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将青蒿素转变为青蒿琥珀酸酯的单反应器法的制作方法

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  • 2024-06-20 11:43:31

专利名称:将青蒿素转变为青蒿琥珀酸酯的单反应器法的制作方法技术领域:本发明涉及一种由青蒿素制备青蒿琥珀酸酯(artesunic acid)的单反应器法。青蒿琥珀酸酯是二氢青蒿素的10α-琥珀酸半酯。青蒿琥珀酸酯和青蒿琥珀酸酯盐(artesunate)分别是二氢青蒿素琥珀酸半酯及其钠盐的俗称。背景技术: 疟疾是由原生寄生虫特别是恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)感染所致。目前市场上用于预防和治疗疟疾的药物的范围很有限,而且存在耐药性的问题。青蒿素及其衍生物蒿甲醚和蒿乙醚(油溶性)以及artelinate和青蒿琥珀酸酯盐(水溶性)是一类从青蒿(Artemisia annua)衍生而来的抗疟化合物,目前它们的活性已经得到证明而极具发展前景,并且已经用于非并发性的/严重并发性的/脑型及对多种药物产生耐药性的疟疾的治疗。出版物中所公开的这类化合物的化学性质和抗原虫作用列于所引用的文献。非水溶性的青蒿琥珀酸酯通常是以片剂的形式口服给药或以栓剂的形式直肠给药,而水溶性的青蒿琥珀酸酯盐则是通过静脉注射给药。青蒿琥珀酸酯和二氢青蒿素的其他许多C10酯、C10醚类衍生物是由中国的科学家在1979年底到1980年初首次制备得到的。Shaofeng等人(HLabeling of QHS Derivatives,Bull.Chin.Materia Medica 6(4),25-27,(1981))和Li等人(Synthesis of Ethers.Carboxylic esters and carbonates ofDihydroartemisinin,Acta Pharm.Sin 16(6),429-39,1981)描述了在吡啶中用琥珀酸酐将二氢青蒿素酰化以制备青蒿琥珀酸酯的方法。上述文献描述了一种制备多种二氢青蒿素C10酯的通用方法,并且提供了一种通过在30℃将二氢青蒿素和琥珀酸酐在吡啶中加热24小时从而以60%的收率制得青蒿琥珀酸酯的制备方法。Ying等人(Synthesis of some carboxylic esters and carbonates ofDihydroartemisinin by using 4-(N,N-Dimethylamino)pyridine as an activeacylation catalyst;用4-(N,N-二甲基氨基)吡啶作为活性酰化催化剂合成一些二氢青蒿素的羧酸酯和碳酸酯;Acta Chim Sinica 40(6),557-561,1982)提出了一种二氢青蒿素酰化的改进方法。所述文献以二氢青蒿素-10-戊酸酯的制备为例详细阐述了上述方法。在该方法中,将二氢青蒿素溶解于1,2-二氯乙烷中,并用戊酸酐、4-(N,N-二甲基氨基)吡啶和三乙胺对其进行处理,将所得混合物在室温下搅拌直至二氢青蒿素全部消耗完毕。然后将反应混合物用稀盐酸酸化,并分离出水相。将有机相洗涤和干燥后,蒸除溶剂而得到油性残余物,通过硅胶色谱法纯化该油性残余物,该硅胶色谱法采用60℃~80℃沸程的石油醚/乙酸乙酯(10∶1)作为洗脱剂。采用这种用琥珀酸酐和4-(N,N-二甲基氨基)吡啶由二氢青蒿素来制备青蒿琥珀酸酯的方法时,在5小时内的收率为65%。