口服的活性肾素抑制剂的制作方法

专利名称：口服的活性肾素抑制剂的制作方法技术领域：本发明涉及新颖的多肽。此类化合物用作抗高血压剂。已知蛋白酶在体内对裂解天然存在的血浆糖蛋白血管紧张肽原，在血管紧张肽原的N-端基未端上的亮氨酸(10位)和缬氨酸(11位)的氨基酸残基间的键上的人体血管紧张肽原的情况下具有活性。由上述肾素裂解作用形成的已知为血管紧张肽Ⅰ的循环N-端基十肽以后，被人体分解为已知八肽的血管紧张肽Ⅱ。血管紧张肽Ⅱ已知为有效的增血压物质，即，这种物质可诱发血压大幅度的增加，可认为是由收缩血管和从肾上腺中释放保留钠激素醛甾酮引起的。因而，肾素血管紧张肽原系统已经认为是某种高血压和充血性心力衰竭的产生因素。缓解引起肾素血管紧张肽原系统不利作用的一种方法是施用一种能抑制肾素血管紧张肽原裂解作用的物质。许多这类已知物质包括抗肾素抗体，胃酶抑素和天然存在的磷脂化合物。公开号为0266950的欧洲专利申请(Pfizer Inc。)涉及肾素抑制剂的nor-statine和nor-Cyclostatine多肽。Merck&Co.，Inc.的公开号为0314239的欧洲专利申请涉及含N-端基脲基或磺氨基基团的三肽肾素抑制剂。Abbott实验室的欧洲专利申请(公开号为0229667)提及“抑制肾素化合物，通式为 其中A为氢，低级烷基，芳基烷基，OR10或SR10。其中R10为氢，低级烷基或氨基烷基，NR11R12其中R11和R12独立地选自氢，低级烷基，氨基烷基，氰基烷基和羟烷基;或其中A为 其中B是NH，烷基氨基，S，O，CH2或CHOH和R13为低级烷基，环烷基，芳基芳烷基烷氧基，链烯基氨基，羟基烷氧基，二羟基烷氧基，芳基烷氧基，芳基烷氧基烷基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(羟烷基)(烷基)氨基，氨基烷基，N-保护的氨基烷基，烷基氨基烷基，(N-保护的)(烷基)氨基烷基，二烷基氨基烷基，杂环烷基，或一个未取代的杂环或单一取代杂环，其中取代基为羟基，氧代，氨基，烷基氨基，二烷基氨基或低级烷基，如果当杂环非饱和，则取代基不是氧代;W是C＝O或CHOH;U是CH2或NR2，若W为CHOH，U为CH2;R1为低级烷基，环烷基甲基，苄基，4-甲氧基苄基，卤苄基，(1-萘基)甲基，(2-萘基)甲基，(4-咪唑基)甲基，α，α-二甲基苄基，1-苄氧基乙基，苯乙基，苯氧基，硫代苯氧基或苯胺基，若R1为苯氧基、硫代苯氧基或苯胺基，B为CH2或CHOH或A为氢;R2为氢或低级烷基;R3为低级烷基，低级链烯基，(烷氧基)烷氧烷基，(硫代烷氧基)烷基，苄基或被甲基取代的杂环;R4为低级烷基，环烷基甲基或苄基;R5为乙烯基，甲酰基，羟甲基或氢;R7为氢或低级烷基;R8和R9独立地选自OH和NH2和R6为氢，低级烷基，乙烯基或芳烷基;如果R5和R7都为氢，R8和R9为OH时，则带R5的碳具有“R”构型，而带C6的碳为“S”构型或其药学上可接受的盐或酯”可看出，此欧洲申请包含了本发明的某些化合物。然而，这份欧洲申请仅以一宽的权利要求包含了本发明的某些化合物，既没有举例说明本发明的任何化合物，也没有对本领域熟练技术人员指出制备这些化合物或如何制备该化合物。本发明涉及如下通式的化合物或其药学上可接受的盐 其中Q为 附加条件为R7可以没有，当没有R7时，氮原子不带正电荷，也没有X-;X-代表药学上可接受的阴离子或共价阴离子;l为0，1，2或3;k为1，2或3;m和n独立地为0，1或2;每个i独立地为2，3或4;每个G独立为氧或硫;Y为CH或N;R1和R2独立地选自氢，C1-8烷基，氨基-C1-8烷基，羟基-C1-8烷基，C1-6烷氧基-C2-8烷基，C1-6烷基氨基-C2-8烷基，苯基，萘基，吡啶基，咪唑基，噻唑基，二(C1-8烷基)氨基-C2-8烷基，或C1-8烷氧基羰基-C1-8烷基;或R1和R2接到氮原子上，一起组成4-8员环，其中含有0，1或2个选自氧、氮和硫原子，环上其余原子为碳原子，所述的环上任意含有1，2或3个双键，环上任意含有1或2个选自羟基和C1-6烷基的取代基，如存在羟基取代基，每个羟基都接到环碳原子上，如存在C1-6烷基取代基，则每个取代基可接到环上的碳或氮原子上;R7为C1-8烷基，苯基-C1-8烷基，苯基-C1-8烷基-C1-8烷基氨基;P为1或2;R10为氢，C1-8烷基或苯基-C1-8烷基;Z为CH2，O或NR13其中R13为氢或C1-5烷基;D和E独立地选自于氢和C1-3烷基，或D和E接到碳上共同形成环丙基，环丁基或环戊基环。R3为苯基，取代苯基，C5-7环烷基，C5-7环烷基甲基，1-萘基，2-萘基，取代的C5-7环烷基，苯基甲基，取代的苯基甲基，2-噻吩基，取代的2-噻吩基，3-噻吩基或取代的3-噻吩基，上述的取代苯基，取代的C5-C7环烷基，取代的苯基甲基，取代2-噻吩基或取代的3-噻吩基由1个或2个选自C1-5烷氧基，C1-5烷基，卤素和羟基组成的基团所取代。R4为C1-8烷基，C1-8取代烷基(其中烷基部分由羟基或1到7个氟原子所取代);HCF2S-C1-5烷基，4-咪唑基甲基，4-噻唑基甲基，C2-8链烯基甲基，C1-8烷基-O-C1-8烷基，或C1-8烷基-S-C1-8烷基;R5为2-噻吩基，3-噻吩基，C5-7环链烯基，1，4-环己二烯基，C1-8烷基，取代的C1-8烷基，C1-8烷氧基，苯基或取代苯基，其中所述的取代苯基和取代的C1-8烷基由1-2个选自C1-5烷氧基，C1-5烷基，卤素，羟基和氧代基团取代，或者所述的C1-8烷基由1-7个氟原子取代。R6为CO-C1-8烷基，COO-C1-10烷基，COCH2-苯基，COOCH2-C1-8取代烷基(其中烷基部分被全氟化或由1到7个氟原子取代);C1-8烷基-硫甲基，2-咪唑基，2-噻唑基，2-噁唑基，其中所述的2-咪唑基，2-噻唑基和2-噁唑基环的1个或2个碳原子上可任意地被1个或2个独立地选自氢，C1-8烷基，C2-5链烯基，卤素或C1-5烷氧基羰基取代基取代，其中所述的咪唑基的环氮原子可另被一个选自C1-5烷基的氮原子取代基取代;苯基，C5-7环烷基，CONR16R17其中R16和R17独立地选自上述R1和R2定义的基团，除去R16和R17与连接氮原子在一起形成环外，或CONHR8其中R8为C1-8烷基或取代的C1-8基团，其取代基为1-3个卤原子，或4-吗啉基，噻唑基，吡啶基或咪唑基，或取代基为选自于上述Q中定义的基团。或R6为下式基团 其中j为1或2;R11为氢，C1-6烷基或CH2OH;M为O，S，NR12，其中R12为氢或C1-6烷基;T为O或S;E为O，S，C＝CH2，NR14，其中R14为氢或C1-6烷基，或CHR15，其中R15为C1-6烷基;或R6为下式基团 其中每个G独立地为氧或硫，j的定义如上或R6为下式基团 其中R9为C1-13烷基，C2-8链烯基，苯基-C1-8烷基，或取代的C1-8烷基其中的烷基被全氟化或者被羟基或1-7个氟原子所取代;R18如果不形成环，则其选自于上述R1和R2定义的基团。需提及的是，为清楚起见，Q定义结构式中省略了氢原子，用点表示碳原子。这也用于下述的其它基团。前述的基团Q所包含的基团用下式代表很清楚 X-一般为单价(如CL-)。然而，X-也可以为一个共价双键阴离子(如，SO--4)。合适的药学可接受的阴离子(X-)包括通式-OCOR10的化合物，其中R10为C1-12烷基(如，乙酸盐)，柠檬酸盐，磷酸盐，氟化物，氯化物，溴化物，碘化物，-OSO2-C1-12烷基，-OSO2-苯基-C1-12烷基。典型的药学上可接受的阴离子包括乙酸盐;苯磺酸盐;苯甲酸盐;碳酸氢盐;酒石酸氢盐;氢溴酸盐;乙二胺四乙酸钙;樟脑磺酸盐，碳酸盐;氯化物;柠檬酸盐;双盐酸化物，乙二胺四乙酸盐;乙二磺酸盐;丙酸酯十二烷基硫酸盐;乙磺酸盐;富马酸盐;葡庚糖酸盐;葡糖酸盐;谷氨酸盐;乙醇酰对氨苯砷酸盐;己基间苯二酚盐羟基萘甲酸盐;碘化物;异硫代硫酸盐;乳酸盐;乳糖酸盐;苹果酸盐;马来酸盐;扁桃酸盐;甲磺酸盐(mesylate)，甲基溴化物;甲基硝酸盐;甲基硫酸盐;半乳糖二酸盐;萘磺酸盐;硝酸基;双萘水杨酸盐;泛酸盐;磷酸盐;聚半乳糖醛酸盐;水杨酸盐;硬脂酸盐;碱式乙酸盐;琥珀酸盐;硫酸盐;单宁酸盐;酒石酸盐;8-氯茶碱。除非特指，这里所指的烷基，烷氧基，和链烯基部分包括直链，支链和环或其结合，术语“卤素”包括氟，氯，溴和碘。然而可以理解1或2个原子的基团不能是环。烷基基团的例子有甲基，乙基，丙基，环丙基，异丙基，丁基，叔丁基，环丁基，戊基，异戊基，环戊基，己基，环己基，等等。本发明实施之一涉及式Ⅰ化合物，其中R7有或无，条件是R6为 Y为N，R1和R2不为直键或支链C1-8烷基。在另一实施中，R1和R2既不是直链，不是支链也不是环C1-8烷基。本发明优选的实施涉及式Ⅰ化合物和其药学可接受的盐，其中用下述八个限制之一。 其中R1，R2，l，m，n和y的定义同上。2.Y为N。3.R3为C5-7环烷基(较优选的为环己基)，苯基，2-噻吩基，苄基，3-噻吩基，1-萘基，或甲氧基苯基(较优选的是对甲氧苯基)。4.R4为C1-8烷基(较优选的是C1-5烷基)，C1-8链烯基-甲基，C1-8烷氧基-C1-3烷基(较优选的为C1-5烷氧基-C1-3烷基)，C1-8烷硫基-C1-3烷基(较优选的为C1-5烷硫基-C1-3烷基)。4-咪唑基甲基或4-噻唑基甲基(C1-3烷基较优选甲基)。5.R5为C1-8烷基，苯基或C5-7环烷基(较优选的是环己烷，异丙基或苯基)。6.Z为CH2，NH或O。7.R6为-COO-C1-8烷基或 其中R9为C1-6烷基或C2-5链烯基。8.R1和R2独立地选自氢，C1-8烷基和二(C1-3烷基)氨基-C2-4烷基，或R1和R2接到氮原子与其共同形成吗啉环，4-甲基哌嗪环，吡咯烷环或哌啶环。(较优选的，R1和R2独立地为甲基，乙基或氢或R1和R2接到氮原子上与其共同形成吡咯烷环，哌啶环或甲基哌嗪环)。本发明特别优选的实施例涉及那些具备1到2或3个或8个限制条件的化合物。本发明的其它最佳实施方案涉及前述的优选的，较优选的和特别优选的那些其中R1和R2既不是直链，也不是支链，环状C1-8烷基的最佳实施方案。本发明另一最佳实施方案涉及A-V-W式化合物其中A为 其中R1，R2，R7和X的定义如上，其中的R1，R2和R7优选的独立选自C1-8烷基，附加条件是可以没有R7，当不存在R7时，氮原子上不带正电荷，亦没有X-存在，A优选的为-NR1R2，N-[3-(二甲氨基)丙基]-N-甲基氨基，吡咯烷基，哌啶基，N-甲基-1，4-哌嗪基，甲基氨基或二甲氨基;V为 其中Z为CH2，O或NR13其中R13为氢或C1-3烷基，R4定义如上(优选的为-CH2SCH3);和W为 其中R6为2-噁唑基，或 其中R23选自C1-8烷基，苯基C1-8烷基和C2-8链烯基，R24选自C1-5烷基，吡啶基-C1-5烷基和吗啉基-C1-5烷基;或W为 本发明优选的实施例涉及的通式化合物为 其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，X-和Z的定义同上述式Ⅰ，条件是可以没有R7集团，当没有R7时，氮原子上则不带正电荷，亦没有X-。较优选的，R1和R2独立地选自氢，C1-8烷基，哌啶基，吡咯烷基，N-(C1-4烷基)-1，4-哌嗪基，和其中R11和R12独立地选自C1-4烷基;R7为C1-8烷基或苯基-C1-8烷基;R3为苯基，甲氧基苯基(如，对甲氧基苯基)，环己基或环己基甲基;R4为C1-8烷基，C1-3烷基硫甲基，C1-3烷氧基甲基，4-咪唑基甲基，CH3-CH＝CH-CH2-或CH2＝CH-CH2-;R5为环己基，苯基或异丙基;R6为CO-CH2-CH(CH3)2，-COO-C1-8烷基， (C1-8烷基)或CONR1R2其中R1和R2各自独立地为氢或C1-6烷基。本发明特别优选的化合物包括式Ⅰ中那些化合物，其中Q为 以及a)D为氢，E为氢，R7为甲基，R1为甲基R2为甲基，m和n为1，l为0，Z为NH，Y为N，R3为苯基，R4为甲硫基甲基，R5为环己基，X为碘离子，R6为COO-CH(CH3)2;或b)D为氢，E为氢，R7为甲基，R1为甲基，R2为甲基，m和n为1，l为0，Z为CH2，Y为N，R3为苯基，R4为甲硫基甲基，R5为环己基，X为碘离子，R6为COO-CH(CH3)2;或c)D为氢，E为氢，无R7，R1为乙基，R2为甲基，m和n为1，l为0，Z为CH2，Y为N，R3为苯基，R4为甲硫基甲基，R5为环己基，R6为COO-CH(CH3)2;或d)D为氢，E为氢，R7无，R1为甲基，R2为甲基，m和n为1，l为0，Z为CH2，Y为N，R3为苯基，R4为甲硫基甲基，R5为环己基，R6为COO-(t-2，t-4-二甲基环戊-r-1-基);或e)D为氢，E为氢，R7无，R1为甲基，R2为甲基，m和n为1，l为0，Z为CH2，Y为N，R3为苯基，R4为甲硫基甲基，R5为环己基，R6为COO-((t-2，t-5-二甲基环戊-r-1-基);或f)D为氢，E为氢，R7无，R1为甲基，R2为甲基，m和n为1，l为0，Z为NH，Y为CH，R3为苯基，R4为甲硫基甲基，R5为环己基，R6为COO-异丙基;或g)D为氢，E为氢，R7无，R1为甲基，R2为甲基，m和n为1，l为0，Z为NH，Y为N，R3为环己基，R4为甲硫基甲基，R5为环己基，R6为COO-异丙基;或h)D为氢，E为氢，R7无，R1为甲基，R2为甲基，m和n为1，l为0，Z为NH，Y为N，R3为苯基，R4为甲硫基甲基，R5为环己基，R6为COO-异丙基;或i)D为氢，E为氢，R7无，R1和R2一起共同形成一个4-甲基哌嗪环，m和n为1，l为0，Z为NH，Y为N，R3为苯基，R4为甲硫基甲基，R5为环己基，R6为COO-异丙基;或j)D为氢，E为氢，R7无，R1和R2一起形成吡咯烷环，m和n为1，l为0，Z为NH，Y为N，R3为苯基，R4为甲硫基甲基，R5为环己基，R6为COO-异丙基;或k)D为氢，E为氢，R7无，R1为甲基，R2为甲基，m和n为1，l为0，Z为CH2，Y为N，R3为苯基，R4为甲硫基甲基，R5为环己基，R6为COO-异丙基;或l)D为氢，E为氢，R7无，R1为甲基，R2为甲基，m和n为1，l为0，Z为CH2，Y为N，R3为苯基，R4为甲硫基甲基，R5为环己基，R6为COO-(3-戊基);或m)D为氢，E为氢，R7无，R1为甲基，R2为甲基，m和n为1，l为0，Z为NH，Y为N，R3为苯基，R4为甲硫基甲基，R5为环己基，R6为COO-(3-戊基);或n)D为氢，E为氢，R7无，R1为甲基，R2为甲基，m和n为1，l为0，Z为NH，Y为N，R3为苯基，R4为甲硫基甲基，R5为环己基，R6为COO-(2，2-二甲基环戊基);或o)D为氢，E为氢，R7无，R1为甲基，R2为甲基，m和n为1，l为0，Z为NH，Y为N，R3为苯基，R4为甲硫基甲基，R5为环己基，R6为COO-(t-2，t-4-二甲基环戊-r-1-基);或p)D为氢，E为氢，R7无，R1为乙基，R2为乙基，m和n为1，l为0，Z为CH2，Y为N，R3为苯基，R4为甲硫基甲基，R5为环己基，R6为COO-异丙基;或q)D为氢，E为氢，R7无，R1为甲基，R2为甲基，m和n为1，l为0，Z为CH2，Y为N，R3为噻吩基，R4为甲硫基甲基，R5为环己基，R6为COO-异丙基;或r)D为氢，E为氢，R7无，R1为氢，R2为甲基，m和n为1，l为0，Z为CH2，Y为N，R3为苯基，R4为甲硫基甲基，R5为环己基，R6为COO-异丙基;或s)D为氢，E为氢，R7无，R1为甲基，R2为甲基，m和n为1，l为0，Z为CH2，Y为N，R3为苯基，R4为甲硫基甲基，R5为环己基，R6为COO-(2，2-二甲基环戊基)本发明优选的其它化合物包括式Ⅰ中的那些化合物，其中Q为 以及a)D为氢，E为氢，R7无，R1和R2一起形成一哌啶环，m和n为1，l为0，Z为NH，Y为N，R3为苯基，R4为甲硫基甲基，R5为环己基，R9为异丁基;或b)D为氢，E为氢，R7无，R1和R2一起形成一哌啶环，m和n为1，l为0，Z为CH2，Y为N，R3为苯基，R4为甲硫基甲基，R5为环己基，R9为异丁基;或c)D为氢，E为氢，R7无，R1为甲基，R2为甲基，m和n为1，l为0，Z为CH2，Y为N，R3为2-噻吩基，R4为甲硫基甲基，R5为环己基，R9为异丁基;或d)D为氢，E为氢，R7无，R1为氢，R2为甲基，m和n为1，l为0，Z为CH2，Y为N，R3为3-噻吩基，R4为甲硫基甲基，R5为环己基，R9为异丁基;或e)D为氢，E为氢，R7无，R1为甲基，R2为甲基，m和n为1，l为1，Z为CH2，Y为N，R3为苯基，R4为甲硫基甲基，R5为环己基，R9为异丁基;或f)D为氢，E为氢，R7无，R1为氢，R2为甲基，m和n为1，l为1，Z为CH2，Y为N，R3为苯基，R4为甲硫基甲基，R5为环己基，R9为异丁基;或g)D是氢，E是氢，R7无，R1是甲基，R2是甲基，m和n是1，l是0。