的一个酰基或一个酯化的羧基，R4、R5和R6是相同或不相同的，表示一个氢原子或一个直线型的或有支链的、最多含有7个碳原子的烷基，其特征在于式(Ⅱ)的化合物 (式中R1、R2和R3具有如上指出的含意而Hal表示一个卤原子)与式(Ⅲ)的化合物反应，该反应在催化剂和可任意选择地在一种溶剂存在下进行。 式中R4、R5和R6的定义与以上所指出的相同。在式(Ⅱ)的化合物中，所用的术语有以下的含义-术语线型的或有支链的烷基较好是指甲基、乙基、正丙基或异丙基，但是也可表示正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或正戊基，-术语线型的或有支链的链烯基较好是指乙烯基、烯丙基、1-丙烯基，丁烯基或戊烯基，-术语线型的或有支链的链炔基较好是指乙炔基、炔丙基、丁炔基、戊炔基，-术语线型的或有支链的烷氧基较好是指甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基，但是也可表示线型的、仲或叔丁氧基或正戊氧基，-术语线型的或有支链的链烯氧基较好是指烯丙氧基、1-丁烯氧基或戊烯氧基，-术语线型的或有支链的链炔氧基较好是指炔丙氧基、丁炔氧基或戊炔氧基。可用R1、R2和R3表示的酰基可明显地用下式表示 式中Ra表示含有最多为6个碳原子的线型或有支链的烷基或表示苯基。用R1、R2和R3表示的酯化羧基可明显地用下式表示 式中Rb表示线型的或有支链的含有最多为6个碳原子的烷基。在两种情况下烷基都具有以上所指出的含义。-术语酰基是指含有最多为7个碳原子的酰基较好是指乙酰基、丙酰基、丁酰基或苯甲酰基，然而也可表示戊酰基、己酰基、丙烯酰基、巴豆酰基或氨基甲酰基，-术语酯化的羧基较好是指低级烷氧羰基例如甲氧羰基、乙氧羰基或指芳氧羰基例如苄氧羰基。本发明的一个主题尤其是如以上所限定的制备式(Ⅰ)化合物的方法，在该式(Ⅰ)化合物中取代基R1、R2和R3之一表示一个氢原子而其他两个则分别表示在苯环的3-位和4-位上的一个三氟甲基和一个硝基，R4表示一个氢原子而R5和R6相同地表示一个甲基。在法国专利2，329，276号中叙述了一种按国际的非正式的名称为NILUTAMIDE和商标为ANANDRON的化合物的制备方法。至于式(Ⅱ)的化合物，其中术语为Hal较好是指一个氯原子，但也可表示一个溴原子或碘原子。催化剂的作用大约是吸住被释出的卤化氢因而利于式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物的缩合反应，以便于产生所需的产物。更确切地说，本发明的主题是一种如以上所限定的方法，在该方法中催化剂是以天然型式的或是以氧化物形式的或者是以碱形式的金属。所用的催化剂可以是以天然形式的金属，以金属氧化物的形式或者也可以金属盐的形式。该催化剂也可以是一种碱。当所用的催化剂是一种金属时，这种金属可以是铜或镍。所说的金属盐可以是一种氯化物或一种乙酸酯。当所用的催化剂是一种碱时这种碱可以是例如碳酸钠或碳酸钾。当所用的催化剂是一种碱时，如有需要可将二甲基亚砜加到反应介质中。更确切地说，本发明的一个主题是如上所限定的一种方法，在该方法中催化剂选自氧化亚铜、氧化铜、天然形式的铜和一种碱如碳酸钠或碳酸钾。用天然形式的铜作为催化剂时较好是粉末状的。本发明的一个主题是如以上所限定的方法特别是在该方法中用氧化亚铜作催化剂。所用的溶剂较好是选自高沸点的醚类例如苯基氧化物、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚和二甲基亚砜，但也可以是例如一种像石蜡或凡士林那样的高沸点的油。较特别的是本发明的一个主题是如以上所限定的方法其特征在于作用是在醚-型的溶剂例如苯基氧化物、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚或二甲基亚砜的存在下发生的。