授予Ognyanov等人的美国专利第5,654,446号(授权日为1997年8月5日,题为“Process for preparation of Dihydroartemisinin Hemisuccinate(artesunic acid)(二氢青蒿素琥珀酸半酯(青蒿琥珀酸酯)的制备方法)”教导了以下制备C10α-青蒿琥珀酸酯的方法在三烷基胺及其混合物的存在下,在20℃~60℃在低沸点、中性、水溶性的惰性有机溶剂或者混合溶剂中,用琥珀酸酐将二氢青蒿素酰化0.5小时,然后在pH为5~8的范围内经直接分离以91.8%~97.2%的收率得到青蒿琥珀酸酯。上述各种方法与本发明相比存在成本效率低和所需时间长等一些缺点,而且应当注意的是,所有上述方法将青蒿素转化为二氢青蒿素-10-酯都需要进行两个单独的步骤,即(a)在第一个反应器中将青蒿素还原为二氢青蒿素,随后进行二氢青蒿素的分离;(b)在第二个反应器中将二氢青蒿素酯化为不同类型的酯。而且,根据健康标准,在上述方法中所用的溶剂吡啶、1,2-二氯乙烷和催化剂4-(N,N-二甲基氨基)吡啶是不可接受的。因此,需要提供一种单步法来克服上述缺点。本发明是在室温下直接使用青蒿素(而不是上述引用文献中的二氢青蒿素)的单反应器转化法,采用所述方法可以克服现有方法的缺陷。发明内容本发明的主要目的在于提供一种将青蒿素转变为青蒿琥珀酸酯的单反应器法。本发明的另一目的在于提供一种在单个反应器中将青蒿素还原并酯化以得到青蒿琥珀酸酯的方法。本发明的又一目的在于提供一种在室温下将青蒿素转变为青蒿琥珀酸酯的方法。因此,本发明提供了一种由青蒿素制备青蒿琥珀酸酯的单反应器法,该方法包括在室温下将青蒿素还原,随后将所得还原产物酯化。具体实施例方式本发明提供了一种由青蒿素制备青蒿琥珀酸酯的单反应器法,所述方法包括如下步骤(a)在20℃~35℃的温度范围内,将青蒿素溶于溶剂中以得到溶液,向该溶液中加入催化剂;(b)将还原剂加入到步骤(a)所述的溶液中,在20℃~35℃的温度范围内将该混合物搅拌约0.5小时~4小时,以得到还原产物二氢青蒿素;(c)在20℃~35℃的温度范围内,将琥珀酸酐和碱加入到步骤(b)所述的混合物中;(d)在20℃~35℃的温度范围内,将步骤(c)所得的混合物搅拌1小时~3小时;(e)将冷水加入到步骤(d)所述混合物中,并将该溶液的pH值调节到5~7,再用乙酸乙酯和正己烷的混合物萃取pH值为5~7的所述溶液,分离出有机层;(f)用水洗涤步骤(e)所述的有机层,用无水硫酸钠干燥经洗涤的有机层,过滤,蒸发所述有机层以得到残余物;和(g)用硅胶柱色谱对步骤(f)所述的残余物进行纯化,以得到纯的青蒿琥珀酸酯。本发明的一个实施方案中,所述的两步反应即青蒿素还原为二氢青蒿素和二氢青蒿素的酯化是在同一个反应器中进行的,因此可以避免中间产物二氢青蒿素的分离工序。本发明的另一实施方案中,步骤(a)所用的溶剂选自1,4-二氧六环或四氢呋喃。本发明的另一实施方案中,步骤(a)所用的催化剂选自多羟基化合物或阳离子交换树脂。本发明的另一实施方案中,所用的多羟基化合物是葡萄糖。本发明的另一实施方案中,所述的青蒿素和催化剂的重量比在1∶2至1∶5的范围内。本发明的另一实施方案中,步骤(b)所用的还原剂选自硼氢化钠;氢化铝锂;氢化三叔丁氧基铝锂;氢化三甲氧基铝锂;硼氢化三甲氧基钠;氢化二甲氧基乙氧基铝钠(sodium bis-2-methoxy,ethoxy aluminium);或者为锂或钠在醇或液氨中的混合物。本发明的另一实施方案中,所用的还原剂是硼氢化钠。