Z是CH2，Y是N，R3是苯基，R4是甲硫基甲基，R5是环己基R9是4-戊烯基;或h)D是氢，E是氢，R7无，R1为甲基，R2为甲基，m和n为1，l为0，Z为CH2，Y为N，R3为苯基，R4为甲硫基甲基，R5为环己基，R9为3-丁烯基;或i)D是氢，E是氢，R7无，R1为甲基，R2为甲基，m和n为1，l为0，Z为CH2，Y为N，R3为苯基，R4为甲硫基甲基，R5为环己基，R9为环戊基甲基;或j)D是氢，E是氢，R7无，R1为甲基，R2为甲基，m和n为1，l为0，Z为NH，Y为N，R3为苯基，R4为甲硫基甲基，R5为环己基，R9为异丁基;或k)D是氢，E是氢，R7无，R1为甲基，R2为甲基，m和n为1，l为0，Z为0，Y为N，R3为苯基，R4为甲硫基甲基，R5为环己基，R9为异丁基;或l)D是氢，E是氢，R7无，R1为甲基，R2为甲基，m和n为1，l为0，Z为CH2，Y为N，R3为苯基，R4为甲硫基甲基，R5为环己基，R9为异丁基;或m)D是氢，E是氢，R7无，R1为甲基，R2为甲基，m和n为1，l为0，Z为NH，Y为N，R3为对甲氧苯基，R4为甲硫基甲基，R5为环己基，R9为异丁基;或特定的式Ⅰ化合物也包括下列化合物4-二甲氨基哌啶-1-羰基-(1-萘基氨基丙酸)-SMeCys norCSta异丙酯;4-二甲氨基哌啶-1-羰基-(2-噻吩基-氨基丙酸)-SMeCys norCSta异丙酯;4-二甲氨基哌啶-1-羰基-(3-噻吩基-氨基丙酸)-SMeCys norCSta异丙酯;和4-二甲氨基哌啶-1-羰基-Phe-SMeCys norCSta环戊酯。本发明亦包括治疗哺乳动物的高血压，充血性心力衰竭或绿内障的方法，即用抗高血压，抗充血性心力衰竭，抗绿内障有效量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐治疗所述的哺乳动物，本发明也包括由抗高血压，抗充血性心力衰竭，抗绿内障有效量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体组成的药物组合物。优选的组合物包括前面优选的化合物。本发明药学上可接受的盐是指那些在剂量给药中的无毒的盐。因发明中的化合物可含有碱基，所以可能有酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐包括如，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，酸式磷酸盐，乙酸盐，乳酸盐，马来酸盐，甲磺酰酯，富马酸盐，柠檬酸盐，酸式柠檬酸盐，酒石酸盐，酒石酸氢盐，琥珀酸盐，葡糖酸盐，糖二酸盐。为简洁起见，每个氨基酸使用其通常可接受的缩写名称。如，苯丙氨酸缩写为Phe，组氨酸缩写为His，赖氨酸缩写为Lys，norcyclostatine为norCSta，S-甲基半胱氨酸为SMeCys，邻甲基酪氨酸为OMeTyr，正缬氨酸为Nva，正亮氨酸缩写为Nle，等等。氨基保护基叔丁氧基羰基缩写为Boc，苄氧基羰基为CBZ，组氨酸咪唑上的N-叔丁氧基羰基缩写为imBoc。NorCyclostatine的结构式 本发明化合物结构中包含的所有天然氨基酸，除了特别注明外，都具有L构型，以及天然产生构型。本发明也涉及下式的化合物。其中R14选自被1到6个氟原子任意取代的C1-5烷基;l为0，1，2或3;Y，Z，D，E，m，n，R3，R4，R5和R6定义如式Ⅰ;还有Ⅹ，Ⅺ，Ⅳ，Ⅷ，ⅪⅤ，和ⅩⅤ化合物的N-和O-被保护的衍生物及其盐，和式ⅩⅤ化合物的O-活化衍生物。优选的氮保护基包括叔丁氧基羰基(BOC)，羰苄氧基(CBZ)，7-芴基亚甲氧基(FMOC)和其它的合适胺基保护基团。优选的O-保护衍生物是为对应的叔丁基，苄基，甲基，乙基，和烯丙基酯。优选的O-活化衍生物是对应N-羟基琥珀酰亚胺，N-羟基苯并三唑以及五氯苯基酯。优选的盐包括二环己基铵盐。这些化合物用作制备式Ⅰ化合物的中间体。本发明亦涉及下式化合物 其中R1和R2独立地选自氢，C1-8烷基，二(C1-3烷基)氨基-C2-4烷基，或R1和R2接到氮原子上共同形成吗啉环，4-甲基哌嗪环，吡咯烷环，或哌啶环;l为0，1，2或3;Y为N或CH;Z为NH，O或CH2;R3为苯基，对甲氧基苯基，苄基，1-萘基，环己基，2-噻吩基或3-噻吩基;R10为氢，C1-3烷基或苄基。这些化合物作为制备式Ⅰ化合物的中间体。下面是用来制备式Ⅰ化合物特定的中间体(结构指示于括弧里)叔丁氧基羰基-OMeSer二环己铵盐(ⅪⅤ);OMeSer-norCSta异丙基酯盐酸盐(Ⅹ);nval-norcsta异丙基酯盐酸盐(Ⅹ);4-哌啶酮-1-羰基-六氢Phe(ⅩⅢ);4-哌啶酮-1-羰基-OMeTyr苄酯(ⅩⅢ);4-哌啶酮-1-羰基-OMeTyr(ⅩⅢ);OEtSer-norCSta异丙酯盐酸盐(Ⅹ);4-哌啶酮-1-羰基-PheN-羟基琥珀酰亚胺酯(ⅩⅢ);4-哌啶酮-1-羰基-Phe-S-MeCys和其二环己基胺盐(ⅩⅤ);Nle-norCSta异丙酯盐酸盐(Ⅹ);His-norCSta异丙酯二盐酸盐(Ⅹ);Boc L-烯丙基甘氨酸-norCSta异丙酯(Ⅹ);L-烯丙基-甘氨酸-norCSta异丙酯盐酸盐(Ⅹ)4-(4-哌啶酮)-2(R)-苄基琥珀酸-1-苄酯(ⅩⅢ);4-哌啶酮-1-羰基-3-L-苯基乳酸(ⅩⅢ);Boc-Ser-norCSta异丙基(Ⅹ);4-二甲基氨基甲基哌啶-1-羰基-L-苯基乳酸(Ⅲ);4-二甲基氨基哌啶-1-羰基-环己基丙氨酸(Ⅲ);4-(4-BOC-N-甲基氨基)哌啶)-2(R)-苄基琥珀酸(Ⅲ);4-二甲基氨基哌啶-1-羰基-OMeTyr(Ⅲ);4-(4-二甲基氨基哌啶)-2(R)-苄基琥珀酸(Ⅲ);4-二甲基氨基哌啶-1-羰基-Phe(Ⅲ);4-(4-二甲基氨基甲基哌啶)-2(R)-苄基琥珀酸酯(Ⅲ);Boc-SMeCys-2(s)-氨基-1-环己基-(3(R)，4(S))-二羟基-6-甲基庚烷(Ⅹ);和SMeCys-2(S)-氨基-1-环己基-(3(R)，4(S))-二羟基-6-甲基庚烷盐酸盐(Ⅹ)。本发明也涉及下式化合物及其药学上可接受盐。 其中m和n独立地为0或1，Y为CH或N;Z为0，CH2，NH或NCH3;D和E独立地选自氢和C1-3烷基，或D和E接到碳上共同形成环丙基，环丁基或环戊基环;R3为苯基，环己基，1-萘基，2-噻吩基，3-噻吩基，苄基，或对甲氧基苄基;R4为C1-3烷硫基甲基，4-咪唑基甲基，C1-5链烯基-甲基，C1-3烷氧基-甲基或C2-4烷基;R5为环己基;R6为COO-C1-5烷基或CONR1R2其中R1和R2独立地选自氢和C1-5烷基，条件是当Y为N，Z为NH或NHCH3时，R4为C1-5链烯基-甲基;这些化合物用作制备式Ⅰ化合物的中间体，也可用作有效的肾素抑制剂。这些化合物的活性仅是式Ⅰ化合物的1/3。它们可用在药物组合物中，并治疗如上述高血压(包括用除式Ⅱ化合物外的抗高血压剂一起治疗)的方法。但考虑到其较小的活性，要调整其剂量范围，它们的药物组合物和治疗高血压的方法也在本发明的实施之中。式Ⅱ化合物特定的例子如下4-哌啶酮-1-羰基-Phe-L-烯丙基甘氨酸-norCSta异丙酯;4-(4-哌啶酮)-2(R)-苄基琥珀酰基-SMeCys-norCSta异丙酯;和1-环己酮-4-羰基-Phe-SMeCys-norCSta异丙酯。下面的反式图式说明式Ⅰ化合物的制备。除了特别指出，下面反应图式和讨论中的R1，R2，R4，R5，R6，E，D，Y，Z，m，n和Q定义如上述式Ⅰ。图式Ⅰ 图式2 图式3 图式4 在图式1中，其中l，m，n，y，z，D，E，R3，R4，R5和R6定义如式Ⅰ的一种式Ⅱ化合物和通式为R1R2NH的胺或其盐酸盐(其中R1和R2定义如上)，在合适的还原剂存在下反应制得式Ⅰ化合物，其中Q为 (以下称之为式J″基团)。合适的还原剂包括碱金属氢硼化物和氰基氢硼化物。优选的还原剂是NaCNBH3。可以使用硼氢化钠和三乙酸基硼氢化钠。还原剂也可以是氢结合铂或钯等合适的贵金属催化剂。优选的催化剂是以钯为基底的催化剂如钯-碳和氢氧化钯-碳。氢压可用1-1000p.s.i。优选的为10-70p.s.i。当使用胺盐酸盐而不用胺时，加入1-2当量的碱(如三乙胺或乙酸钠)更好。前述的反应在惰性溶剂中进行，优选的在极性质子溶剂。合适的溶剂包括，乙腈，二甲基甲酰胺，二噁烷，四氢呋喃，二甲氧基乙烷和水。优选的溶剂为低分子量的醇如甲醇，乙醇和异丙醇。反应混合物较好用乙酸钠和乙酸缓冲，PH值大约为2.5到约7.5，优选的在约4.0到约6.5。NaOH或HCl可用来调节起始的PH。前述反应的温度一般约在-78°到约100℃，优选的在室温(即约20-25℃)。式Ⅱ化合物还原胺化作用可用氢化来完成。(如见Emerson，Org.Reactions，4，134(1948))。一般的还原胺化作用综述见R.F.Borch，Aldrichimica Acta，8，3-10(1975)。如图式2示，Q为式J基团的式Ⅰ化合物可以通过式ⅩⅢA的化合物为起始原料经3步反应制得。用式R1R2NH胺或其盐酸盐在合适的还原剂存在下还原胺化式ⅩⅢA化合物，得到式Ⅲ化合物。合适的和优选的还原剂，溶剂和反应条件如图式Ⅰ描述。式ⅩⅢA和Ⅲ化合物中含有被P保护基团保护的羧基。合适的保护基为在多肽合成中通常用的保护羧基的基团。这样的保护基团的例有苄酯或叔丁基。式Ⅲ化合物用常规的方法去保护得到式Ⅳ化合物。例如(a)如果式Ⅲ化合物的羧基被苄酯保护，苄酯可以在氢气存在下，用如钯一碳贵金属催化剂氢化除去。氢化作用一般在约0到约100℃下进行，优选的为约20℃到约50℃。(b)如果保护基为叔丁基，可通过酸解将其除去。酸解用HCl在二噁烷中进行，或者用纯的三氟乙酸，酸解温度约-30℃到70℃，优选的约于-5°到35℃。(c)如果保护基是烷基酯，保护基可通式碱性水解除去。碱性水解以合适的碱(如，氢氧化钠)在约-30℃到约120℃下进行，优选的是在约0到80℃。除去保护基所用的溶剂是惰性溶剂。适宜和优选的溶剂如图式Ⅰ描述。式Ⅳ化合物，然后由式Ⅹ的化合物以常规的肽偶合反应(如下述的方法C)方式偶合得到式Ⅰ化合物。上述偶合反应一般在约-30℃到约80℃温度下进行，优选的为0到约25℃。适宜的偶合试剂如二环己基碳二亚胺/羟基苯并三唑(HBT)，N-3-二甲氨基丙基-N′-乙基碳二亚胺/HBT，2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)，羰基二咪唑(CDI)/HBT，二乙基磷酰基氰。溶剂为惰性溶剂，适宜的和优选的溶剂如图式Ⅰ所描述。用于偶合肽的其它条件的讨论参见Houben-Weyl，Vol.ⅩⅤ，第Ⅱ部分，E.Wunsch，Ed.，George.Theime Verlag，1974，Stuttgart。图式4表示式Ⅱ化合物的制备方法。P为上述定义保护基团的图式4的化合物用上述式Ⅲ去保护的方式去掉保护基，得到对应的式ⅩⅢ化合物。此化合物通过偶合式氨基酸衍生物上，转化为式ⅩⅧ化合物。 其中P定义同上。此反应可用常规的上述略述的肽偶合条件进行。(见上述讨论的有关反应Ⅳ+Ⅹ→Ⅰ)。如此形成的式ⅩⅧ化合物以上述方式去保护基得到相应的式ⅩⅨ化合物，然后将用式ⅩⅥ式化合物偶合产生所要的式Ⅱ化合物。此偶合反应如上述偶合式Ⅳ化合物和式Ⅹ化合物的方式进行。此外，式Ⅱ化合物可以通过上述常规的偶合条件偶合式ⅩⅢ化合物到式Ⅹ化合物上获得。其中Q为式J基团的式Ⅰ化合物也可用图式5表示的方法制得。图式5中，通过常规上面所述的偶合方法，式Ⅳ化合物偶合到被保护的式ⅩⅦ氨基酸(其中P的定义同上)上。如果R4为CH2SCH3，优选的P为叔丁基。此反应的产物为式ⅩⅩ化合物(其中P定义同上)，然后以上述方式去保护得到具有式ⅩⅪ的化合物。如果R4为CH2SCH3和P为苄基，去保护作用优选地是在约10℃到50℃下，用钯黑在甲酸溶剂中进行。如此形成的式ⅩⅪ化合物，用上述常规的偶合方法，用式ⅩⅥ化合物偶合产生想要的式Ⅰ化合物。当R1和R2都为甲基，l为0，Y为N，m和n都为1，Z为CH2，D和E为氢，R3为苯基，R4为CH2SCH3时，二乙基磷酰基氰是优选的偶合试剂。如图式3所示，在羰基二咪唑或其它用于脲形成的光气当量存在下，式Ⅲ化合物可通过式Ⅶ化合物与式Ⅸ化合物(其中AA为适宜的α-氨基酸，P的定义同上)反应制得。反应一般在温度为约-30℃到约100℃下进行，优选地在约0到约30℃溶剂为惰性溶剂。适宜的和优选的溶剂如对图式1的描述。此外，式Ⅲ化合物也可以式Ⅶ化合物与保护的式Ⅷ(其中P为保护基)异氰酸酯反应制得。此反应一般在约-50到约100℃，优选地在约-10到约50℃下进行。溶剂为惰性溶剂。合适的和优选的溶剂如对图式Ⅰ的描述。如上述，式Ⅲ化合物去保护得到式Ⅳ化合物。如图式3所示，Z为CH2的式Ⅲ化合物也可以用常规的肽偶合方法(如，下述的方法C)，以式Ⅶ化合物与式ⅩⅫ化合物反应制得。当式Ⅶ化合物中的R1R2N-不是叔胺时，R1或R2可被适宜的胺基保护基替代。优选的保护基有叔丁氧基羰基(BOC)和9-芴基甲氧基羰基(FMOC)。此反应一般在-30℃到100℃，优选地为-5°到30℃，惰性溶剂是进行。适宜的和优选的溶剂同描述图式1。如图式3描述，在羰基二咪唑或用于形成氨基甲酸酯的光气当量存在下，式Ⅲ化合物亦可由式Ⅶ化合物与式ⅩⅫ化合物反应制得。当R1R2N不为叔胺时，R1或R2可被一适宜的胺基保护基取代。优选的保护基为BOC和FMOC。此反应一般在惰性溶剂中，约-30℃到100℃，优选的约-10℃到30℃下进行。适宜的和优选的溶剂同描述图式Ⅰ。不是季铵盐的式Ⅰ化合物可以用式Ⅰ化合物和式R7X(其中R7定义如上，X为Br，Cl，I，OSO2CH3，OSO2CF3，OSO2-苯基，或OSO2-对甲苯基)反应转变为对应的季铵盐。前述的反应一般在惰性溶剂中进行。适宜的溶剂包括乙醚，二氯甲烷和乙腈。优选的溶剂是乙腈。反应温度一般约-30到约100℃，优选的约20到约25℃。X-不为药学上可接受的阴离子的式Ⅰ化合物可方便地制得。此阴离子接着通过离子交换树脂，由药学上可接受的阴离子取代。此外，药学上可接受的阴离子同样被优选具有固态稳定性或剂量形成可混性等性质的另外阴离子所取代。式Ⅰ化合物可以本领域技术人员熟悉的类似方法制得。优选的化学合成的碱性亚基是用具有活性(为酰化目的)羧基官能团的氨基酸和适宜保护基的键联于自身α-氮的酰化一种氨基酸残基的未保护α-氨基基团在两个氨基酸残基之间形成-肽键，接着除掉所述的保护基。此合成亚基的偶合-解封从在此描述的C-端基末端开始，在多肽的形成中不断重复进行。用于合成本发明化合物的氨基酸的α-氨基保护和α-氨基未保护两种形式都是商业上可获得的(如游离酸，盐或酯，等等)。式Ⅰ化合物的酸加成盐可通过溶解式Ⅰ化合物于一惰性溶剂，加入稍过量的适当的酸，使盐沉淀，通过过滤分离盐得到。用于制备酸加成盐的溶液的温度不是严格的。一般情况下，温度在约-20℃到约50℃，优选的约20℃到约25℃。如果盐是可溶的，可蒸发溶剂以用一种盐不溶的另一溶剂取代。优选的溶剂是乙醚，异丙醚，己烷和甲苯。式Ⅹ化合物通过用具有R4支链的N-保护的α-氨基酸偶合下式化合物制备 可用的N-保护基团常用的例子有(并不制限)CBZ，Boc，或FMOC。当所述的N-保护的α-氨基酸为组氨酸时，支链用另一保护基(如Boc)保护。上述图式2中反应(Ⅳ+Ⅹ→Ⅰ)的常规偶合条件是适宜的。式Ⅹ的一保护偶合产物然后以常规的方法转变为游离胺或其酸加成盐。例如，如果N-保护基是t-Boc，可用方法D除去或在0℃时与三氟乙酸反应，蒸发，与过量Hcl-二噁烷共蒸发形成盐酸盐。如果保护基团是CBZ，可在贵金属优选的为钯或铂存在下，在惰性的，优选的是极性溶剂如水，低分子量醇，或乙酸或甲酸于约0到约80℃(优选的为约20到约50℃)，氢压为约1到约5个大气压条件下，通过氢化反应除去。可用许多其它的保护基团和其除去方法，这些对本领域熟练技术人员都是众所周知的。式Ⅺ的N-被保护的化合物可由偶合具有所需支链CH2R3的N-保护的α-氨基酸到式Ⅹ的游离碱制备。游离胺Ⅺ然后用适宜的N-去保护反应产生。