制备若舒伐他汀的方法

专利名称：制备若舒伐他汀的方法技术领域：本发明涉及制备若舒伐他汀(rosuvastatin)的方法，若舒伐他汀是一种具有潜在价值的新型HMG-CoA还原酶抑制剂。背景技术： HMG-CoA还原酶抑制剂，通常称为他汀(statins)，是最广泛使用的降脂处方药物。化学合成的若舒伐他汀是具有结构式I的(+)-(3R，5S)7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-嘧啶-5-基]3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸钙盐(2∶1)。 式I若舒伐他汀是用于治疗动脉粥样硬化的抗高胆固醇血症药物。目前，高胆固醇血症已经被公认为冠心病的主要危险因素。对降脂制剂的临床研究已经确定，使升高的血清胆固醇水平降低，可以降低心血管的死亡率。最近发现，在临床前和临床试验中，若舒伐他汀钙与其它目前市售的他汀药物(阿伐他汀、斯伐他汀和普伐他汀)相比，总是表现出更强的药效。若舒伐他汀及其制备方法揭示于美国专利5,260,440中。其中揭示的方法包括4个不同的化学步骤(1)将(3R)-3[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-5-氧代-6-三苯基正膦亚基己酸甲酯((3R)-3-[(tert-butyldimethylsilyl)oxy]-5-oxo-6-triphenylphosphoranyli-dene hexanoate)与4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-5-嘧啶甲醛(4-(4-fluorophenyl)-6-i sopropyl-2-(N-methyl-N-methanesulfonylamino)-5-pyrimidinecarboxaldehyde)进行缩合；(2)对3-羟基基团进行去保护，从而产生酮醇；(3)对5-氧代基进行还原，从而产生手性的二羟基庚烯酸酯(或盐)；和(4)对二羟基庚烯酸酯(或盐)进行水解。正膦侧链的产生需要8个合成步骤并且涉及昂贵的制剂。该方法不仅不经济而且很费时间，因此不适用于商业化生产。因此，希望提供有效地制备若舒伐他汀的方法，该方法采用较不昂贵的制剂来改善经济效益并且生产效率更高。发明概述本发明提供了若舒伐他汀、其盐类、酯类、或对应的环状内酯形式物质的制备方法以及新型中间产物。该方法明显有利于经济效益的提高并且可在商业化规模上方便地进行操作。发明详述本发明提供了制备如流程I中结构式I所示的若舒伐他汀或对应的闭环内酯形式物质的方法，它方法包括(a)将结构式II的1-氰基(2S)-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-4-氧代-5-三苯基正膦亚基戊烷与结构式III的4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-5-嘧啶甲醛(4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(N-methyl-N-methanesulfonylamino)-5-pyrimidinecarbaldehyde)缩合，形成结构式IV的缩合产物，(b)对缩合产物的叔丁基二甲基甲硅烷基去保护，得到结构式V的氰基酮醇，(c)还原氰基酮醇，形成结构式VI的氰二醇(cyanodiol)，和(d)水解结构式VI的氰二醇，产生以游离酸形式、或其酯或内酯形式、或盐形式存在的结构式I化合物。流程I 步骤(a)中的缩合反应在有机溶剂，尤其例如甲苯、苯、环己烷、庚烷、乙腈、四氢呋喃、二噁烷和乙酸乙酯等存在下进行。该反应持续约1至100小时。步骤(b)中对叔丁基二甲基甲硅烷基团的去保护，是在有机溶剂中和酸或氟化四丁基铵存在下进行，从而形成式V的氰基酮醇。有机溶剂选自诸如噻吩烷、二噁烷、二甲基噻吩烷、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、乙醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺之类的溶剂，和诸如甲醇、乙醇、丙醇之类的低级醇。用于去保护的酸选自磺酸(如甲磺酸、三氟甲磺酸)、无机酸(如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸)和有机酸(如甲酸、三氟乙酸、乙酸)。用二乙基甲氧基硼烷和硼氢化钠还原步骤(b)中得到的式V氰基酮醇。