非常特别的是本发明的一个主题是如以上所限定的方法其中所使用的溶剂是苯基氧化物或三甘醇二甲醚。以上所限定的所需要的产物的制备方法是在压力或大气压力下，较好是在高温下进行。本发明的另一主题是如以上所限定的方法，其特征在于反应是在温度为高于100℃。较好是高于150℃时进行。更确切地说，本发明的一个主题是一种如以上所限定的方法，其特征在于反应要进行2小时以上。非常确切地说本发明的一个主题是一种如以上所限定的方法其特征在于该反应是在氧化亚铜存在下、在三甘醇二甲醚中、在温度高于或等于200℃进行而且反应的持续时间长于3小时。作为本发明的主题、用于取得式(Ⅰ)化合物的方法，其起始化合物式(Ⅱ)和式(Ⅲ)是已知的并可由市场上买到，或者可根据本专业的技术人员所知的方法制成。在下面的文献中明白地叙述了式(Ⅲ)化合物的制备方法-Tetrahedron 43，1753(1987)-J.Org.52，2407(1987)-Zh.Org.Khim.21，2006(1985)-J.Fluor.Chem.17，345(1981)或在以下的专利中-German DRP 637，318(1935)-European EP 0，130，875-Japanese JP 81，121，524.式(Ⅲ)的化合物(它是乙内酰脲的衍生物)已被广泛地应用并在例如以下的文章中被引用-J.Pharm.Pharmacol.，67，Vol.19(4)，p.209-16(1967)-J.Chem.Soc.74，(2)，p.219-21(1972)-Khim.Farm.Zh.，67，Vol.1(5)p.51-2-German Patent 2，217，914-European Patent 0，091，596-J.Chem.Soc.Perkin.Trans.1，74(2)p.48，p.219-21.以下提供的实施例说明本发明，但是并不限制本发明。实施例11-(3′-三氟甲基-4′-硝基苯基)-4，4-二甲基-咪唑啉-2，5-二酮将下列化合物加到383.52ml苯基氧化物中225.60g 2-硝基-5-氯三氟甲基苯〔例如在德国专利DRP 637-318(1935)中所叙述的并以HoechstR销售)128.1g 5，5-二甲基乙内酰脲〔例如在Beil 24，289或Fieser7，126中所叙述的并以AldrichR销售〕，和198.53g氧化亚铜使此混合物在200℃保持24小时然后冷却到20℃并过滤。再用苯基氧化物淋洗所得到的残余物，然后用乙酸乙酯萃取。在减压下和60℃将此乙酸乙酯相浓缩至干。然后用加氨的二氯乙烷溶解，并将所得到的结晶在60℃干燥，而得到66.55g粗产品，在含水乙醇中纯化后得到62.55g纯产品。实施例21-(3′-三氟甲基-4′-硝基苯基)-4，4-二甲基咪唑啉-2，5-二酮。将下列化合物溶入282ml三甘醇二甲醚中112.8g 2-硝基-5-氯三氟甲基苯64.1g 5，5-二甲基乙内酰脲，和33.5g 氧化亚铜将此混合物在约215℃+5℃保持4小时然后冷却至20℃再过滤。收回三甘醇二甲醚溶液并将22Be氨溶液(1体积)、甲苯(1体积)和软化水(4体积)加到此三甘醇二甲醚的溶液(1体积)中，然后将此溶液在20℃搅拌15分钟，再冷却至约-10℃并在-10℃再搅拌，经洗涤和干燥后，得到47.6g所需要的产品。实施例31-(3′-三氟甲基-4′-硝基苯)-4，4-二甲基-咪唑啉-2，5-二酮在20℃及搅拌下将30ml二甲基亚砜和24.8g 2-硝基-5-氯三氟甲基苯加到100ml二甲基亚砜、12.80g 5，5-二甲基乙内酰脲和6.28g片状粉末形的碳酸钾中。将此混合物加热到110℃保持在3至18小时之间的一段可变更的时间。用薄层色谱鉴别和测定所得到的产物。