偶合和去保护反应所用的N-保护基团如上面式Ⅹ化合物形成中所述。其中Y为N，Z为NH的式ⅩⅢ化合物由一种下式化合物 用上述图式3中类似反应(Ⅶ+Ⅸ→Ⅲ)描述的方法与适宜的式Ⅸ化合物反应制备或用上述图式3中类似反应(Ⅶ+Ⅷ→Ⅲ)描述的方法与一被保护的式Ⅷ异氰酸酯反应制备。所得的O-被保护的偶合产物ⅩⅢα用上述制备式Ⅳ化合物的方法去保护得式ⅩⅢ的游离酸。其中Y＝N，Z＝CH2的式ⅩⅢα化合物由一种下式化合物 用上述图式3中类似反应(Ⅶ+ⅩⅫ→Ⅱ)描述的方法与适宜的式ⅩⅫ化合物反应制备。式ⅩⅢα化合物(其中Y＝N，Z＝O)可由一种下式化合物 以类似上述图式3中反应(Ⅶ+ⅩⅩⅢ→Ⅲ)描述的方法与适宜的式ⅩⅩⅢ化合物反应制备。式ⅩⅢα化合物(其中Y为CH，Z为N或O)可由一种下式化合物 用常规的肽偶合方式(如，下面的描述的方法C)与适宜的式ⅩⅩⅢ(Z＝O)或式Ⅸ(Z＝NH)化合物反应制备。式ⅩⅣ的化合物可由氨基酸中羧基保护的丝氨酸衍生物制备。如用强碱和烷基化试剂次序处理N-叔-Boc-丝氨酸苄酯或N-CBZ-丝氨酸叔丁酯。适宜的烷基化试剂包括式R15X化合物，其中R15为C1-5烷基或烯丙基，X选自Cl，Br，I，OSO2CH3，OSO2CF3，OSO2-苯基，OSO2-对甲苯基。适宜的强碱包括氢化钠或氢化钾。可用惰性的，优选的为偶极的，非质子传递溶剂如二甲基甲酰胺或二甲亚砜。反应温度一般在约-20°到80℃，优选的约0到30℃。羧基保护基然后以上述制备式Ⅳ化合物的方式除去。所得的N-保护的酸ⅩⅣ可纯化，如合适，可用二环己基胺盐重结晶。式ⅩⅤ化合物可用上述讨论图式2的偶合方法和条件，以式ⅩⅢ的酸与具有式ⅩⅦ的被保护的α-氨基酯偶合制备。偶合产物然后以上面描述的方式(方法A或其类似方法)还原胺化，以上述制备式Ⅳ化合物的方法去掉羧基保护，得到式ⅩⅤ化合物。另外，式ⅩⅤ化合物也可用式Ⅲ化合物与上述具有支链R4的一种羧基保护的α-氨基偶合，然后以上述的常规方式，将这种反应的偶合产物去保护制备。式ⅩⅥ化合物(其中R6为COO-C1-8烷基)可以由下式对应的甲酯 通过合适的酯和C1-8醇反应合成。一般此反应在约50到约100℃下进行约10到约48小时。可加入无水氯化氢催化反应。如果起始原料不是式Ⅳ化合物，但是其类似物中的式J基团可被适宜的Q基取代外，则那些其中Q不是式J基团的式Ⅰ化合物可用上述在图式2的(说明)制备其中Q是式J基团的式Ⅰ化合物的方法制备。这些化合物在下面作为式Ⅳ′化合物。式Ⅳ′化合物可用上述的任何方法制得，也如对图式3说明那样，转变式Ⅶ化合物为式Ⅲ化合物，然后再转变其为式Ⅳ化合物。当用上述任一方法制得式Ⅳ′化合物时，图式3中表示的起始原料由式QH化合物替代。这样，式QH的化合物可以和式Ⅷ或Ⅸ或ⅩⅫ或ⅩⅩⅢ反应得到类似式Ⅲ的化合物，但其中的式J基团由适宜的Q替代。此化合物可相继转化为式Ⅳ′和式Ⅰ化合物。此方法在例34A中说明。 除了另外指明，前述反应的压力不是严格的。一般地，反应压力在约0.5到2个大气压，优选的为常压(即，一般在1个大气压)。式Ⅰ化合物和其药学上可接受盐(下面称之为本发明的活性化合物)在哺乳动物包括人体内显示抗高血压活性。至少大部分活性是导致它们抑制肾素血管紧张肽原的裂解能力。尽管我们不希望受理论限制，但本发明活性化合物的肾素抑制活性机理是因其对肾素的选择性结合相类似(和血管紧张肽原比较)。本发明的活性化合物显示对肾素选择性酶一抑制活性。化合物在水溶液介质中是可溶性的，这就适宜口服给药。本发明的活性化合物也用作抗充血性心力衰竭以及治疗绿内障。作为肾素的血管紧张肽原一裂解活性抑制剂的本发明活性化合物的活性，可由其在体外抑制肾素血管紧张肽原裂解活性的能力决定。本发明活性化合物治疗绿内障时可以直接局部对角膜表面以溶液形式给药。本发明的活性化合物用其作抗高血压剂或治疗充血性心力衰竭剂时，可以口服亦可通过亲体途径给药，前提条件是病人舒适和方便。一般地，这些化合物的口服给药剂量范围每天每千克体重约0.1mg到约20mg，优选地每天每千克体重约0.1mg到约15mg，和每天每千克体重约0.1mg到约5mg，优选地为每天每千克体重约0.05mg到约1mg。当非肠道给药时，要随着治疗对象的条件和具体的给药化合物而变化。典型地，医生一般开始治疗时，每天以低剂量给药，如需要则增加剂量。需提及的是，这些化合物可和药学可接受的载体结合给药，方式是上述提到的两种，其给药可以是单剂量亦可是倍量。本发明的活性化合物口服形式给药可以各种不同的剂量形式，即，它们可以和不同的药学上可接受的惰性载体制成片刻，胶囊，糖锭，锭剂，硬糖，粉剂，喷雾，水溶液悬浮剂，酏剂，糖浆和类似物。上述载体包括固体稀释剂或填充剂，无菌水溶液介质和各种无毒的有机溶剂，等等。此外，这些口服药学制剂可借助于各种常用的典型试剂适当地甜化和/或加香。一般地，本发明的活性化合物在口服剂量形式存在时，其浓度范围为组合物总重量的约0.5%到约90%，其量足够供所需单元剂量。为口服给药目的，片剂中含有各种赋形剂如柠檬酸钠，碳酸钙和磷酸钙。和其一起使用的有各种不同的分裂剂(disintegrants)如淀粉(优选的为土豆和木薯淀粉)，藻朊酸和某些混合硅酸盐，还有结合剂如聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖，明胶和阿拉伯树胶。此外，润滑剂如硬脂酸镁，月桂基硫酸钠和滑石以及类似组合物也可应用。乳糖或奶糖以及高分子量的聚乙二醇可用作软化和硬化明胶胶囊的填充剂。如所需的口服给药制剂为水溶液悬浮剂和/或酏剂时，其中的基本活性组分可以和不同的甜味剂或香味剂，着色剂或染料结合，如果需要，还可和乳化剂和/或溶剂如水，乙醇，丙二醇，甘油或其组合物结合。一种或多种其它的活性化合物可加到上述制剂中，为综合疗法提供制剂。这些化合物包括抗高血压剂如利尿剂，β-肾上腺素功能阻塞剂，中枢神经系统活性剂，肾上腺素神经元阻塞剂，血管扩张，和血管紧张肽Ⅰ转化酶抑制剂。与本发明化合物一起给药的优选抗高血压剂是利尿剂。下面实施例说明本发明，但是不是对其限制。所有的溶点未经校正。在实例中，“boc”代表叔丁氧基羰基，“diboc”代表二-叔丁氧基羰基。实施例一般方法熔点由Buchi仪测定，未经校正。使用3∶1的二硫苏糖醇/二硫赤藓糖醇为液体基质在VG70-2505光谱仪上测得FAB-MS谱。1HNMR在大约25℃记录于VarianXL-300(商标)或Bruker AM-300(商标)上。化学位移在三甲基硅烷低场以百万分之一表示。薄层色谱(TLC)在E.Merck kieselgel 60 F254(商标)硅胶板上进行，用15%的乙醇的磷钼酸着色，在一个热盘上加热显示(用标明的溶剂洗脱后)。高压液相色谱(HPLC)在1.5ml/分用214nm检测，在250×4.6mmDupont ZorbaxC-8(商标)柱上，用指示的乙腈和PH2.1(H3PO4)的0.1MKH2PO4水溶液的混合物，通过两泵/混合系统分别平行洗脱。要分析的样品溶于由等量乙腈和0.1MPH7.0磷酸盐缓冲液组成的HPLC注射缓冲溶液中。HPLC的保留时间列出，其后在括号内注出乙腈/缓冲水溶液比率。术语“真空浓缩”和“共蒸发”指的是在旋转蒸发器上，在小于40℃浴温，在水吸气泵的压力下除去溶剂。方法A(三肽酮的还原胺化)三肽酮(1mol当量)溶于绝对甲醇(25-30ml/克酮)，所得溶液在氮气保护下，于冰浴中搅拌。胺盐酸盐(5mol当量)，乙酸钠(10mol当量)(或，可选择地，游离胺，5当量乙酸和5当量的乙酸钠)和氰基硼氢化钠(1.2mol当量)按此次序依次加入，混合物搅拌16-48小时(冰浴可以升温，反应混合物通常于0-20℃下4-6小时，余下时间的温度为20-25℃)。反应在3A°分子筛存在下进行。混合物然后减压蒸发，残余物溶于二氯甲烷或乙酸乙酯(通常每克酮130ml)中。此溶液用1NNaOH(20ml/克酮)和盐水洗涤两次，硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经在乙醇-二氯甲烷中填充的硅胶色谱，用乙醇-二氯甲烷梯度洗脱(在典型的例子中，1.2克粗残物经用在5%(v/v)乙醇-二氯甲烷中填充15克硅胶的色谱，以500ml5%，10%，20%，30%(v/v)的乙醇-二氯甲烷洗脱)。含有纯产品的馏分由TLC检测或由蒸发HPLC其注射缓冲液中重新构成的等分试样测定，然后合并，蒸发，真空干燥得目标化合物游离碱。方法B(三肽胺的生成)盐酸盐游离碱在25℃溶于无水的4MHCl-二噁烷(通常每克游离碱5-10ml)中，蒸发得到固体残余物。上述固体残余物在乙醚，己烷，或氯仿-己烷中磨成粉(溶剂的选择以得到自由流动的可过滤粉未为准)，所得的固体过滤，以少量溶剂洗涤，56℃真空干燥。方法C(用DEC肽偶合)0.2-0.5M伯氨(1.0当量)的二氯甲烷溶液(或伯氨盐酸盐和1.0-1.3当量的三乙胺，除非羧酸部分是二环己铵盐，这时三乙胺可以省去，或除非羧酸部分也含有叔胺盐酸盐基团，此时需另外的等当量的甲胺)在0℃依次用1.0-1.1当量的羧酸偶合对，1.5-1.8当量的羟基苯并三唑水合物，1.0-1.1当量(精确对应于羧酸的量)的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(DEC)处理，混合物在冰浴中搅拌过夜(冰浴可以升温，反应混合物一般在0-20℃保持4-6小时，余下时间为20-25℃)。混合物以乙酸乙酯稀释，1NHCl洗两次，1NNaOH洗两次，盐水洗涤一次，MgSO4干燥，浓缩得粗产品，在硅胶色谱上纯化或所述的适宜的溶剂研制。方法D(t-Boc保护胺的HCl裂解)用注射器将4NHCl-二噁烷的冷(0-10℃)溶液加到固体t-Boc胺(通常每克胺约10ml)中，所得溶液在25℃搅拌0.5-2小时(时间由TLC根据起始原料完全转化为极性更大化合物的测定而定)。所得溶液或悬浮液浓缩，残余物与加入的乙醚共蒸几次，真空干燥。如说明，固体盐酸盐可进一步洗涤或用溶剂研制。肾素抑制测定人类血浆(或其它物种的血浆)含有A0和肾素，当于37℃在水浴中培养时，则产生A1。如果所有使A1代谢的蛋白(水解)酶阻塞(用ACE等抑制剂)时，由RIA测定的A1的量则是发生率或酶活性的特征。有肾素抑制剂存在比没有肾素抑制剂存在培养的血浆显示较少的A1发生。产生一半“无抑制剂”发生率的肾素抑制剂浓度是此种肾素抑制剂的IC50使用的测定系统为Clinical Assays′(Travenol-Genentech Diagnostics Co.)GAMMACOAT-125(商标)竞争键合血浆肾素活性的放射免疫测定系统(目录数CA-533，553)。化合物溶液配成100%甲醇的6.2×10-3M的储备液，用100%的甲醇连续稀释至1∶9。每种甲醇稀释液再用水稀释至1∶9。取每种化合物稀释液的40μl等试样与血浆混合。在进行测定时，配制足够量缓冲的血浆，以208μl与每种40μl化合物等分试样加上四份40μl10%甲醇/水(无化合物培养)等分试样混合。缓冲血浆中每份培养液含有160μl乙二胺四乙酸血浆，40μl磷酸盐产生的缓冲剂，蛋白分解酶抑制剂(4μl8-羟基喹啉，和4μl苯甲基磺酰氟)。含有血浆的所有步骤都在冰浴中进行。培养液混合物由40μl的化合物溶液和208μl缓冲的，血浆组成。接着加入缓冲血浆，除了两个“无化合物”的培养基外，所有的试管都置于37℃的水浴上1-4小时后再放入冰浴中。培养时间根据所用的血浆种类而变化。未在37℃培养的培养基在整个培养期在冰浴中保持。使用Clinical Assaya′血浆肾素活性仪，2×100μl每个培养基等分试样，在4℃培养18-20小时，测定每种培养基中的A1浓度。从所有37℃培养基的A1浓度中扣除浴培养基的A1浓度再除以37℃的培养时间，得到“无化合物”和有化合物存在的培养基的A1发生率。含化合物培养基的A1发生率和无化合物培养基的A1发生率相比得到抑制百分率。与化合物的浓度比较绘出抑制百分率，产生50%抑制的浓度为其IC50例14-二甲基氨基哌啶-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta异丙酯用方法A的方法，4-氧代哌啶-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta异丙酯(见US-4，814，342)(1.5g)用二甲胺盐酸盐还原胺化20小时，得到1.13克无色泡胶标题化合物(产率72%)。1H NMR(300 mHz，CDCl3，部分，ppm)δ1.25and1.27(d，3H ea，J＝6.3Hz)，2.08(s，3H)，2.25(s，6H)，2.35(m，1H)，2.73(m，2H)，2.92(dd，1H，J＝9.3，14.0Hz)，3.07(dd，1H，J＝5.3，13.8Hz)，3.28(dd，1H，J＝5.0，14.1Hz)，3.79(m，2H)，4.10(d，1H)，4.39(m，1H)，4.47(m，1H)，4.78(d，1H)，5.06(七重峰1H，J＝6.3Hz)，6.87(d，1H，J＝8.0Hz)，7.10(d，1H，J＝9.6Hz)，7.2-7.35(m，5H).FAB-MS m/e(相对强度)662(100，MH+)，302(55)，274(50)，155(50)，129(95).HPLC(60/40)2.83分(99%).根据方法B，1.03克的游离碱转化为其盐酸化物(1.07克，100%，以乙醚洗涤)例24-二乙氨基哌啶-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta异丙酯。根据方法A，4-氧代哌啶-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta异丙酯(1.5g)用二乙胺盐酸盐还原胺化48小时，得0.465克无色泡胶标题物质(收率28%)。1H NMR(300 mHz，CDCl3，部分，ppm)δ1.25and1.27(d，3H ea，J＝6.2Hz)，1.38(t，6H，J＝7.2Hz)，2.10(s，3H)，2.76(m，约4H)，3.01(m，约5H)，3.24(dd，1H，J＝5.3，14.0Hz)，4.01(m，1H)，4.08(br，1H)，4.40(m，3H)，5.04(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，5.28(br，1H)，6.94(d，1H，J＝9.5Hz)，7.09(d，1H)，7.09(d，1H)，7.2-7.35(m，约6H).FAB-MS m/e(相对强度)690(100，MH+)，302(33)，155(50)，119(100).根据方法B，0.46克游离碱转化为其盐酸化物(0.46克，95%，用己烷洗涤)。HPLC(60/40)3.55分(98%)。例34-甲氨基哌啶-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta异丙酯根据方法A，4-氧代哌啶-1-羰基-Phe-SMeCys-norCsta异丙酯(1.5克)用甲胺盐酸盐还原胺化，得1.30克无色泡胶标题物质(85%收率)。1H NMR(300 mHz，CDCl3，部分，ppm)δ1.25and1.26(d，3H ea，J＝6.2Hz)，2.08(s，3H)，2.40(s，3H)，2.54(m，1H)，2.74(dd，1H，J＝5.8，13.8Hz)，2.83(m，1H)，2.93(dd，1H，J＝9.2，14.1Hz)，3.06(dd，1H，J＝8.6，13.8Hz)，3.27(dd，1H，J＝5.1，14.1Hz)，3.70(m，1-2H)，4.10(d，1H，2.4Hz)，4.3-4.5(m，2-3H)，4.82(d，3.9Hz)，5.06(七重峰，1H，J＝6.3Hz)，6.90(d，1H，J＝7.9Hz)，7.12(d，1H，J＝9.4Hz)，7.2-7.35(m，ca.6H).FAB-MS m/e(相对强度)648(90，MH+)，288(50)，115(100)。根据方法B，1.03克游离碱转化为其盐酸化物(1.37克，100%，用己烷洗涤)，HPLC(60/40)2.77分(96%)。例44-(1-吗啉基)哌啶-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta异丙酯。