该还原反应在含醇和非醇类溶剂的有机溶剂混合物中进行。反应完成后，反应物经处理(work up)，得到式VI的氰二醇。有机溶剂混合物包括醇，如甲醇、乙醇、丙醇和丁醇。非醇类有机溶剂包括诸如乙腈、乙醚、四氢呋喃和二甲基甲酰胺等溶剂。步骤(c)的反应是在冷却下，在约-100℃至约20℃的温度下，例如在约-80℃至约-70℃的条件下，进行大约10分钟至20小时，例如约30分钟至约10小时。在步骤(d)中，用酸对式VI的氰二醇进行水解，形成式VII的内酯。可以使用的酸包括无机酸，如盐酸、硫酸等。式VI的氰二醇可以直接转化成式VIII的钠盐形式。步骤(d)中得到的内酯可转化成式VIII的钠盐形式，再用乙酸钙处理而转化成式I的若舒伐他汀的半钙盐形式。在本发明的另一个方面，若舒伐他汀的制备方法包括用醇(如甲醇、乙醇、丙醇等)和酸(如盐酸)处理结构式IV的缩合产物，从而得到式IX的酯。 式IX 该酯再经还原而形成式X的化合物， 式X然后，再用流程I中步骤(c)和(d)所述的方法，对式X化合物进行水解，从而得到若舒伐他汀。式III的起始材料可以用例如美国专利5,260,440中所述的方法进行制备。可以将本领域已知的方法用于本发明的方法，以改善本发明方法的任何方面。得到的产物可以进一步用本领域技术人员已知的任何技术进行纯化，例如，结晶、柱层析、制备性高压液相色谱、制备性薄层层析、溶液中的萃取洗涤或这些步骤的组合。在以下实施例中，仅以阐明本发明方法的方式给出本发明的优选实施例。然而，这些实施例不以任何方式限制本发明的范围。实施例制备若舒伐他汀(+)-(3R，5S)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸钙盐(2∶1)。实施例1步骤A制备缩合产物N-[5-[-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-6-氰基-3-氧代-己-1-烯基]-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-2-基]-N-甲基-甲磺酰胺(缩合产物，式IV)将式II的1-氰基(2S)-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-5-氧代-6-三苯基正膦亚基己腈，加入式III的嘧啶醛(1.0克)的甲苯(20ml)溶液中，然后反应混合物回流约24小时。浓缩反应混合物，并将残留物与环己烷(50ml)一起捣碎(titurate)。浓缩环己烷层得到残留物，该残留物用硅胶层析进行纯化，并用甲苯洗脱，得到1.60克厚油状的浓缩产物。步骤B制备氰基酮醇N-[5-(6-氰基-5-羟基-3-氧代-己-1-烯基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-2-基]-N-甲基-甲磺酰胺(氰基酮醇，式V)在10-15℃下，将0.8ml甲磺酸水溶液(4.6％w/w)滴加到浓缩产物(1.0克)的甲醇(10ml)溶液中。在室温下搅拌反应混合物24小时，浓缩并将残留物溶解在二氯甲烷(10ml)中。用1％的碳酸氢钠洗涤，然后用盐水洗涤。浓缩有机层，得到的残留物。该残留物用硅胶柱层析进行纯化，用甲苯洗脱，得到0.65克的氰基酮醇，为固体。步骤C制备氰二醇N-[5-(6-氰基-3，5-二羟基-己-1-烯基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-2-基]-N-甲基-甲磺酰胺(氰二醇，式VI)向氰基酮醇(1.0g)的四氢呋喃(THF，25ml)溶液中，加入甲醇(7ml)，并将溶液冷却至-78℃。在-76℃至-78℃，在反应混合物中加入二乙基甲氧基硼烷(2.3ml)的THF溶液(1M)。搅拌反应混合物30分钟，并加入硼氢化钠(0.10克)。在相同的温度下进一步搅拌该反应混合物3小时，并且让温度在45分钟内升高至25℃。加入乙酸(1.4ml)并且搅拌10分钟。在真空下蒸发溶剂，然后再加入甲醇(10ml)，加入的甲醇也同样被蒸发。加入乙酸乙酯(10ml)，并用碳酸氢钠的水溶液(3ml)洗涤该溶液。用盐水(5ml)洗涤有机层，然后再用硫酸钠进行干燥。减压浓缩溶液，形成油状的氰二醇(0.8克)。步骤D制备若舒伐他汀将浓盐酸(2.5ml)加入氰二醇(0.5克)中，并在室温下搅拌该反应混合物12小时。得到的溶液用水(2.5ml)进行稀释，冷却至5℃，再用1％碳酸氢钠水溶液中和。用乙酸乙酯(10ml)萃取得到的混合物。浓缩乙酸乙酯层，并将得到的残留物溶解于甲苯(10ml)中。回流甲苯溶液2小时，并使溶剂蒸发而形成若舒伐他汀内酯。