本发明的另一实施方案中,所述的青蒿素和硼氢化钠的重量比在1∶0.5至1∶5.0的范围内。本发明的另一实施方案中,步骤(c)所用的琥珀酸酐是酯化剂。本发明的另一实施方案中,所述的青蒿素和琥珀酸酐的重量比在1∶0.3至1∶0.7的范围内。本发明的另一实施方案中,所述的青蒿素和琥珀酸酐的重量比为1∶0.5。本发明的另一实施方案中,步骤(c)所用的碱选自三乙胺、碳酸氢钠或阴离子交换树脂。本发明的另一实施方案中,青蒿素和所述碱的重量比在1∶1.2至1∶7的范围内。本发明的另一实施方案中,步骤(e)中所述溶液的pH值通过加入乙酸来调节。本发明的另一实施方案中,步骤(e)中,使用由40%乙酸乙酯和正己烷组成的混合物来将粗青蒿琥珀酸酯从所述溶液中萃取出来,以避免萃取出不需要的极性杂质。本发明的另一实施方案中,所述的使用由40%乙酸乙酯和正己烷组成的混合物的萃取工序可以进行多次,以便将青蒿琥珀酸酯完全萃取出来。本发明的另一实施方案中,步骤(g)中所述的粗青蒿琥珀酸酯的纯化通过硅胶柱来进行。本发明的另一实施方案中,所述的粗青蒿琥珀酸酯和所用的硅胶之间的重量比在1∶4至1∶5的范围内。本发明的另一实施方案中,所述的硅胶柱采用含20%~30%乙酸乙酯的正己烷梯度溶剂混合物来洗脱。本发明的另一实施方案中,所述的青蒿琥珀酸酯的收率为96重量%。本发明的另一实施方案中,将青蒿素转变为青蒿琥珀酸酯所需的时间为约6小时~10小时。在本发明的另一实施方案中,其他二氢青蒿素10-酯如10-丙酸酯、氯乙酸酯和乙酸酯也同样通过这种改进的单反应器法来制得。本发明的反应过程中,将青蒿素和所述催化剂即多羟基化合物或阳离子交换树脂在1,4-二氧六环或四氢呋喃中搅拌5分钟。在室温(20℃~35℃)下,缓慢添加硼氢化钠,然后将该反应混合物在室温下搅拌约0.5小时~2小时。在青蒿素的还原反应完成后,无需对二氢青蒿素进行处理(workup)或者分离,在碱的存在下,在室温(20℃~35℃)下添加琥珀酸酐。将该反应混合物于室温(20℃~35℃)下再搅拌约1~3小时。在上述酯化反应完成后,添加冷水。申请人通过实验发现如果溶液的pH值保持在6~7之间则有利于以乙酸乙酯/正己烷混合物进行萃取。因此,通过向溶液中加入乙酸以调节其pH值至6~7。然后将得到的该pH值为6~7的溶液用乙酸乙酯/环己烷混合物萃取(3~4次)。将合并的萃取液用水洗涤。然后用无水硫酸钠干燥该乙酸乙酯-环己烷萃取液并除去溶剂,以得到粗青蒿琥珀酸酯。将粗青蒿琥珀酸酯通过硅胶柱色谱(以1∶4~5的比例),用含20%~30%的乙酸乙酯的正己烷溶液作为洗脱剂,得到纯的青蒿琥珀酸酯,收率为85重量%~96重量%。以下参照所附的实施例对本发明进行详细描述,但这些实施例仅以阐述的方式给出,因此不应将这些实施例视为对本发明的范围的限制。实施例1在室温下,将青蒿素(500mg)和多羟基化合物(葡萄糖,2.5g)在1,4-二氧六环(15mL)中搅拌5分钟。用10分钟缓慢添加硼氢化钠(2.5g),然后将该反应混合物在室温(20℃~30℃)下搅拌2小时左右。反应完成后(TLC(薄层色谱法)检验判断),于室温下添加琥珀酸酐(250mg)和阴离子交换(碱性)树脂(1.5g),然后将该反应混合物于室温再搅拌2小时。向反应混合物中加入冷水(50mL),并用稀乙酸调节其pH值至6~7,然后用含40%乙酸乙酯的己烷溶液(3×25mL)进行萃取。合并后的萃取液用水(50mL)洗涤。乙酸乙酯/正己烷萃取液用无水硫酸钠干燥,经蒸除溶剂后得到655mg粗青蒿琥珀酸酯,使用含20%~30%乙酸乙酯的环己烷溶液作为洗脱剂,将该粗产品经硅胶(比例1∶5)纯化,得到纯的青蒿琥珀酸酯(465mg),其收率为93重量%(由CO-TLC测定)。