根据方法A，4-氧代哌啶-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta异丙酯(1.0克)用吗啉盐酸盐还原胺化得0.38克无色泡沫胶状标题物质(35%收率)1H NMR(300 mHz，CDCl3，部分，ppm)δ1.25and1.26(d，3H ea，J＝6.3Hz)，2.08(s，3H)，2.30(m，1H)，2.47(m，4H)，2.73(m，4H)，2.93(dd，1H，J＝9.2，14.2Hz)，3.06(dd，1H，J＝5.1，13.8Hz)，3.27(dd，1H，J＝5.0，14.1Hz)，3.67(m，4H)，3.77(m，2H)，3.95(m，1H)，4.1(br，1H)，4.5(m，1H)，4.77(d，1H，J＝3.9Hz)，5.06(七重峰，1H，J＝6.3Hz)，6.85(d，1H，J＝8.1Hz)，7.07(d，1H，J＝9.5Hz)，7.2-7.35(m，约6H).根据方法B，0.37克游离碱转化为其盐酸化物(0.32克，80%，从含有几个体积己烷的氯仿中沉淀)。FAB-MS m/e相对强度704(100，MH+)，344(62)，316(45)，197(35)，171(55)，126(52).HPLC(60/40)2.47(92%).分例54-氨基哌啶-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta异丙酯根据方法A，4-氧代哌啶-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta异丙酯(1.5g)用氯化铵还原胺化，得0.58克的无色泡胶标题化合物(38%收率)1H NMR(300 mHz，CDCl3，部分，ppm)δ1.25and1.26(d，3H ea，J＝6.2Hz)，2.09(s，3H)，2.74(dd，1H，J＝5.9，13.9Hz)，2.80(m，2-3H)，2.93(dd，1H，J＝9.2，14.1Hz)，3.07(dd，1H，J＝5.2，13.9Hz)，3.27(dd，1H，J＝5.0，14.1Hz)，3.74(m，1H)，4.09(d，1H，J＝2.3Hz)，4.3-4.55(m，3H)，4.85(br，1H)，5.06(七重峰，1H，J＝6.3Hz)，6.90(d，1H，J＝8.2Hz)，7.12(d，1H，J＝9.5Hz)，7.2-7.4(m，约6H).FAB-MS m/e(re相对强度ensity)634(60，MH+)，274(97)，246(38)，127(100).HPLC(60/40)2.25分(98%).根据方法B，0.58克的游离碱转化为其盐酸化物(0.57克，93%，从含有5份己烷的氯仿中沉淀)例64-二甲氨基哌啶-1-羰基-Phe-OMeSer-norCSta异丙酯A。叔丁氧基羰基-OMeSer二环己基铵盐0-5℃时，Boc-L-丝氨酸(15克，0.0731mol)搅拌于200ml的干燥二甲基甲酰胺中，同时在20分钟内向其中分批加入60%氢化钠的油分散液(8.75克，0.219mol)。所得的混合物在0-5℃搅拌1.5小时。5分钟内加入碘化甲烷(5.0ml，0.0803mol)，混合物在25℃搅拌1.5小时。将此混合物倾入搅拌下的乙酸乙酯(600ml)和1NNaOH(200ml)的混合物中，分离各层，水溶液层用乙酸乙酯(400ml)洗涤。水溶液层酸化，用乙酸乙酯重复提取。合并提取液，水洗，干燥。以9×17cm在10%甲醇-二氯甲烷中填充的硅胶柱进行色谱法纯化，在60℃真空干燥后得13.6g琥珀色油。该溶于125ml的乙醚中，用12.4ml(1.0当量)的二环己胺处理。冷冻或加入少许己烷后无固体分出。此溶液浓缩至一棕黄色油，将其溶于己烷，在冰浴中冷冻。过滤的固体用冷的己烷洗涤，在冰浴中冷冻。过滤固体，用冷的己烷洗涤，干燥(17.2克，69%)。用100ml己烷重结晶，得13.9克(56%)淡白色标题化合物结晶固体。B、Boc-OMeSer-norCsta异丙酯Boc-OMeSer二环己胺盐(4.00克)根据方法C偶合到2R-羟基-3S-氨基-4-环己基丁酸异丙酯(norcsta异丙酯，2.43克，US-4，814，342)上，粗产物经硅胶填充的色谱柱纯化，以30/70(v/v)的乙酸乙酯-己烷洗脱，得3.71克(84%)无色泡胶标题物质，TLC Rf0.38(硅胶，1∶1己烷-乙酸乙酯)。1H NMR(300 mHz，CDCl3，部分，ppm)δ1.26(d，6H，J＝6.3Hz)，1.44(s，9H)，3.17(d，1H，J＝4.8Hz)，3.35(m，1H)，3.37(s，3H)，3.70(dd，1H，J＝3.7，9Hz)，4.04(dd，1H，J＝1.7，4.9Hz)，4.10(m，1H)，4.48(m，1H)，5.02(七重峰，1H，J＝6.3Hz)，5.36(br，1H)，6.46(d，1H，J＝10Hz).C、OMeSer-norCSta异丙酯盐酸化物根据方法D，Boc-OMeSer-norCSta异丙酯(3.7克)去掉保护，得3.50克无色固体标题物质。TLC Rf0.13(硅胶，18/2/1氯仿/乙醇/乙酸)1H NMR(300 mHz，DMSO-d6，部分，ppm)δ1.17 and 1.19(d，3H ea，J＝6.5，7Hz)，1.38(t，2H)，3.47(dd，1H，J＝7，10.5Hz)，3.57(s，3H)，3.62(dd，1H，J＝3.5，10.5Hz)，4.01(m，2H)，4.21(m，1H)，4.84(七重峰，1H，J＝6.3Hz)，5.60(d，1H，J＝5.2Hz)，8.20(br，1H)，8.27(d，1H，J＝9.3Hz).D、4-哌啶酮-1-羰基-Phe-OMeSer-norCSta异丙酯根据方法C，将3.17克OMeSer-norCSta异丙酯盐酸化物和2.42克4-哌啶酮-1-羰基-Phe(US-4，814，342)偶合。粗产品在95克硅胶填充的色谱上纯化，用乙酸乙酯洗脱，得浅黄色泡胶，以氯仿-己烷研制，得3.45克(67%)无色固体标题物质，TLC Rf0.17(硅胶，乙酸乙酯)，HPLC(60/40)3.54分(100%)。1H NMR(300 mHz，CDCl3，部分，ppm)δ0.9(m，2H)，1.26(d，6H，J＝6.2Hz)，2.36(m，4H)，2.98(dd，1H，J＝8.7，14.1Hz)，3.26(dd，1H，J＝5.5，14.1Hz)，3.32(s，3H)，3.37(dd，1H，J＝5.8，9Hz)，3.56(m，约4H)，3.79(dd，1H，J＝3.3，8.9Hz)，4.07(dd，1H)，4.37(m，1H)，4.50(m，2H)，4.99(d，1H，J＝4.8Hz)，5.05(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，6.73(m，2H)，7.2-7.35(m，circa 6H).FAB-MS m/e(相对强度)617(30，MH+)，345(62)，287(30)，273(51)，245(100)，244(33)，202(32).E、4-二甲基氨基哌啶-1-羰基-Phe-OMeSer-norCSta异丙酯4-哌啶酮-1-羰基-Phe-OMeCys-norCSta异丙酯(0.5克)根据方法A，用二甲胺盐酸盐还原胺化，得0.365克无色固体标题物质(70%收率)。1H NMR(300 mHz，CDCl3，部分，ppm)δ1.25and1.27(d，3H，ea，J＝6.3Hz)，2.46(s，6H)，2.95(dd，1H，J＝9.1，14.1Hz)，3.27(dd，1H，J＝5.1，14.1Hz)，3.32(s，3H)，3.37(dd，1H，J＝5.2，9.2Hz)，3.82(dd，1H，J＝3.4，9.2Hz)，3.87(m，1H)，4.08(m，1H)，4.4(m，3H)，5.02(d，1H)，5.04(七重峰 1H，J＝6.3Hz)，6.79(d，7.7Hz)，6.90(d，1H，J＝9.8Hz)，7.2-7.35(m，约6Hz).根据方法B，转化0.36克游离碱为其盐酸化物(0.292克，76%，己烷洗)。FAB-MS m/e 相对强度646(100，MH+)，302(48)，274(35)，155(38)，129(92).HPLC(60/40)1.97(大于95%).例74-二甲氨基哌啶-1-羰基-Phe-nVal-norCSta异丙酯A、Boc-nVal-norCSta异丙酯4.45克的Boc-nor缬氨酸和5.00克2R-羟基-3S-氨基-4-环己基丁酸异丙酯(norCSta异丙酯，US-4，814，342)，根据方法C偶合，产物于200克填充硅胶上纯化，以1∶3(v/v)乙酸乙酯-己烷洗脱，得标题物质(6.11克，67%)，为无色固体。TLC Rf0.50(硅胶，1∶1乙酸乙酯-己烷)。1H NMR(300 mHz，CDCl3，部分，ppm)δ0.89(t，3H)，1.28(重叠d，6H)，1.42(s，9H)，3.18(d，1H)，3.94(dt，1H)，4.07(dd，1H)，4.47(dt，1H)，4.91(br)，5.03(七重峰，1H)，6.07(d，1H).B、nVal-norCSta异丙酯盐酸化物根据方法D，6.09克的Boc-nVal-norCSta异丙酯去保护，得5.32克的无色固体标题物质，TLC Rf0.20(硅胶，18/2/1三氯甲烷/乙醇/乙酸)1H NMR(DMSO-d6，部分，ppm)δ0.87(t，3H，J＝7.2Hz)，1.17and1.18(d，3H ea，J＝6.2Hz)，3.75(br，1H)，4.01(m，1H)，4.23(m，1H)，4.83(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，5.60(d，1H，J＝5.1Hz)，8.2(m，约4H).C、4-哌啶酮-1-羰基-Phe-nVal-norCSta异丙酯根据方法C，1.00克norVal-norCSta异丙酯盐酸化物和4-哌啶酮-1-羰基-Phe(US-4，814，342)偶合(纯化于在1%乙醇-二氯甲烷中填充的175克硅胶色谱上，以600ml1%和1l各自为2%，4%和6%的乙醇-二氯甲烷洗脱)得1.3克无色泡胶，将其与0.18克制备的其它类似原料合并，以9ml 1∶2(v/v)氯仿-己烷重结晶，得1.31克无色固体标题物质。TLC Rf0.25(硅胶，乙酸乙酯)。1H NMR(CDCl3，部分，ppm)δ0.87(t，3H)，1.27(d，6H)，1.47(t，2H)，2.37(m，4H)，3.03(dd，1H)，3.20(dd，1H)，3.45-3.7(m，5H)，4.11(dd，1H)，4.26(m，1H)，4.46(m，1H)，4.53(m，1H)，5.03(七重峰，1H)，5.13(d，1H)，6.49(d，1H)，6.6(d，1H)，7.18-7.38(m，约6H).FAB-MS m/e(相对强度)615(100，MH+)，343(51)，273(62)，245(69)，244(68)，217(21)，202(27).D、4-二甲氨基哌啶-1-羰基-Phe-nVal-norCSta异丙酯。根据方法A，4-哌啶酮-1-羰基-Phe-nVal-norCSta异丙酯(0.5克)用二甲胺盐酸盐还原胺化20小时，得0.33克无色泡胶标题物质(63%收率)。根据方法B，0.33克游离碱被转化为其盐酸化物(0.33克，94%，用乙醚洗涤)。1H NMR(300 mHz，DMSO-d6，部分，ppm)δ0.86(t，3H，J＝7.2Hz)，1.16and1.18(d，3H ea，J＝6.2Hz)，4.83(七重峰，1H，J＝6.3Hz).FAB-MS(m/e，相对强度)644(MH+，100)，302(32)，274(28)，129(69).HPLC(60/40)2.46分(99%).例84-二甲氨基哌啶-1-羰基-六氢Phe-SMeCys-norCSta异丙酯A、4-羟基哌啶-1-羰基-六氢Phe4-哌啶酮-1-羰基-Phe(US-4，814，342)，10%铑-碳，40ml乙酸的混合物在25℃，50p.s.i氢压下振荡23小时，通过助滤剂(Supercel(商标))过滤滤饼用甲苯洗涤，真空浓缩滤液，得3.13克兰绿色泡胶，在2%乙醇-二氯甲烷中填充的200g硅胶色谱上纯化，先用1.5升同样的溶剂洗脱，再用1升4%，10%，15%的乙醇-二氯甲烷洗脱。合并含有产物的馏分，干燥，得2.18克泡胶，用异丙醚中研制，干燥，得标题物质(1.93克，63%)，TLC Rf0.13(硅胶18/2/1氯仿/乙醇/乙酸)。1HNMR(300mHz，MeOH-d4，部分，ppm)δ 0.9(m，2H)，1.57(t，2H)，3.0(m，2H)，4.06(t，1H)，FAB-MSm/e(相对强度)299(100，MH+)，128(46)。B、4-哌啶酮-1-羰基-六氢Phe1.57克4-羟基哌啶-1-羰基-六氢Phe于25毫升乙醚的悬浮液于0℃搅拌，以4ml冷的铬酸溶液(根据Org.Synth，Coll.Vol V，P.310(1973)制得)处理。2.3小时后，加入另外1ml铬酸溶液，混合物搅拌5分钟，在乙酸乙酯和水中分配。分离各层，水溶液层以乙酸乙酯提取，HCl酸化，用乙酸乙酯提取两次。乙酸乙酯提取液合并，用盐水洗涤，干燥，浓缩，得977mg黑色油，在1%乙醇-二氯甲烷中填充的40g硅胶色谱上纯化，以500ml 1%，2%，4%，10%的乙醇-二氯甲烷洗脱，得533mg(34%)灰白色泡胶标题物质，TLC Rf0.68(硅胶，18/2/1氯仿/乙醇/乙酸)。1HNMR(300mHz，CDCl3，部分，ppm)δ2.52(m，4H)，4.46(m，1H)，5.07(d，1H，J＝7H2)。以乙醇部分半缩酮或缩酮化有1.23(t)，3.71(m，很宽4H集合)。FAB-MSm/e(相对强度)325(35，MH++28)，297(100，MH+)，251(35)，126(58).C、4-哌啶酮-1-羰基-六氢Phe-SMeCys-norCSta异丙酯S-甲基半胱氨酰-norCSta异丙酯盐酸化物(0.67克，US-4，814，342)和4-哌啶酮-1-羰基-六氢Phe(0.50克)，根据方法C偶合，产物于30克在1∶1乙酸乙酯-己烷中填充的色谱上纯化，以500ml 1∶1，3∶2，4∶1，9∶1乙酸乙酯-己烷洗脱，得0.59克无色固体标题物质，TLC Rf0.3(硅胶，乙酸乙酯)。1H NMR(CDCl3，部分，ppm)δ1.26(d，6H，J＝6.2Hz)，1.65(m，环己烷)，2.14(s，3H)，2.52(m，4H)，2.72(dd，1H，J＝6.9，13.8Hz)，2.97(dd，1H，J＝5.2，13.8Hz)，3.72(m，4H)，4.08(m，1H)，4.35(m，2H)，4.46(m，1H)，4.97(d，1H，J＝6.3Hz)，5.02(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，6.73(d，1H，J＝9.6Hz)，6.93(d，1H，J＝7.4Hz).不纯物用单峰代表于2.03，2.08，and2.18ppm(约10/5/5%，respectively).FAB-MS m/3(相对强度)639(45，MH+)，361(52)，279(80)，251(100)，202(37)，126(85).HPLC(60/40)6.66分 with 6.31 肩峰.D、4-二甲氨基哌啶-1-羰基-六氢Phe-SMeCys-norCSta异丙酯根据方法A，4-哌啶酮-1-羰基-六氢Phe-SMeCys-norCSta异丙酯(254mg)用二甲胺还原胺化得到标题物质(0.145克，55%)，为无色固体。1H NMR(300 mHz，CDCl3，部分，δ，ppm)1.25and1.27(d，3H ea，J＝6.2Hz)，2.11(s，3H)，2.32(s，6H)，2.45(m，1H)，2.76(dd，1H，J＝6.2，13.8Hz)，2.85(m，1H)，3.04(dd，1H，J＝5.4，13.8Hz)，4.00(m，1H)，4.08(d，1H，J＝2.2Hz)，4.21(m，1H)，4.41(m，1H)，4.85(d，1H)，5.04(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，6.97(m，2H).