在残留物中加入乙醇(7ml)，并且搅拌60分钟，接着加入0.1N NaOH水溶液(11ml)。在真空条件下，将乙醇蒸发掉，然后滴加乙酸钙溶液。搅拌2小时后，产物经过过滤、洗涤并干燥，得到若舒伐他汀的半钙盐(0.26g)。实施例2用式IX的甲酯制备若舒伐他汀在-40℃至-20℃的条件下，将HCl气体通入式IV浓缩产物(1.0克)的甲醇(10ml)悬浮液中，持续2.5小时。得到的溶液在0℃下搅拌15小时，然后去除溶剂。将残留物保留于乙酸乙酯中，并用水(10ml)进行洗涤。用碳酸氢钠水溶液将有机层的pH调至4.5。分离乙酸乙酯层，用水洗涤，再用盐水洗涤。浓缩有机层，得到的残留物。该残留物用硅胶柱层析进行纯化，得到0.8克式IX的甲酯。用实施例1中步骤(c)所述的方法还原上述所得的甲酯。接着按照实施例1中步骤(d)所述的方法，水解成酸，形成钠盐，并且进一步转化为钙盐，从而形成若舒伐他汀的半钙盐(0.5g)。尽管本发明用特定的实施例进行了阐述，然而一些改动及等价形式对于本领域的技术人员是显而易见的，并且也包括在本发明的范围内。权利要求1.一种生产结构式I的若舒伐他汀的方法， 式I其特征在于，它包括(a)将结构式II的1-氰基(2S)-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-氧代-6-三苯基正膦亚基己腈 式II与结构式III的4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-5-嘧啶甲醛 式III进行缩合，从而形成结构式IV的缩合产物， 式IV(b)对缩合产物的叔丁基二甲基甲硅烷基去保护，从而形成结构式V的氰基酮醇， 式V(c)还原氰基酮醇，形成结构式VI的氰二醇， 式VI(d)水解结构式VI的氰二醇而产生，形成游离酸形式，或其酯或内酯形式，或盐形式存在的所述结构式I化合物。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(a)在有机溶剂中进行。3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自甲苯、苯、环己烷、庚烷或其混合物。4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的有机溶剂是甲苯。5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(b)在有机溶剂中进行。6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自噻吩烷、二噁烷、二甲基噻吩烷、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、乙醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、丙醇，及其混合物。7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的有机溶剂为甲醇。8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(b)中通过用酸或氟化四丁基铵处理进行去保护。9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述的酸是磺酸、无机酸或有机酸。10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述的酸选自下组甲磺酸、三氟甲磺酸、盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、三氟乙酸和乙酸。11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述的酸是甲磺酸。12.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(c)中的还原反应在二乙基甲氧基硼烷和硼氢化钠存在下进行。13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述的还原反应在含醇和非醇类溶剂的有机溶剂混合物中进行。14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述的醇选自甲醇、乙醇、丙醇和丁醇。15.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述的醇是甲醇。