纯的青蒿琥珀酸酯经干燥后,通过光谱分析表征得到的熔点为140℃~142℃。实施例2在室温条件下,将青蒿素(500mg)和多羟基化合物(葡萄糖,2.0g)在1,4-二氧六环(10mL)中搅拌。用10分钟缓慢添加硼氢化钠(2.5g),然后将该反应混合物于室温(20℃~35℃)下搅拌2小时左右。还原步骤完成后,添加琥珀酸酐(250mg)和三乙胺(1mL),然后将该反应混合物于室温(20℃~35℃)下再搅拌2小时左右。经过常规处理(usualwork up)并使粗产品(690mg)通过柱色谱(比例1∶4)纯化后,得到纯的青蒿琥珀酸酯,收率为91.2%。实施例3在室温下,将青蒿素(500mg)和多羟基化合物(葡萄糖,2.0g)在四氢呋喃(10mL)中搅拌。用10分钟缓慢添加硼氢化钠(2.5g),然后该反应混合物于室温搅拌2小时左右。还原步骤完成后,添加琥珀酸酐(250mg)和三乙胺(1mL),然后将该反应混合物于室温再搅拌2小时。经过常规处理并使粗产品(615mg)通过柱色谱纯化后,得到纯的青蒿琥珀酸酯,收率为87.4%。实施例4在室温下,将青蒿素(500mg)和多羟基化合物(葡萄糖,2.0g)在二噁烷(15mL)中搅拌5分钟。用10分钟缓慢添加硼氢化钠(2.4g),然后将该反应混合物于室温(20℃~30℃)下搅拌2小时。还原步骤完成后,添加琥珀酸酐(250mg)和碳酸氢钠(3.5g),然后将该反应混合物再搅拌2小时。在常规处理及粗反应产物(650mg)纯化后,得到纯青蒿琥珀酸酯,收率为89.6重量%。实施例5在室温下,将青蒿素(500mg)和阳离子交换树脂(1.0g)在四氢呋喃(10mL)中搅拌5分钟。用10分钟缓慢添加硼氢化钠(250mg),然后将该反应混合物于室温(20℃~35℃)下搅拌30分钟左右。反应完成后,在室温下添加琥珀酸酐(250mg)和三乙胺(0.7mL),然后将该反应混合物于室温再搅拌1小时。将树脂过滤。在常规处理及粗产物(710mg)的柱色谱纯化后,得到纯的青蒿琥珀酸酯480mg(收率为96重量%)。实施例6在室温下,将青蒿素(500mg)和阳离子交换树脂(1.0g)在1,4-二氧六环(10mL)中搅拌5分钟。用10分钟缓慢添加硼氢化钠(250mg),然后将该反应混合物于室温(20℃~35℃)下搅拌30分钟左右。反应完成后,在室温下缓慢添加琥珀酸酐(250mg)和三乙胺(0.7mL),然后将该反应混合物于室温下再搅拌1.25小时左右。在常规处理和粗青蒿琥珀酸酯(680mg)的纯化后,得到纯产物,收率为91.7重量%。实施例7在室温下,将青蒿素(500mg)和阳离子交换树脂(10g)在1,4-二氧六环(10mL)中搅拌。用10分钟缓慢添加硼氢化钠(250mg),然后将该反应混合物于室温(20℃~35℃)下搅拌反应45分钟左右。还原步骤完成后,添加琥珀酸酐(250mg)和碳酸氢钠(2.5g),然后将该反应混合物于室温(20℃~35℃)下再搅拌1.5小时。在常规处理和粗青蒿琥珀酸酯(630mg)的纯化后,得到纯产物,收率为85重量%。实施例8在室温下,将青蒿素(500mg)和阳离子交换树脂(1g)在四氢呋喃(15mL)中搅拌5分钟。缓慢添加硼氢化钠(2.4g),然后将该反应混合物于室温(20℃~35℃)下搅拌45分钟。还原反应完成后,添加琥珀酸酐(245mg)和碳酸氢钠(3.5g),然后将该反应混合物再搅拌1.25小时。在常规处理和粗反应产物(650mg)的纯化后,得到纯的青蒿琥珀酸酯,收率为93重量%。