根据方法B，0.145克的游离碱转化为盐酸化物(0.125克)。FAB-MS m/e(相对强度)668(70，MH+)，308(45)，280(45)，129(100)。实施例94-(1-吡咯烷基)-哌啶-1-羰基-Phe-SMeCys-nor-CSta-异丙酯根据方法A，用吡咯烷盐酸化物将4-哌啶酮-1-羰基-Phe-SMecys-norCSta异丙酯(1.00g)还原胺化，得到0.90g标题物质，为无色固体。1H NMR(300 mHz，CDCl3，部分，δ，ppm)0.8-1.0(m，2H)，1.25和1.27(d，3H ea，J＝6.2Hz)，1.45(dt，2H，J＝5.2Hz)，1.55-1.9重叠m，约11H)，2.08(s，3H)，2.2(m，约2H)，2.54(br，4H)，2.72(dd，1H，J＝5.8，13.9Hz)，2.82(m，1H)，2.91(dd，1H，J＝9.0，14.0Hz)，3.06(dd，1H，J＝5.3，13.8Hz)，3.27(dd，1H，J＝5.1，14.1Hz)，3.69(t，1H)，4.10(d，1H，J小于1Hz)，4.37-4.49(m，3H)，4.79(d，1H，3.5Hz)，5.06(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，6.87(d，1H，J＝8.0Hz)，7.13(d，1H，J＝9.5Hz)，7.2-7.35(m，约6-7Hz)根据方法B，将0.89g游离碱转化为盐酸化物(0.93g，99%，用乙醚洗)。FAB-MS(m/e)，相对强度)688(MH+，100)，300(30)，181(30)，155(67)。HPLC(60/40)2.72分钟(94%)。实施例104-乙氨基-哌啶-1-羰基-Phe-SMeCys-nor-CSta异丙酯根据方法A，用乙胺盐酸化物将4-哌啶酮-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta异丙酯(1.00g)还原胺化，得到0.87g标题物质，为无色固体。1H NMR(300 mHz，CDCl3，部分，δ，ppm)1.09(t，3H，J＝7.1Hz)，1.25和1.27(d，3H ea，J＝6.2Hz)，1.45(dt，2H，J＝5.1Hz)，1.55-1.9(重叠m，约10H)，2.08(s，3H)，2.64(q，2H，J＝7.1Hz)，2.74(dd，J＝13.8，5.7Hz)，2.8(m，1H)，2.93(dd，1H，J＝14.9Hz)，3.07(dd，1H，J＝13.7，5.2Hz)，3.28(dd，1H，J＝14.5Hz)，3.70(m，1H)，4.11(d，1H)，4.38(m，1H)，4.46(m，1H)，4.80(d，1H)，5.06(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，6.87(d，1H，J＝7Hz)，7.13(d，1H，J＝9.8Hz)，7.2-7.4(m，约6H).根据方法B，将0.86g游离碱转化为盐酸化物(0.86g，95%，用酯洗)。FAB-MS(m/e，相对强度)662(MH+，100)，302(57)，155(63)，129(97)。HPLC(60/40)2.42分钟(96.4%)。实施例114-二甲氨基哌啶-1-羰基-OMeTyr-SMeCys-norCSta异丙酯A.N-叔-丁氧基羰基-O-甲基-L-酪氨酸在O-甲基-L-酪氨酸(10.0g，0.0512mol)和氢氧化钠(2.05g，1.0当量)的水(100ml)和四氢呋喃(100ml)溶液中加入6NNaOH使其pH为12.7，并用碳酸氢二正丁酯(18ml，1.5当量)处理。搅拌溶液使pH逐渐降至10.8。减压除去大部分四氢呋喃，并用乙醚萃取水溶液残余物两次，然后与等体积乙酸乙酯混合。搅拌所得混合物，同时加入6NHCl水溶液使pH为1.5。分离各层，水层用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯层用盐水洗，用MgSO4干燥，浓缩得到13.1g(87%)的标题物质，为无色泡沫状物，TLC Rf0.22(二氧化硅，10%乙醇-二氯甲烷)，HPLC(60/40)2.88分钟(96%)。1H NMR(CDCl3，300 mHz，部分，ppm)δ1.41(s，9H)，3.09(m，2H)，3.78(s，3H)，4.55(m，1H)，4.90(d，1H)，6.83(d，2H，J＝8.6Hz)，7.09(d，2H，J＝8.6Hz).B.N-叔-丁氧基羰基-0-甲基-L-酪氨酸苄酯将N-叔-丁氧基羰基-0-甲基-L-酪氨酸(13.1g，0.0444mol)，碳酸钾(6.14g，0.0444mol，1.0当量)和苄基溴(5.3ml，0.0446mol，1.0当量)的无水二甲基甲酰胺的混合物在冰浴中搅拌，并使其达到室温过夜。通过助滤剂(Supercel(商标))过滤反应混合物，用乙酸乙酯充分地洗滤饼。合并滤液，用1M氯化锂水溶液(3×50ml)，1NNaOH水溶液(2×50ml)，水，和盐水洗，用MgSO4干燥真空浓缩得到淡棕色油液，将其在600g硅胶上进行色谱纯化，注入10%乙酸乙酯-己烷溶液用相同溶剂(1.5L)洗脱，然后再用3L15%乙酸乙酯-己烷洗脱。收集纯的洗脱部分并蒸发得到15.3g(89%)的标题物质，为无色结晶固体，mp67-69℃，TLC Rf0.45(二氧化硅，1∶3乙酸乙酯∶己烷)，HPLC(60/40)10.98分钟(98%)。1H NMR(300 mHz，CDCl3，250 mHz，ppm)δ1.40(s，9H)，3.01(m，2H)，3.76(s，3H)，4.58(m，1H)，4.95(d，1H，J＝7.9Hz)，5.09(d，1H，J＝11.2Hz)，5.15(d，1H，J＝11.2Hz)，6.74(d，2H，J＝8.5Hz)，6.93(d，2H，J＝8.4Hz)，7.25-7.35(m，5H).FAB-MS m/e(相对强度)386(11，MH+)，330(50)，286(100)，268(50)，194(23)，150(45)，121(99).分析计算值C22H27NO5C，68.55;H，7.06;N，3.63。实测值C，68.46;H，7.10;N，3.60。C.O-甲基-L-酪氨酸苄酯盐酸化物根据方法D，将14.8g(0.0384mol)N-叔-丁氧基羰基-0-甲基-L-酪氨酸苄酯脱保护，并用己烷洗产物，得到12.0g(98%)标题产物，为无色固体，TLC Rf0.30(二氧化硅，18/2/1氯仿/乙醇/乙酸)，HPLC(60/40)1.96分钟(97%)。1H NMR(DMSO，300 mHz，部分，ppm)δ3.05(dd，1H，J＝7.5，14.1Hz)，3.13(dd，1H，J＝5.7，14.1Hz)，3.73(s，3H)，4.28(dd，1H)，5.15(s，2H)，6.84(d，2H，J＝8.6Hz)，7.10(d，2H，J＝8.6Hz)，7.29(m，2H)，7.36(m，3H)，8.63(br，2H).D.4-派啶酮-1-羰基-OMeTyr苄酯将0-甲基-L-酪氨酸苄酯盐酸化物(12.0g，0.0373mol)和三乙胺(5.2ml，0.0373mol，1.0当量)的全部90ml二氯甲烷悬浮液加到搅拌的，0℃的咪唑(5.13g，0.0746mol，2.0当量)和羰基二咪唑(6.65g，0.0410mol，1.1当量)的60mL二氯甲烷混合物中，历时10分钟。将混合物在25℃搅拌30分钟。依次加入4-派啶酮盐酸化物水合物(7.45g，0.0485mol，1.3当量)和三乙胺(6.8ml，0.0488mol，1.3当量)，并将混合物在25℃搅拌16小时。加入二氯甲烷(300ml)，所得溶液用1NHCl(3×100ml)洗。水洗液用二氯甲烷萃取一次，合并有机层，用盐水洗，MgSO4干燥，真空浓缩得到淡黄色油液，将其与乙醚共蒸发几次，干燥得到标题物质，为自由流动固体(14.3g，93%)，TLC Rf0.20(二氧化硅，2∶1乙酸乙酯-己烷)，HPLC(70/30)2.36分钟(97%)。1H NMR(CDCl3，300 mHz，ppm)δ2.41(m，4H)，3.07(m，2H)，3.61(m，4H)，3.75(s，3H)，4.80(m，1H)，4.97(d，1H，J＝7.6Hz)，5.10(d，1H，J＝12.1Hz)，5.20(d，1H，J＝12.1Hz)，6.73(m，2H)，6.89(m，2H)，7.35(m，5H).E.4-派啶酮-1-羰基-OMeTyr将4-哌啶酮-1-羰基-OMeTyr苄酯(5.00g，0.0122mol)和0.5g 10% Pd/c在40mL甲醇和4mL乙酸中，在25℃和50P.s.i氢气中一起摇动1小时。过滤混合物，将残余物溶于乙酸乙酯中，用水(2X)和盐水洗该溶液，用MgSO4干燥，浓缩得到标题物质，为米色固体，TLC Rf0.35(二氧化硅，18/2/1 HCCl3/EtOH/HOAC)，HPLC(40/60)2.42分钟(96%)。1H NMR(DMSO-d6，300 mHz，ppm)δ2.19(m，4H)，2.86(dd，1H，J＝10.5，13.6Hz)，3.00(dd，1H，J＝4.5，13.6Hz)，3.56(m，4H)，3.70(s，3H)，4.22(m，1H)，6.83(d，2H，J＝8.6Hz)，6.92(d，1H，J＝8.3Hz)，7.17(d，2H，J＝8.6Hz).F.4-派啶酮-1-羰基-OMeTyr-SMeCys-norCSta异丙酯根据方法C，将1.67g(4.21mmol)S-甲基半胱氨酰-norCSta异丙酯盐酸化物和1.35g(4.21mmol，1.0当量)4-哌啶酮-1-羰基-OMeTyr进行偶合，并将产物在100g二氧化硅上进行色谱纯化，注入3∶1乙酸乙酯-己烷，用3.5L相同溶剂洗脱，然后再用100%乙酸乙酯洗脱，得到标题物质，为米色泡沫状物(2.08g，75%)，TLC Rf0.33(二氧化硅，乙酸乙酯)，HPLC(60/40)4.15分钟(94%)。1H NMR(CDCl3，300 mHz，部分，ppm)δ1.25和1.26(d，3H ea，J＝6.2Hz)，2.10(s，3H)，2.41(m，4H)，2.71(dd，1H，J＝6.4，13.7Hz)，2.92(dd，1H，J＝8.5，14.1Hz)，3.01(dd，1H，J＝5.1，13.8Hz)，3.20(dd，1H，J＝5.4，14.2Hz)，3.58(m，4H)，3.77(s，3H)，4.09(m，1H)，4.43(m，3H)，4.97(d，1H，J＝5.0Hz)，5.05(七重峰，1H，J＝6.3Hz)，6.85(d，2H，J＝8.6Hz)，7.12(d，2H，J＝8.6Hz).G.4-二甲氨基哌啶-1-羰基-OMeTyr-SMeCys-norCSta异丙酯根据方法A，用二甲胺盐酸化物将4-哌啶酮-1-羰基-OMeTyr-SMeCys-norCSta异丙酯(0.50g)还原胺化，得到标题物质(0.268g，51%)，为无色固体。1H NMR(CDCl3，300 mHz，部分，ppm)δ1.25和1.26(d，3H ea，J＝6.3Hz)，2.09(s，3H)，2.29(s，6H)，2.41(m，1H)，2.75(dd，1H，J＝5.8，13.7Hz)，2.74(m，1H)，2.87(dd，1H，J＝9.9，14.2Hz)，3.06(dd，1H，J＝5.2，13.8Hz)，3.20(dd，1H，J＝4.9，14.2Hz)，3.78(s，3H)，3.80(m，1H)，4.09(d，1H，J＝2.4Hz)，4.33(m，1H)，4.45(m，1H)，4.47(m，1H)，4.81(d，1H)，5.06(七重峰，1H，J＝6.3Hz)，6.85(m，3H)，7.14(m，3H).FAB-MSm/e(相对强度)692(100，MH+)，332(40)，304(40)，155(50)，129(99)。HPLC(60/40)2.24分钟(97%)。根据方法B，将0.26g游离碱转化为盐酸化物。实施例12BOC-2S-氨基-1-[1′4′-环己二烯基]-(3R，4S)-二羟基-6-甲基庚烷在装有一个搅拌棒，一个干燥冰冷凝器和一个附加漏斗的三颈园底烧瓶中，冷凝50ml无水氨。加入BOC-2S-氨基-1-苯基-(3R，4S)-二羟基-6-甲基庚烷(EP 229667)，1.0g，接着加入锂丝，直到保持持续性蓝色。逐滴加入15mL无水叔丁醇，并且使仅应加热至-30℃。加入另外的锂丝，直到保持蓝色15分钟。加入3.5g三乙胺盐酸化物，用一长管代替干燥冰冷凝器，使其排出罩的尾部。在室温搅拌过液后，将反应混合物真空蒸发至干，并将其溶在水-乙酸乙酯中。用盐水洗乙酸乙酯层，MgSO4干燥，过滤，蒸发至干得到0.95g标题化合物，为白色非晶形固体。1HNMR(CDCl3)(部分)0.85(6H，2d′s);1.40(S，9H);5.45(br，S，1H);5.65(br，S，2H)。实施例13BOC-2S-氨基-1-[1′-环己烯基]-(3R，4S)-二羟基-6-甲基庚烷将BOS-2S-氨基-1-[1′，4′-环己烯基]-(3R，4S)-二羟基-6-甲基庚烷，250mg，和50mg10% Pd/C催化剂加到20mL乙酸乙酯中，在50psi，室温下氢化2小时之后，通过Super-Cel(商标)过滤反应混合物，并蒸发至干得到246mg泡沫状物，硅胶色谱纯化(用氯仿作洗脱剂)后，得到207mg标题化合物，为泡沫状物。1HNMR(CDCl3)(部分)0.90(2d′s，6H);1.42(S，9H)，5.46(br，S，1H)。实施例144-(N-甲氧基羰基甲基-N-甲氨基)哌啶-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta异丙酯根据方法A，用N-甲基甘氨酸甲酯盐酸化物将4-哌啶酮-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta异丙酯(1.0g)还原胺化，得到标题物质，(0.44g，39%)，为无色固体。1H1HNMR(CDCl3，300 mHz，部分，ppm)δ1.25和1.26(d，3H ea，J＝6.2Hz)，2.08(s，3H)，2.34(s，3H)，2.74，(dd，1H，J＝6.0，13.7Hz)，2.91(dd，1H，J＝9.1，14.2Hz)，3.07(dd，1H，J＝5.0，13.7H)，3.27(s，2H)，3.28(dd，1H)，3.70(s，1H)，3.8(m，1-2H)，3.93(d，1H，J＝9.0Hz)，4.09(d，1H，J＝8.7Hz)，4.38(m，1H)，4.46(m，1H)，4.76(d，1H，J＝4Hz)，5.06(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，6.85(d，1H，J＝8.1Hz)，7.08(d，1H，J＝9.2Hz)，7.20-7.35(m，5H).根据方法B，将0.44g游离碱转化为盐酸化物(0.34g，73%，用乙醚洗)。FAS-MSm/e(相对强度)720(75，MH+)，360(100)，332(60)，185(80)，142(90)。HPLC(60/40)2.76分钟(97%)。实施例154-N-丁氨基派啶-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta异丙酯根据方法A，用正丁胺盐酸化物将4-哌啶酮-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta异丙酯(1.0g)还原胺化，得到标题物质(1.0g，92%)为无色固体。1H NMR(CDCl3，300 mHz，部分，ppm)δ0.89(t，3H，J＝7.2Hz)，1.25和1.26(d，3H ea，J＝6.2Hz)，2.07(s，3H)，2.57(t，2H，J＝7.2Hz)，2.72，(dd，1H，J＝5.8，13.8Hz)，2.92(dd，1H，J＝9.0，14.1Hz)，3.07(dd，1H，J＝5.8，13.8H)，3.27(dd，1H，J＝5.2，14.1Hz)，3.69(m，2H)，4.10(d，1H)，4.4-4.5(m，3H)，4.79(d，1H)，5.06(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，6.88(d，1H，J＝8.0Hz)，7.12(d，1H，J＝9.4Hz)，7.20-7.35(m，5H).