16.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述的非醇类有机溶剂选自乙腈、乙醚、四氢呋喃和二甲基甲酰胺。17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述的非醇类溶剂是四氢呋喃。18.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(d)中的水解反应是在步骤(c)的反应完成后再进行的。19.一种制备结构式VI的化合物的方法， 式VI其特征在于，它包括(a)将结构式II的1-氰基(2S)-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-氧代-6-三苯基正膦亚基己腈 式II与结构式III的4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-5-嘧啶甲醛 式III进行缩合，从而形成结构式IV的缩合产物， 式IV(b)对缩合产物的叔丁基二甲基甲硅烷基去保护，从而形成结构式V的氰基酮醇， 式V(c)还原结构式V的氰基酮醇，形成所述的结构式VI的化合物。20.一种制备结构式V的化合物的方法 式V其特征在于，它包括(a)将结构式II的1-氰基(2S)-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-氧代-6-三苯基正膦亚基己腈 式II与结构式III的4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-5-嘧啶甲醛 式III进行缩合，从而形成结构式IV的缩合产物， 式IV(b)对缩合产物的叔丁基二甲基甲硅烷基去保护，从而形成所述结构式V的化合物。21.如权利要求20所述的方法，其特征在于，该方法还包括将结构式V的化合物还原，从而形成结构式VI的化合物的步骤 式VI。22.一种制备结构式IV的化合物的方法 式IV其特征在于，它包括将结构式II的1-氰基(2S)-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-氧代-6-三苯基正膦亚基己腈 式II与结构式III的4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-5-嘧啶甲醛 式III进行缩合，从而形成结构式IV的缩合产物 式IV。23.如权利要求22的方法，其特征在于，该方法还包括对缩合产物的叔丁基二甲基甲硅烷基去保护，从而形成结构式V的氰基酮醇 式V。24.如权利要求23的方法，其特征在于，该方法还包括将结构式V的氰基酮醇还原，从而形成结构式VI的化合物 式VI。25.一种生产结构式I的若舒伐他汀的方法，其特征在于，它包括(a)将结构式II的1-氰基(2S)-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-氧代-6-三苯基正膦亚基己腈 式II与结构式III的4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-5-嘧啶甲醛 式III进行缩合，从而形成结构式IV的缩合产物， 式IV(b)酯化缩合产物而得到结构式IX的酯化合物， 式IX(c)还原该酯化合物，形成结构式X的化合物，并 式X(d)水解结构式X的化合物，从而形成以游离酸形式，或其酯或内酯形式，或盐形式存在的所述结构式I化合物。26.如权利要求25所述的方法，其特征在于，所述的步骤(a)在有机溶剂中进行。27.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自甲苯、苯、环己烷、庚烷或其混合物。28.如权利要求27所述的方法，其特征在于，所述的有机溶剂是甲苯。29.如权利要求25所述的方法，其特征在于，所述的步骤(b)是在盐酸存在下用甲醇进行处理。30.一种结构式II的化合物 式II。31.一种结构式IV的化合物 式IV。32.一种结构式V的化合物 式V。33.一种结构式VI的化合物 式VI。全文摘要本发明涉及一种制备若舒伐他汀钙的方法，若舒伐他汀钙是一种具有潜在价值的新型HMG－CoA还原酶抑制剂。文档编号C07F7/18GK1742000SQ02830195 公开日2006年3月1日 申请日期2002年12月10日 优先权日2002年12月10日发明者Y·库马, H·N·P·N·梅雷, S·迪, M·雷夫克, S·沙希亚纳拉亚纳 申请人:兰贝克赛实验室有限公司