实施例9在室温下,将青蒿素(100mg)和阳离子交换树脂(200mg)在四氢呋喃(3mL)中搅拌5分钟。用10分钟缓慢添加硼氢化钠(50mg),然后将该反应混合物于室温(20℃~35℃)下搅拌30分钟左右。反应完成后,在室温下添加丙酸酐(0.5mL)和三乙胺(0.2mL),然后将该反应混合物于室温下再搅拌1.5小时。经常规处理和粗产物的制备TLC纯化后,得到经过光谱分析表征的纯二氢青蒿素10-丙酸酯44mg。实施例10在室温下,将青蒿素(100mg)和阳离子交换树脂(200mg)在四氢呋喃(3mL)中搅拌5分钟。用10分钟缓慢添加硼氢化钠(50mg),然后将该反应混合物于室温(20℃~35℃)下搅拌30分钟左右。反应完成后,在室温缓慢添加氯乙酸酐(50mg)和三乙胺(0.2mL),然后将该反应混合物于室温下再搅拌1.5小时。经常规处理和粗产物的制备TLC纯化后,得到经过光谱分析表征的纯二氢青蒿素10-氯乙酸酯35mg。实施例11 在室温下,将青蒿素(100mg)和阳离子交换树脂(200mg)在四氢呋喃(3mL)中搅拌5分钟。用10分钟缓慢添加硼氢化钠(50mg),然后将该反应混合物于室温(20℃~35℃)下搅拌30分钟左右。反应完成后,在室温添加乙酸酐(50mg)和三乙胺(0.2mL),然后将该反应混合物于室温下再搅拌1.5小时。经常规处理和粗产物的制备TLC纯化后,得到了经光谱分析识别的纯二氢青蒿素10-乙酸酯42mg。实施例12在室温下,将青蒿素(5g)和阳离子交换树脂(10g)在四氢呋喃(60mL)中搅拌5分钟。用20分钟缓慢添加硼氢化钠(2.5g),然后将该反应混合物于室温(20℃~35℃)下搅拌1小时左右。反应完成后,在室温缓慢添加琥珀酸酐(2.5g)和三乙胺(6mL),然后将该反应混合物于室温下再搅拌1.5小时。经常规处理和粗产物(6.2g)的CC(柱色谱)纯化后,得到纯的青蒿琥珀酸酯,收率为94.6重量%。本发明的优点为1.所述的两个反应器反应青蒿素还原为二氢青蒿素的反应和二氢青蒿素酯化为青蒿琥珀酸酯的反应在同一个反应器内完成,避免了二氢青蒿素的分离步骤,节约了分离过程中所使用的化学试剂、劳力和二氢青蒿素的损失。2.在单个反应器中将青蒿素转化为青蒿琥珀酸酯需要约2~5小时,与以前报道的耗时较长的方法即先在第一个反应器内将青蒿素转化为二氢青蒿素,随后将二氢青蒿素分离出来后再在第二个反应器内将其酯化为青蒿琥珀酸酯的方法相比,本发明的方法是较为省时的方法。3.在单个反应器中将青蒿素转化为青蒿琥珀酸酯的方法是在室温(20℃~35℃)下进行的,因此避免了冷却单元的使用。4.进行还原反应时所使用的溶剂在酯化反应中同样可以使用,因此使该方法具有成本效益。5.在室温(20℃~35℃)下将青蒿素转化为二氢青蒿素的还原反应中所使用的催化剂即多羟基化合物或者阳离子交换树脂具有成本效益。6.与前述报道的方法(需要20~40小时)相比,将青蒿素转化为粗青蒿琥珀酸酯然后经过处理和纯化得到纯品仅需要6~10小时,因此该方法耗时较少。7.本发明中最终产品即纯青蒿琥珀酸酯的收率可以高达96重量%。8.这种经改良的方法避免了前述已知方法的缺陷,因此,适合于青蒿琥珀酸酯的大规模生产。权利要求1.