根据方法B，将1.0g游离碱转化为盐酸化物(0.82g，78%，用乙醚洗)。FAB-MSm/e(相对强度)690(75，MH+)，330(45)，183(62)，157(100)。HPLC(60/40)3.54分钟(99%)。实施例164-(1-哌啶子基)哌啶-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta异丙酯。根据方法A，将4-哌啶酮-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta异丙酯盐酸化物转化为标题物质(0.36g，32%)，为无色固体。1H NMR(CDCl3，300 mHz，部分，ppm)δ1.25和1.26(d，3H ea，J＝6.2Hz)，2.08(s，3H)，2.43(m，ca.4H)，2.72(m，约2H)，2.93(m，1H)，3.11(dd，1H)，3.30(dd，1H)，3.8(m，2H)，4.4(m，1H)，4.5(m，2H)，4.76(d，1H)，5.07(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，6.86(d，1H，J＝8.1Hz)，7.13(d，1H)，7.2-7.35(m，5H).根据方法B，将0.36g游离碱转化为盐酸化物(0.31g，82%，用乙醚洗)。FAB-MSm/e(相对强度)702(100，MH+)，342(40)，314(70)，195(52)，169(100)。HPLC(60/40)2.92分钟(97%)。实施例174-异丙氨基哌啶-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta异丙酯根据方法A，用派啶盐酸化物将4-派啶酮-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta异丙酯(1.0g)还原胺化，得到标题物质(0.68g，64%)，为无色固体。1HNMR(CDCl3，300mHz，部分，ppm)δ1.02(d，6H，J＝6.3Hz)，1.25和1.26(d，3H ea，J＝6.2Hz)，1.45(m，1H)，2.08(s，3H)，2.43(m，ca.4H)，2.74(m，3-4H)，2.92(m，2H)，3.07(dd，1H，J＝5.2，13.8Hz)，3.27(dd，1H，J＝5.1，14.0Hz)，3.71(m，2H)，4.10(d，1H)，4.35-4.5(m，3H)，4.80(d，1H)，5.06(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，6.88(d，1H，J＝8.2Hz)，7.12(d，1H，J＝9.2Hz)，7.2-7.35(m，5H).根据方法B，将0.68g游离碱转化为盐酸化物(0.585g，82%，用乙醚洗)。FAB-MSm/e(相对强度)676(100，MH+)，316(52)，288(25)，169(50)，143(85)。HPLC(60/40)2.79分钟(98%)。实施例184-(2-羟基乙氨基)-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta异丙酯根据方法A，用2-羟基乙胺盐酸化物将4-哌啶酮-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta异丙酯(1.0g)还原胺化，得到标题物质(0.68g，64%)，为无色固体。1H NMR(CDCl3，300 mHz，部分，ppm)δ1.26和1.27(d，3H ea，J＝6.2Hz)，1.45(m，1H)，2.09(s，3H)，2.77(m，2H，重叠a dd，1H)，2.94(dd，1H，J＝9.0，14.1Hz)，3.06(dd，1H，J＝5.2，13.9Hz)，3.27(dd，1H，J＝4.0，13.8Hz)，3.62(m，2H)，3.70(m，3H)，4.10(d，1H，J＝2.3Hz)，4.39-4.5(m，3H)，4.82(d，1H，J＝4.0Hz)，5.06(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，6.88(d，1H，J＝8.0Hz)，7.08(d，1H，J＝9.3Hz)，7.2-7.35(m，5H).根据方法B，将0.75g游离碱转化为盐酸化物(0.70g，89%，用乙醚洗)。FAB-MSm/e(相对强度)678(70，MH+)，318(52)，171(53)，145(100)。HPLC(60/40)1.96分钟(98%)。实施例194-(N-3-二甲氨基丙基-N-甲氨基)哌啶-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta异丙酯。根据方法A，除了用15当量乙酸钠外，用N，N，N′-三甲基-1，3-丙二胺二盐酸化物将4-派啶酮-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta异丙酯(1.0g)还原胺化，得到标题物质(0.49g，42%)，为无色固体。1H NMR(CDCl3，300 mHz，部分，ppm)δ1.26和1.27(d，3H ea，J＝6.2Hz)，2.08(s，3H)，2.17(s，3H)，2.20(s，6H)，2.24(t，2H，J＝7.2Hz)，2.39(m，1H)，2.74(dd，1H，J＝5.7，13.8Hz)，2.92(dd，1H，J＝9.3，14.0Hz)，3.07(dd，1H，J＝5.1，13.9Hz)，3.28(dd，1H，J＝4.9，14.1Hz)，3.78(m，1H)，4.10(br，1H)，4.35-4.50(m，3H)，4.75(d，1H，J＝3.7Hz)，5.07(七重峰，1H，J＝6.0Hz)，6.87(d，1H，J＝8.1Hz)，7.13(d，1H，J＝9.5Hz)，7.2-7.35(m，5H).根据方法B，将0.49g游离碱转化为二盐酸化物(0.438g，85%，用乙醚洗)。FAB-MSm/e(相对强度)733(100，MH+)。HPLC(50/50)1.65分钟(89%)。实施例204-(2-甲氧基乙氨基)哌啶-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta异丙酯。根据方法A，用2-甲氧基乙胺盐酸化物将4-哌啶酮-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta异丙酯(1.0g)还原胺化，得到标题物质(0.89g，82%)，为无色固体。1H NMR(CDCl3，300 mHz，部分，ppm)δ1.26和1.27(d，3H ea，J＝6.2Hz)，2.08(s，3H)，2.92(dd，1H，J＝9.1，14.1Hz)，3.07(dd，1H，J＝5.1，13.8Hz)，3.27(dd，1H，J＝5.2，13.8Hz)，3.33(s，3H)，3.46(m，2H)，3.69(m，2-3H)，4.10(br，1H)，4.36-4.50(m，3H)，4.77(d，1H，J＝3.7Hz)，5.06(七重峰，1H，J＝6.0Hz)，6.87(d，1H，J＝8.1Hz)，7.13(d，1H，J＝9.4Hz)，7.2-7.35(m，5H).根据方法B，将0.89g游离碱转化成盐酸化物(0.85g，91%，用乙醚洗)。FAB-MS m/e(相对强度)692(75，MH+)，332(43)，185(45)，159(100)。HPLC(64/40)2.59分钟(94%)。实施例214-(4-羟基-1-哌啶子基)哌啶-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta异丙酯根据方法A，用4-羟基哌淀盐酸化物将4-哌啶酮-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta异丙酯(1.0g)还原胺化，得到标题物质(0.51g，45%)，为无色固体。1H NMR(CDCl3，300 mHz，部分，ppm)δ1.26和1.27(d，3H ea，J＝6.2Hz)，2.08(s，3H)，2.73(dd，J＝5.9，13.9Hz重叠m，3-4H全部)，2.92(dd，1H，J＝9.2，14.1Hz)，3.06(dd，1H，J＝5.2，13.8Hz)，3.27(dd，1H，J＝5.0，14.2Hz)，3.79(m，2H)，4.09(d，1H，J＝2.3Hz)，4.37-4.50(m，3H)，4.78(d，1H，J＝4.0Hz)，5.06(七重峰，1H，J＝6.3Hz)，6.86(d，1H，J＝8.0Hz)，7.07(d，1H，J＝9.5Hz)，7.2-7.35(m，5H).根据方法B，将0.51g游离碱转化为盐酸化物(0.474g，88%，用乙醚洗)。FAB-MS m/s(相对强度)718(100，MH+)，330(40)，185(50)，148(40)。HPLC(60/40)2.11分钟(95%)。实施例224-(4-甲基-1-哌嗪基)哌啶-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta异丙酯根据方法A(除了用15当量乙酸钠之外)，用N-甲基哌嗪二盐酸化物将4-哌啶酮-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta异丙酯(0.80g)还原胺化，得到标题物质(0.64g，71%)，为无色固体。1H NMR(CDCl3，300 mHz，部分，ppm)δ1.26和1.27(d，3H ea，J＝6.2Hz)，2.08(s，3H)，2.30(2，3H)，2.92(dd，1H，J＝9.1，14.1Hz)，3.07(dd，1H，J＝5.2，13.8Hz)，3.27(dd，1H，J＝5.0，13.9Hz)，3.80(m，2H)，4.09(d，1H)，4.36-4.50(m，3H)，4.80(d，1H，J＝3.7Hz)，5.06(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，6.87(d，1H，J＝8.0Hz)，7.09(d，1H，J＝9.4Hz)，7.2-7.35(m，5H).根据方法B，将0.641g游离碱转化为二盐酸化物(0.59g，88%，用乙醚洗)。FAB-MS m/e(相对强度)718(92)，717(70，MH+)，357(40)，329(80)，184(75)，139(100)。HPLC(50/50)1.76分钟(92%)。实施例233-二甲氨基吡咯烷-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta异丙酯A.R，S-3-吡咯烷醇-1-羰基-Phe-苄酯将22.9g苯丙氨酸苄酯对一甲苯磺酸盐和7.5ml三乙胺的40ml二氯甲烷溶液逐滴加到0℃的咪唑(7.3g)和羰基二咪唑(9.6g)的60ml二氯甲烷溶液中，历时30分钟。将混合物在25℃搅拌30分钟，并加入3-吡咯烷醇(4.9g)。2.5小时后，用200mlCHCl3稀释混合物，所得溶液用3×100ml2NHCl洗，再用盐水洗，然后干燥。浓缩溶液得到20.1g标题物质，为无色固体。B.3-吡咯烷酮-1-羰基-Phe苄酯在-70℃，用2.0ml草酰氯处理2.7ml二甲亚砜的12ml二氯甲烷溶液。在-65℃下，加入7gR，S-3-吡咯烷醇-1-羰基-Phe苄酯的12ml无水二氯甲烷溶液，历时10分钟，并将混合物在-65℃下搅拌10分钟，在-40℃下搅拌30分钟，然后冷却至-78℃。加入13.3ml三乙胺，使反应混合物加热至25℃，甲75mlCHCl3稀释，并用3×50ml1NHCl萃取，然后用盐水洗，并干燥。浓缩溶液得到固体，然后将其从1∶1二氯甲烷∶乙醚中重结晶，得到标题化合物1.68g，为米色固体(24%)。C.3-吡咯烷酮-1-羰基-Phe在50p.s.i氢气压下，将1.57g3-吡咯烷酮-1-羰基-Phe苄酯的72ml甲醇和8ml乙酸溶液与1.5g10%Pd/c一起摇动1.5小时。过滤混合物，浓缩滤液，将残余物和加入的二氯甲烷一起蒸发，得到1.28g标题化合物，为米色固体。D.3-吡咯烷酮-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta异丙酯根据方法C，将225mg SMeCys-norCSta异丙酯盐酸化物(U.S.4，814，342)和0.204g3-吡咯烷酮-1-羰基-Phe进行偶合。用硅胶色谱法纯化粗产物，用乙酸乙酯-己烷(3∶1)注入和洗脱，得到标题化合物，为米色泡沫状物(0.218g，61%)。E.3-二甲氨基吡咯烷-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta异丙酯根据方法A，用二甲胺盐酸化物将3-吡咯烷酮-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta异丙酯(0.1g)还原胺化，得到标题物质(0.06g，57%)，为无色固体。1HNMR(CDCl3)300Hz，部分，ppm)δ1.25和1.26(d，3H ea，J＝6.2Hz)，2.09(s，3H)，2.24(s，6H)，4.11(d，1H)，4.35-4.55(m，3-4H)，5.05(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，6.93(m，1H)，7.15-7.35(m，6H)。根据方法B，将0.06g游离碱转化成盐酸化物(0.019g，30%，用乙醚洗)。FAB-MS m/s(相对强度)648(25，MH+)，288(30)，260(27)，141(45)，115(100)。HPLC(60/40)2.25分钟(87%)。实施例244-二甲氨基哌啶-1-羰基-Phe-OEtSer-norCSta异丙酯A.叔-丁氧基羰基-OEtSer二环己基铵盐在0-5℃下，将BOC-L-丝氨酸(9.5g，0.0463mol)在125ml无水二甲基甲酰胺中搅拌，同时分批加入分散在油中的60%氢化钠(5.55g，0.139mol)，历时30分钟。将所得混合物在0-5℃搅拌1.5小时。加入乙基碘(4.1ml，0.0507mol)，并将混合物在25℃搅拌15小时。将混合物倒入搅拌的乙酸乙酯(800ml)和1N NaOH(200ml)的混合物中，分离各层，再用乙酸乙酯洗水层。酸化水层，重复用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，用水洗，干燥，浓缩得到9.25g，86%酸，为油状物。1H NMR(CDCl3，300 mHz，部分，ppm)δ1.17(t，3H，J＝7.0Hz)，1.44(s，9H)，3.52(q，2H，J＝7.0Hz)，3.63(dd，1H，J＝4.1，9.4Hz)，3.88(dd，1H，J＝6.2Hz)，4.42(br，1H)，5.38(d，1H，J＝7.5Hz).The oil was将该油状物溶在乙醚中，并加入7.9ml二环己胺。将混合物浓缩，并溶在己烷中，冷却得到固体，过滤和用己烷洗所得固体(11.6g，71%)。B.BOC-OEtSer-norCSta异丙酯根据方法C，将BOC-OEtSer二环己铵盐(5.0g)与2R-羟基-3S-氨基-4-环己基丁酸异丙酯(norCSta异丙酯，2.94g，美国专利号4，814，342)进行偶合，粗产物用硅胶色谱法纯化，用1/5(v/v)乙酸乙酯-己烷注入和洗脱，得到3.72g(67%)标题物质，为无色泡沫状物，TLC Rf0.42(二氧化硅，1∶1己烷∶乙酸乙酯)。