实施例41-(3′-三氟甲基-4′-硝基苯基)-4，4-二甲基-咪唑啉-2，5-二酮将71.5g酮以粉末形式加到96.10g 5，5-二甲基乙内酰脲和170.86g 2-硝基-5-氯三氟甲基苯中。将此混合物加热至200℃保持约21小时，并将压力保持在450毫巴，然后冷却至20℃并溶于480ml乙醇中。用乙醇溶液的薄层色谱鉴别和测定产物。实施例51-(3′-三氟甲基-4′-硝基苯基)-4，4-二甲基-咪唑啉-2，5-二酮将以下化合物加入288ml苯基氧化物中96.10g 5，5-二甲基乙内酰脲，170.86g 2-硝基-5-氯三氟甲基苯，和89.40g氧化亚铜。将该混合物加热至190℃约23小时，然后冷却至20℃并过滤。用薄层色谱鉴别在苯基氧化物滤液中的所得到的残留物。这5个实施例所得到的分析结果与在法国专利2，329，276所得到的结果是相同的。权利要求1.式(Ⅰ)化合物的新制备方法式中R1、R2和R3是相同或不相同的，表示一个氢原子或一个烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、链烯氧基或链炔氧基，这些基团是线型的或有支链的并最多含有7个碳原子，或者表示一个苯基、苯氧基、硝基、三氟甲基、一个最多含有7个碳原子的酰基或一个酯化的羧基，R4、R5和R6是相同或不相同的，表示一个氢原子或一个最多含有7个碳原子的线型的或有支链的烷基，其特征在于将式(Ⅱ)的化合物(式中R、R和R具有以上所指出的意义而Hal表示一个囟原子)与式(Ⅲ)的化合物反应(式中R4、R5和R6具有以上所指出的意义)反应是在一种催化剂和可任意选择地在一种溶剂存在下进行的。2.根据权利要求1制备式(Ⅰ)化合物的方法，其中式(Ⅱ)化合物的取代基R1、R2和R3之一表示一个氢原子而其他两个则表示分别在苯基环上的3位和4位上的一个三氟甲基和一个硝基，式(Ⅲ)化合物的取代基R4表示一个氢原子而取代基R5和R6相同表示一个甲基。3.根据权利要求1或2的方法，其中的催化剂是一种天然形式的或氧化物形式的或者碱形式的金属。4.根据权利要求3的方法，其中的催化剂由以下的催化剂中选出氧化亚铜、氧化铜、天然形式的铜和以碱的形式的催化剂如碳酸钠或碳酸钾。5.根据权利要求4的方法，其中催化剂是氧化亚铜。6.根据权利要求1或2的方法，其特征在于其作用是在一种醚类型的溶剂如苯基氧化物、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚或二甲基亚砜存在下发生的。7.根据权利要求3的方法，其特征在于其作用是在一种醚类型的溶剂如苯基氧化物、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚或二甲基亚砜存在下发生的。8.根据权利要求4的方法，其特征在于其作用是在一种醚类型的熔剂如苯基氧化物、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚或二甲基亚砜存在下发生的。9.根据权利要求6的方法，其中所用的溶剂是苯基氧化物或三甘醇二甲醚。10.根据权利要求1或2的方法，其特征在于该反应是在温度高于100℃和较好是高于150℃时进行的。11.根据权利要求1或2的方法，其特征在于反应的进行时间多于2小时。12.根据权利要求1或2的方法，其特征在于该反应是在氧化亚铜存在下，在三甘醇二甲醚中，在温度高于或等于200℃时并在持续多于3小时的条件下进行。全文摘要本发明涉及制备式(I)的1-苯基-咪唑啉-2，5-二酮的衍生物的新方法式(I)中的R文档编号C07D233/74GK1052666SQ9011007公开日1991年7月3日 申请日期1990年12月22日 优先权日1989年12月22日发明者帕特里克·瑟隆, 丹尼尔·瓦雷隆 申请人:鲁索-艾克勒夫公司