一种由青蒿素来制备青蒿琥珀酸酯的单反应器法,所述方法包括如下步骤(a)在20℃~35℃的温度范围内,将青蒿素溶于溶剂中以得到溶液,向该溶液中加入催化剂;(b)将还原剂加入到步骤(a)所述的溶液中,在20℃~35℃的温度范围内将该混合物搅拌约0.5小时~4小时,以得到还原产物二氢青蒿素;(c)在20℃~35℃的温度范围内,将琥珀酸酐和碱加入到步骤(b)所述的混合物中;(d)在20℃~35℃的温度范围内,将步骤(c)所得的混合物搅拌1小时~3小时;(e)将冷水加入到步骤(d)所述的混合物中,并将该溶液的pH值调节到5~7,再用乙酸乙酯和正己烷的混合物萃取pH值为5~7的所述溶液,分离出有机层;(f)用水洗涤步骤(e)所述的有机层,用无水硫酸钠干燥经洗涤的有机层,过滤,蒸发所述有机层以得到残余物;和(g)用硅胶柱色谱对步骤(f)所述的残余物进行纯化,以得到纯的青蒿琥珀酸酯。2.如权利要求1所述的方法,其中所述的两个反应,即,将青蒿素还原为二氢青蒿素的反应和二氢青蒿素的酯化反应都在同一个反应器中进行,因此避免了分离中间体二氢青蒿素的分离工序。3.如权利要求1所述的方法,其中,步骤(a)中所用的溶剂选自1,4-二氧六环或者四氢呋喃。4.如权利要求1所述的方法,其中,步骤(a)中所用的催化剂选自多羟基化合物或者阳离子交换树脂。5.如权利要求4所述的方法,其中,所用的多羟基化合物是葡萄糖。6.如权利要求1所述的方法,其中,青蒿素和所述的催化剂的重量比在1∶2至1∶5的范围内。7.如权利要求1所述的方法,其中,步骤(b)中所述的还原剂选自硼氢化钠;氢化铝锂;氢化三叔丁氧基铝锂;氢化三甲氧基铝锂;硼氢化三甲氧基钠;氢化二(2-甲氧基)乙氧基铝钠;或者为锂或钠在醇或液氨中的混合物。8.如权利要求7所述的方法,其中,所用的还原剂是硼氢化钠。9.如权利要求8所述的方法,其中,青蒿素和硼氢化钠的重量比在1∶0.5至1∶5.0的范围内。10.如权利要求1所述的方法,其中,步骤(c)中所述的琥珀酸酐为酯化剂。11.如权利要求1所述的方法,其中,青蒿素和琥珀酸酐的重量比在1∶0.3至1∶0.7的范围内。12.如权利要求11所述的方法,其中,青蒿素和琥珀酸酐的重量比为1∶0.5。13.如权利要求1所述的方法,其中,步骤(c)中所用的碱选自三乙胺、碳酸氢钠或阴离子交换树脂。14.如权利要求13所述的方法,其中,青蒿素和所述的碱的重量比在1∶1.2至1∶7的范围内。15.如权利要求1所述的方法,其中,步骤(e)中所述的溶液的pH值通过加入乙酸来调节至6~7。16.如权利要求1所述的方法,其中,步骤(e)中,使用由40%乙酸乙酯和正己烷组成的混合物来将粗青蒿琥珀酸酯从所述溶液中萃取出来,以避免萃取出不需要的极性杂质。17.如权利要求16所述的方法,其中,为了将青蒿琥珀酸酯完全萃取出来,将所述的使用由40%乙酸乙酯和正己烷组成的混合物的萃取工序反复进行多次。18.如权利要求1所述的方法,其中,步骤(g)中,所述粗青蒿琥珀酸酯的纯化通过硅胶柱来进行。19.如权利要求18所述的方法,其中,所述的粗青蒿琥珀酸酯和所用的硅胶之间的重量比在1∶4至1∶5的范围内。20.如权利要求18所述的方法,其中,所述的硅胶柱采用含20%~30%乙酸乙酯的正己烷梯度溶剂混合物来洗脱。21.如权利要求1所述的方法,其中,所述的青蒿琥珀酸酯的收率为96重量%。22.如权利要求1所述的方法,其中,将青蒿素转化为青蒿琥珀酸酯所需的时间为约6小时~10小时。全文摘要本发明涉及一种由青蒿素来制备青蒿琥珀酸酯的单反应器法,该方法包括在室温下将青蒿素还原,然后再将还原产物酯化。文档编号C07D493/20GK1720247SQ02830147 公开日2006年1月11日 申请日期2002年12月2日 优先权日2002年12月2日发明者拉金德拉·辛格·巴库尼, 阿图尔·普拉卡什·考霍尔, 塔伦·辛格, 苏曼·普里特·辛格·哈努扎 申请人:科学和工业研究委员会

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