1H NMR(CDCl3，300 mHz，部分，ppm)δ1.20(t，3H，J＝7.0Hz)，1.26(d，6H，J＝6.3Hz)，1.44(s，9H)，3.16(d，1H，J＝4.7Hz)，3.36(dd，1H，J＝7.6，8.7Hz)，3.52(q，2H，J＝7.0Hz)，3.74(dd，1H，J＝3.7，9Hz)，4.04(dd，1H，J＝1.7，5.0Hz)，4.09(br，1H)，4.49(m，1H)，5.02(七重峰，1H，J＝6.3Hz)，5.39(br，1H)，6.55(d，1H，J＝9.8Hz).FAB-MS m/e(相对强度)459(50，MH+)，483(100)，359(95).C.OEtSer-norCSta异丙酯盐酸化物根据方法D，将BOC-OEtSer-norCSta异丙酯(3.72g)脱保护，得到3.46g标题物质。为无色固体，TLC Rf0.20(二氧化硅，18/2/1HCCl3/乙醇/乙酸)。1H NMR(DMSO-d6，300 mHz，部分，ppm)δ1.14(t，3H，J＝7.0Hz)，1.17和1.19(d，3H ea，J＝6.0，6.3Hz)，3.47(m，2H)，3.65(dd，1H，J＝3.5，10.4Hz)，4.01(m，2H)，4.21(m，1H)，4.83(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，5.60(d，1H，J＝5.2Hz)，8.17(br，1H)，8.25(d，1H，J＝9.1Hz).D.4-哌啶酮-1-羰基-Phe-OEtCys-norCSta异丙酯根据一般方法C，将2.18g OEtSer-norCSta异丙酯盐酸化物和1.6g4-哌啶酮-1-羰基-Phe(美国专利号4，814，342)进行偶合。粗产物用100g硅胶的色谱法进行纯化，用乙酸乙酯-己烷(9∶1)注入和洗脱，得到米色泡沫状物，将其从氯仿-己烷中重结晶，得到1.44g(41%)的无色固体，TLC Rf0.22(二氧化硅，乙酸乙酯)∶HPLC(60/40)∶4.37分钟(99%)。1H NMR(CDCl3，300 mHz，部分，ppm)δ1.14(t，3H，J＝7.0Hz)，1.26(d，6H，J＝6.2Hz)，2.34(m，4H)，2.99(dd，1H，J＝8.6，14.1Hz)，3.25(dd，1H，J＝5.6，14.0Hz)，3.39(dd，1H，J＝6.1，9.1Hz)，3.48(q，2H，J＝7.0Hz)，3.59(m，4H)，3.81(dd，1H，J＝3.2，9.1，Hz)，4.07(dd，1H，J＝2.0，7.4Hz)，4.33(m，1H)，4.49(m，2H)，5.05(m，2H)，6.77(m，2H)，7.2-7.35(m，约5H).FAB-MS m/e(相对强度)631(65，MH+)，359(95)，273(72)，245(100)，125(88).E.4-二甲氨基哌啶-1-羰基-Phe-OEtCys-norCSta异丙酯根据方法A，用二甲胺盐酸化物将4-哌啶酮-1-羰基-Phe-OEtSer-norCSta异丙酯(0.54g)还原胺化，得到0.348g标题物质，为无色固体(产率63%)。1H NMR(CDCl3，300 mHz，部分，ppm)δ1.13(t，3H，J＝7.0Hz)，1.25和1.26(d，3H ea，J＝6.3Hz)，2.25(s，6H)，2.73(m，1H)，2.93(dd，1H，J＝9.1，14.1Hz)，3.27(dd，1H，J＝5.0，14.1Hz)，3.41(m，1H)，3.46(dq，2H，J＝1.4，7.0Hz)，3.87(dd，1H，J＝3.0，9.3，Hz)，4.09(d，1H)，4.4(m，2H)，4.5(m，1H)，4.84(d，1H)，5.06(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，6.8(d，7.2Hz)，7.01(d，1H，J＝9.4Hz)，7.2-7.35(m，5H).根据方法B，将0.36g游离碱转化为盐酸化物(0.30g，82%)。FAB-MS m/e(相对强度)660(100，MH+)，302(41)，274(40)，129(90)。HPLC(60/40)2.34分钟(98%)。实施例254-二甲氨基哌啶-1-羰基-Phe-SMeCys-norCStan-丙酯A.4-哌啶酮-1-羰基-Phe N-羟基琥珀酰亚胺酯。将4-哌啶酮-1-羰基Phe(20g，0.069mol)，N-羟基琥珀酰亚胺(7.93g，0.069mol)，和二环己基碳二亚胺(14.1g，0.069mol)在冰浴中搅拌，且使其加热至25℃过夜。过滤悬浮液，浓缩滤液，将残余物溶在乙酸乙酯中。所得溶液用NaHCO3水溶液洗，再用盐水洗，然后干燥。浓缩溶液得到25.6g标题化合物，为固体(96%)。B.4-派啶酮-1-羰基-Phe-SMeCys二环己胺盐将7.92g4-哌啶酮-1-羰基-Phe-N-羟基琥珀酰亚胺酯的22ml四氢呋喃溶液加到25℃的4.14gS-甲基半胱氨酸的45ml饱和NaHCO3水溶液中。30分钟后，用1N NaOH将pH调至10.5，并用乙醚萃取混合物。水层用HCl酸化至pH为1，并用氯仿萃取。干燥氯仿层，浓缩得到6.9g固体，将其在200g硅胶上进行色谱纯化，注入乙酸乙酯，用1L 5%和10%乙醇-乙酸乙酯分批进行洗脱，得到5.5g不纯固体。将该固体溶在80ml二氯甲烷中，用2.7ml二环己胺处理，并浓缩得到7.9g固体。将其从乙醚-二氯甲烷中重结晶二次，得到4.75g(39%)标题盐。C.4-哌啶酮-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta甲酯根据方法C，将1.44g norCSta甲酯(美国专利号4，814，342)与3.37g 4-哌啶酮-1-羰基-Phe-S-MeCys二环己胺盐进行偶合。将粗产物在240g硅胶上进行色谱纯化，用乙酸乙酯-己烷(2∶1)注入和洗脱，得到2.2g(64%)标题酯。分析计算值59.54%;H，7.33%;N，9.26%。实测值C，59.44%;H，7.30%;N，8.94%。D.4-哌啶酮-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta-正丙酯在100℃下，将4-派啶酮-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta甲酯(0.35g)与0.06ml四异丙醇钛的1ml正丙醇一起搅拌1小时，浓缩，将混合物进行色谱纯化，注入1∶1乙酸乙酯∶己烷，用2∶1，3∶1，4∶1和5∶0乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到0.272g(74%)标题物质，为无色固体。E.4-二甲氨基哌啶-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta-正丙酯根据方法A，用二甲胺盐酸化物将4-派啶酮-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta正-丙酯(0.13g)还原胺化，得到标题物质(0.084g 62%)，为无色固体。1H NMR(CDCl3，300 mHz，部分，ppm)δ0.94(t，3H，J＝7.4Hz)，2.09(s，3H)，2.33(s，6H)，2.95(dd，1H，J＝9.2，14.0Hz)，3.03(dd，1H，J＝5.2，13.8Hz)，3.27(dd，1H，J＝9，14.0Hz)，3.82(d，2H，J＝13.1Hz)，4.10(t，J＝6.9Hz重叠s，3H全部)，4.37-4.45(m，3H)，4.87(d，1H)，6.92(d，1H，J＝8.0Hz)，7.05(d，1Hz，J＝9.4Hz)，7.2-7.35(m，5-6H).根据方法B，将0.084g游离碱转化为盐酸化物(0.56g，63%，用乙醚洗)。HPLC(60/40)3.29分钟(93%)。实施例264-二甲氨基哌啶-1-羰基-Phe-Nle-norCSta异丙酯A.Boc-Nle-norCSta异丙酯根据方法C，将Boc-Nle(3.64g)与2R-羟基-3S-氨基-4-环己基丁酸异丙酯(norCSta异丙酯，3.82g，美国专利号4，814，342)进行偶合，粗产物在硅胶上用色谱法进行纯化，用1/4(v/v)乙酸乙酯/己烷注入和洗脱，得到4.85g(68%)标题物质，为无色泡沫状物TLC Rf0.18(二氧化硅，4∶1己烷∶乙酸乙酯)。1H NMR(CDCl3，300mHz，部分，ppm)δ0.88(t，3H，J＝6.7Hz)，1.26和1.27(d，3H ea，J＝6.3Hz)，1.43(s，9H)，3.18(d，1H，J＝4.4Hz)，3.91(dt，1H)，4.05(dd，1H，J＝1.8，4.4Hz)，4.46(dt，1H)，4.89(br，1H)，5.03(七重峰，1H，J＝6.3Hz)，6.06(d，1H，J＝9.7Hz).FAB-MS m/e(相对强度)4.57(54，MH+)，401(100)，357(88)，315(25)，244(36)，202(43)，126(60).B.Nle-norCSta异丙酯盐酸化物根据方法D，将Boc-Nle-norCSta异丙酯(4.80g)脱保护，得到4.38g标题物质，为无色固体，TLC Rf0.33(二氧化硅，18/2/1 HCCl3/乙醇/乙酸)。1H NMR(DMSO-d6，300mHz，部分，ppm)δ0.87(t，3H)，1.17and1.18(d，3H ea，J＝6.3Hz)，3.74(m，1H)，4.01(dd，1H)，4.25(dt，1H)，4.83(七重峰，1H，J＝6.3Hz)，5.60(d，1H，J＝5.2Hz)，3.17(br，1H)，8.22(d，1H).FAB-MS m/e(相对强度)357(100，MH+)，244(33)，202(20).C.4-哌啶酮-1-羰基-Phe-Nle-norCSta异丙酯根据方法C，将2.18g Nle-norCSta异丙酯盐酸化物和2.33g4-哌啶酮-1-羰基-Phe(美国专利号4，814，342)进行偶合。将粗产物在100g硅胶上用色谱法进行纯化，用乙酸乙酯-己烷(7∶3)注入并洗脱，得到1.83g米色泡沫，将其从氯仿-己烷中重结晶，得到1.20g(24%)标题化合物，为无色固体，TLC Rf0.44(二氧化硅，乙酸乙酯)，mp175-176℃。1H NMR(CDCl3，300mHz，部分，ppm)σ0.85(t，3H，J＝7.3Hz)，1.26(d，6H，J＝6.3Hz)，2.36(m，4H)，3.03(dd，1H，J＝7.9，14.1Hz)，3.17(dd，1H，J＝6.0，14.0Hz)，3.53(m，3H)，3.64(m，2H)，4.10(m，1H)，4.21(m，1H)，4.45(dt，1H)，4.52(m，1H)，5.06(七重峰，1H，J＝6.3Hz)，5.10(d，1H，J＝6.1Hz)，6.35(d，1H，J＝9.7Hz)，7.51(d，1H，J＝7.8Hz)，7.2-7.32(m，5H).FAB-MS m/e(相对强度)629(40，MH+)，357(55)，273(66)，245(100)，202(44)，126(71).HPLC(60/40)5.7分钟.D.4-二甲氨基哌啶-1-羰基-Phe-Nle-norCSta-异丙酯根据方法A，用二甲胺盐酸化物将4-哌啶酮-1-羰基-Phe--Nle-norCSta-异丙酯(0.45g)还原胺化，得到0.362g标题物质，为无色固体(77%产率)。1HNMR(CDCl3，300mHz，部分，ppm)δ0.86(t，3H，J＝7.2Hz)，1.25和1.26(d，3H ea，J＝6.2Hz)，2.34(s，6H)，2.51(m，1H)，3.00(dd，1H，J＝8.4，14.1Hz)，3.18(dd，1H，J＝5.7，14.1Hz)，3.78(d，1H，J＝13.2Hz)，3.89(d，1H)，4.08(d，1H，J＝2.5Hz)，4.22(m，1H)，4.40(m，2H)，4.99(d，1H)，5.04(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，6.54(d，1H，J＝7.9Hz)，6.65(d，1H，J＝9.5Hz)，7.2-7.33(m，5H).根据方法B，将0.36g游离碱转化为盐酸化物(0.39g，96%)。FAB-MS m/e(相对强度)658(40，MH+)，302(50)，274(35)，155(36)，129(100)。HPLC(60/40)2.89分钟(98%)。实施例274-二甲氨基哌啶-1-羰基-Phe-His-norCSta-异丙酯A.Boc-His-norCSta-异丙酯根据方法C，将Dibos-His(3.50g)与2R-羟基-3S-氨基-4-环己基丁酸异丙酯(norCSta异丙酯，2.40g，美国专利号4，814，342)进行偶合，将粗产物在硅胶上用色谱法纯化，用1/1(v/v)乙酸乙酯-己烷注入并洗脱，得到4.85g(68%)标题物质，为米色泡沫状物，TLC Rf0.2(二氧化硅，1∶1己烷∶乙酸乙酯)。1HNMR(CDCl3，300mHz，部分，ppm)δ1.24和1.26(d，3H ea，J＝6.2Hz)，1.44(s，9H)，1.58(s，9H)，2.86(dd，1H，J＝6.0，14.9Hz)，3.03(dd，1H，J＝4.8，14.9Hz)，3.68(br，1H)，4.0(d，1H)，4.29(dt，1H)，4.39(dt，1H)，5.01(七重峰，1H，J＝6.3Hz)，6.18(d，1H，J＝7.2Hz)，7.17(s，1H)，8.01(s，1H).B.His-norCSta异丙酯二盐酸化物在0℃下，将Diboc-His-norCSta异丙酯(3.30g)溶在25ml三氟乙酸中，搅拌2小时，并蒸发。将残余物溶在15ml4M HCl-二噁烷中，并蒸发。将残余物在过滤器上用乙醚洗涤，干燥，得到2.62g(100%)标题物质，为米色粉末。1HNMR(DMSO-d6，300mHz，部分，ppm)δ1.16和1.17(d，3H ea，J＝6.2Hz)，3.08(d，1H，J＝8.2，15.8Hz)，3.24(dd，1H，J＝4.8，15.8Hz)，4.00(d，1H，J＝2.9Hz)，4.23(d，2H)，4.78(七重峰，1H，J＝6.3Hz)，7.5(s，1H)，9.09(2，1H)，14.5(br，1H).C.4-哌啶酮-1-羰基-Phe-His-norCSta异丙酯根据一般方法C，将1.60gHis-norCSta异丙酯二盐酸化物和1.03g 4-哌啶酮-1-羰基-Phe(美国专利号4，814，342)。进行偶合。将粗产物在80g硅胶上用色谱法纯化，将2%乙醇-二氯甲烷注入，用2%，4%，10%和20%的乙醇-二氯甲烷各1L洗脱，得到1.05g(46%)米色泡沫状物。1HNMR(CDCl3，300mHz，部分，ppm)δ1.24和1.28(d，3H ea，J＝6.2Hz)，2.34和2.43(m，3H ea)，2.79(dd，1H)，2.95(dd，1H，J＝4.0，14.0Hz)，3.57(m，4H)，4.05(d，1H，J＝2.3Hz)，4.35(m，1H)，4.43(m，1H)，4.57(m，1H)，5.06(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，5.21(d，1H)，6.80(s，1H)，6.90(d，1H)，7.21-7.37(m，6H).HPLC(60/40)2.21分钟(98%).D.4-二甲氨基哌啶-1-羰基-Phe-His-norCSta-异丙酯根据方法A，用二甲胺盐酸化物将4-派啶酮-1-羰基-Phe-His-norCSta异丙酯(0.395g)还原胺化，得到0.190g标题物质，为无色固体(46%，产率)。1HNMR(CDCl3，300mHz，部分，ppm)δ1.24和1.26(d，3H ea，J＝6Hz)，2.27(s，6H)，2.6-2.95(m，3-4H)，3.15-3.35(重叠 dd，2H)，3.7(d，1H)，3.8(d，1H)，4.06(d，1H，J＝2.7Hz)，4.35(m，2H)，4.59(m，1H)，5.07(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，6.78(s，1H)，7.04(d，1H，J＝9.3Hz)，7.2-7.34(m，5-6H)，7.57(s，1H)，8.1(br，1H).根据方法B，将0.19g游离碱转化为二盐酸化物(0.181g)。FAB-MSm/e(相对强度)682(100，MH+)，381(25)。HPLC(40/60)2.32分钟(97%)。实施例284-二甲氨基哌啶-1-羰基-Phe-L-烯丙基-甘氨酸-norCSta异丙酯盐酸化物A.Boc-L-烯丙基甘氨酸-norCSta异丙酯根据方法C，将Boc-L-烯丙基甘氨酸(450mg)和norCStaOiPr(535mg)进行偶合，将产物用硅胶色谱法纯化(1∶1v/vEtOAc/己烷)，得到593mg(64%)标题化合物，TLC Rf0.73(EtoAc)。B.L-烯丙基甘氨酸-norCSta异丙酯盐酸化物根据方法D，将实施例28A的标题化合物(490mg)脱保护，得到390mg标题化合物，为无色固体。C.4-哌啶酮-1-羰基-Phe-L-烯丙基甘氨酸-norCSta异丙酯根据方法C，将实施例28B标题化合物(305mg)与258mg4-哌啶酮-1-羰基-Phe进行偶合。将产物通过从热异丙醚/乙酸乙酯中研磨进行纯化，得到230mg(44%)标题化合物。D.4-二甲氨基哌啶-1-羰基-Phe-L-烯丙基-甘氨酸-norCSta异丙酯。根据方法A，用二甲胺盐酸化物将200mg实施例28C的标题化合物胺化，得到146mg标题化合物。E.4-二甲氨基哌啶-1-羰基-Phe-L-烯丙基-甘氨酸-norCSta异丙酯盐酸化物根据方法B，将146mg实施例28D的标题化合物转化成盐酸盐。从乙醚中过滤之后，得到137mg标题化合物，为淡黄色固体(86%)。HPLC(70/30)2.54分钟(97%)。FAB-MS(m/e)(相对强度)642.5(MH+)，302.2，274.3。1HNMR(CD3OD，300mHz，部分)δ1.25(d，J＝6.2Hz，3H)，1.29(d，J＝7.4Hz，3H)，1.90(m，1H)，2.45(m，1H)，2.52(m，1H)，2.81(br s，6H)，2.90(dd，J＝10.9，14.1Hz，1H)，4.09(d，J＝2.4Hz，1H)，5.00(m，1H)，5.10(m，2H)，5.80(m，1H)，7.20(m，5H).实施例294-(1-吡咯烷基)哌啶-1-羰基-Phe-L-烯丙基-甘氨酸-norCSta-异丙酯根据方法A，将4-哌啶酮-1-羰基-Phe-L-烯丙基甘氨酸-norCSta异丙酯(100mg)用吡咯烷和氰基氢硼化钠处理。然后，根据方法B，将游离胺转化为其盐酸盐，得到46mg(41%)标题化合物，为淡黄色粉末。HPLC(70/30)3.09分钟(92%)。FAB-MS(m/e)(相对强度)668.5(MH+)，328.2，300.3。1HNMR(CDCl3，300mH2，部分)δ1.24(d，J＝6.3Hz，3H)，1.26(d，J＝6.1Hz，3H)，2.80(m，2H)，2.94(dd，J＝8.6，14.1Hz，1H))，3.20(dd，J＝5.3Hz，14.1Hz，1H)，3.50(m，1H)，3.70(m，2H)，4.10(m，1H)，4.82(d，J＝4.0Hz，1H)，5.10(m，2H)，5.60(m，1H)，6.41(d，J＝7.0Hz，1H)，6.89(d，J＝9.4Hz，1H)，7.30(m，5H).实施例30(4-(4-二甲氨基)-1-哌啶子基)-2R-苄基琥珀-酰-SMeCys-norCSta异丙酯A.4-(4-哌啶酮)-2R-苄基琥珀酸1-苄酯根据方法C，将2R-苄基琥珀酸1-苄酯(其制备如J.Plattner等在J.Med.Chem.，31，2277，(1988)中所述)(1.82g)和4-哌啶酮单水合物盐酸化物(1.03g)进行偶合，得到2.08g(90%)标题化合物。B.4-(4-哌啶酮)-2R-苄基琥珀-酰-SMeCys-norCSta异丙酯将实施例30A的标题化合物(1.90g)用处于乙醇中的Pd(OH)2进行催化氢化(45PSI H2，16小时)，得到760mg(53%)游离酸。然后，根据方法C，将粗酸与SMeCys-norCSta异丙酯进行偶合，经硅胶色谱法(乙酸乙酯)纯化之后，得到405mg(27%)的标题化合物。C.(4-(4-二甲氨基)-1-哌啶子基)-2R-苄基琥珀-酰-SMeCys-norCSta异丙酯根据方法A，用二甲胺盐酸化物将实施例30B的标题化合物(105mg)还原胺化，得到标题化合物。FAB-MS m/e(相对强度)661.3(MH+)，301.2。1HNMR(CDCl3，300mHz，二个旋转异构体)δ1.22(d，3H)，1.23(d，3H)，2.23(s，1.5H)，2.24(s，1.5H)，3.70(m，1H)，4.05(d，1H)，4.52(m，1H)，5.00(七重峰，1H)，6.66(d，0.5H)，6.70(d，0.5H)，6.74(d，0.5H)，6.72(d，0.5H)，7.20(m，6H).HPLC(70/30)3.05分钟(95%)。根据方法B，将游离胺转化成盐酸盐(62mg，37%)。实施例314-二甲氨基哌啶-1-羰基-3-L-苯基-乳酰-SMeCys-norCSta-异丙酯A.4-哌啶酮-1-羰基-3-L-苯基乳酸在0℃，将L-3-苯基乳酸苄酯(1.30g)的5ml二氯甲烷溶液逐滴加到搅拌的咪唑(691mg)和1，1′-羰基二咪唑(843mg)的20ml无水二氯甲烷溶液中。在0℃下搅拌15分钟之后，将溶液加热至23℃，再搅拌1小时。一次加入哌啶酮单水合物盐酸化物(780mg)和三乙胺(564mg)的5ml二氯甲烷溶液，并将反应混合物搅拌18小时。将混合物用乙酸乙酯(150ml)稀释，并用IN氢氧化钠，水，和盐水萃取，然后干燥(MgSO4)，并浓缩。将粗产物用硅胶色谱法(乙酸乙酯/己烷25∶75)纯化，得到1.60g(83%)苄酯。将该酯用氢气(45PSI)和Pd(OH2)(100mg)的乙醇处理16小时，通过硅藻土(Celite(商标))过滤，浓缩得到1.00g(72%)标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ2.40(m，4H)，3.18(dd，1H)，3.32(dd，1H)，3.70(m，4H)，5.17(dd，1H)，6.80(br.s，1H)，7.25(m，5H).B.4-哌啶酮-1-羰基-3-L-苯基乳酰-SMeCys-norCSta异丙酯根据方法C，将实施例31A的标题化合物(422mg)和SMeCys-norCSta异丙酯(575mg)进行偶合，经硅胶色谱法(乙酸乙酯/己烷1∶1)纯化后，得到390mg(42%)标题化合物。1H NMR(CDCl3，300 mHz，部分)δ1.22(d，3H)，1.24(d，3H)，2.16(s，3H)，2.45(dd，1H)，2.95(dd，1H)，3.16(dd，1H)，3.33(dd，1H)，4.10(m，1H)，4.45(m，2H)，5.02(七重峰，1H)，5.32(dd，1H)，6.52(d，1H)，6.86(d，1H)，7.25(m，5H).C.4-二甲氨基哌啶-1-羰基-3-L-苯基乳酰-SMeCys-norCSta异丙酯根据方法A，用二甲胺盐酸化物将实施例31B的标题化合物(228mg)还原胺化，得到145mg标题化合物。FAB-MS(m/e)(相对强度)663(MH+)，300，275。1HNMR(CDCl3，部分)δ1.22(t，6H)，3.10(dd，1H)，3.18(m，1H)，4.40(m，2H)，5.02(七重峰，1H)，5.17(m，1H)，6.65(m，2H)，7.25(m，6H).根据方法B，将游离碱转化为其盐酸盐，得到无色固体(132mg，55%)实施例324-(1-吡咯烷基)哌啶-1-羰基-Phe-丝氨酸-norCSta异丙酯A.Boc-Ser-norCSta-异丙酯根据方法C，将1.05g Boc-Ser和1.30g norCSta异丙酯进行偶合，将产物用硅胶色谱法(乙酸乙酯)纯化，得到1.86g标题化合物(93%)。B.4-哌啶酮-1-羰基-Phe-Ser-norCSta异丙酯根据方法D，将1.86g实施例32A的标题化合物脱保护，得到1.47g无色固体。再根据方法D，将该固体与1.38g4-哌啶酮-1-羰基-Phe进行偶合，经硅胶色谱法(乙酸乙酯/甲醇，95∶5)纯化后，得到1.24(47%)无色固体。1H NMR(CDCl3，部分)δ1.25(d，6H)，3.0(dd，1H)，3.18(dd，1H)，3.88(dd，1H)，4.10(m，2H)，4.40(m，2H)，4.55(m，1H)，5.02(七重峰，1H)，5.45(d，1H)，7.02(d，1H)，7.22(m，6H).FAB-MS(m/e)(相对强度)603(MH+)，33，273，245.C.4-(1-吡咯烷基)哌啶-1-羰基-Phe-Ser-norCSta异丙酯根据方法A，用吡咯烷将182mg实施例32B的标题化合物还原胺化，经硅胶色谱法(10%甲醇/乙酸乙酯)纯化后，得到125mg标题化合物。根据方法B，将游离碱转化为盐酸盐(105mg，50%)。FAB-MS(m/e)(相对强度)659(MH2+)，328，300.1H NMR(CD3OD，300 mHz，部分)δ1.21(d，3H)，1.22(d，3H)，2.60(m，4H)，2.70(m，2H)，2.90(dd，1H)，3.20(dd，1H)，3.40(dd，1H)，5.00(七重峰，1H)，5.30(d，1H)，7.24(m，5H).实施例334-(双-(2-甲氧基乙基)-胺)哌啶-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta异丙酯根据方法A，用双-(2-甲氧基乙基)胺将4-哌啶酮-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta异丙酯(734mg)还原胺化，得到120mg(15%)标题化合物。FAB-MS(m/e)(相对强度)750.3(MH+)，390.1，362.1.1H NMR(CDCl3D，300mHz，部分)δ1.25(d，3H)，1.28(d，3H)，2.10(s，3H)，2.92(dd，1H)，3.13(dd，1H)，3.30(s，6H)，3.38(t，4H)，5.00(m，2H)，6.96(d，1H)，7.20(d，1H)，7.24(m，5H).根据方法B，将游离碱转化为盐酸盐，得到无色固体(110mg，91%)。实施例342-(4-吗啉代)乙基-1-氨基-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta异丙酯A.2-(4-吗啉代)乙基-1-氨基-1-羰基-Phe将Phe-苄酯异氰酸盐(420mg)和4-(2-氨基乙基)吗啉溶在15ml二氯甲烷中，并在23℃下搅拌16小时。将混合物用50ml乙酸乙酯稀释，并用1N NaOH洗涤，再用盐水洗涤。然后将溶液干燥(K2CO3)，浓缩得到500mg苄酯。将粗酯通过催化氢化(H2，45 PSI，Pd(OH)2，乙醇1%乙酸)脱保护。16小时后，用硅藻土(Celite(商标))过滤混合物，并浓缩得到291mg(32%)的标题化合物。1H NMR(CD3OD)，δ2.90(m，3H)，3.00(m，4H)，3.05(dd，1H)，3.50(m，2H)，3.80(m，4H)，4.35(m，1H)，7.20(m，5H).B，2-(4-吗啉代)乙基-1-氨基-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta异丙酯根据方法C，将L-SMeCys-norCSta异丙酯盐酸化物(396mg)和2-(4-吗啉代)乙基-1-氨基-1-羰基-Phe(291mg)进行偶合，将产物进行色谱法纯化(硅胶，甲醇/乙酸乙酯，5∶95)，得到190mg游离碱。FAB-MS(m/e)(相对强度)664.2(MH2+)，244.2，157.0.1H NMR(CD3OD，300 mHz，部分)δ1.30(d，6H)，2.10(s，3H)，2.45(m，5H)，2.75(dd，1H)，2.98(dd，1H)，3.22(m，2H)，3.65(m，4H)，4.10(d，1H)，5.00(七重峰，1H)，6.88(d，1H)，6.90(d，1H)，7.25(m，6H).根据方法B，将游离胺转化为其盐酸盐，得到170mg(32%)无色固体。HPLC(70/30)2.97分钟(92%)实施例352-(4-吗啉代)丙基-1-氨基-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta异丙酯A.2-(4-吗啉代)丙基-1-氨基-1-羰基-Phe根据实施例34A所描述的方法，从340mg4-(3-氨基丙基)吗啉和640mg Phe-苄酯异氰酸盐制备标题化合物，得到763mg(80%)游离酸。1HNMR(CDCl3，300 mHz，部分)δ1.78(m，2H)，2.90(m，6H)，3.05(m，3H)，3.20(dd，1H)，3.75(t，1H)，3.80(m，4H)，4.43(m，1H)，6.05(m，1H)，7.20(m，5H).B.2-(4-吗啉代)丙基-1-氨基-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta异丙酯根据方法C，将实施例35A的标题化合物(763mg)和SMeCys-norCSta异丙酯(766mg)进行偶合，得到标题化合物，为无色泡沫状物。FAB-MS(m/e)(相对强度)678.4(MH+)，171.11H NMR(CDCl3，部分)δ1.22(d，3H)，1.23(d，3H)，2.07(s，3H)，2.45(m，4H)，2.70(dd，1H)，3.08(dd，1H)，3.22(m，2H)，4.10(m，1H)，4.50(m，2H)，5.10(七重峰，1H)，6.95(d，1H)，7.25(m，6H).根据方法B，将游离胺转化为标题化合物的盐酸盐，得到536mg(40%)无色固体。HPLC(70/30)3.00分钟(94%)。实施例36(1-二甲氨基)-环己烷-4-羰基-Phe-SMeCys-norCSta异丙酯A.1-环己酮-4-羰基-Phe-SMeCys-norCSta异丙酯根据方法C，将1-环己酮-4-羧酸(320mg)和Phe-SMeCys-NorCSta异丙酯(1.23g)进行偶合，并用结晶法(热的异丙醚/乙酸乙酯)纯化，得到950mg(67%)的标题化合物。FAB-MS(m/e)(相对强度)632.3(MH+)，361.2，244.3。1H NMR(CDCl3，300 mHz，部分)δ1.25(d，6H)，2.65(dd，1H)，2.90(dd，1H)，3.08(dd，1H)，3.20(dd，1H)，4.10(m，1H)，4.70(q，1H)，5.07(七重峰1H)，6.12(m，1H)，6.50(d，1H)，6.80(m，1H)，7.25(m，5H).B.(1-二甲氨基)-环己烷-4-羰基-Phe-SMeCys-norCSta异丙酯根据方法A，用二甲胺盐酸化物将300mg1-环己酮-4-羰基-Phe-SMeCys-norCSta异丙酯还原胺化，得到1∶1的顺和反环己烷异构体的混合物。通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/甲醇，85∶15)的纯化不能使两种异构体分开。FAB-MS(m/e)(相对强度)661.3(MH+)，154.1，119.9。1H NMR(CDCl3，300 mHz，部分1，两种异构体)δ delta1.30(d，6H)，2.09(s，3H)，2.19(s，3H)，2.24(s，3H)，2.68(m，1H)，3.00(m，2H)，3.20(m，1H)，4.10(d，1H)，4.65(q，1H)，5.05(七重峰，1H)，6.61(d，0.5H)，6.62(d，0.5H)，6.78(d，0.5H)，6.80(d，0.5H)，7.25(m，6H).根据方法B，将游离胺转化为标题化合物的盐酸盐，得到200mg(61%)无色固体。HPLC(60/40)4.24和5.46分钟(96%，比例1∶1)。实施例374-(1-吡咯烷基)哌啶-1-羰基-Phe-SMeCys-2S-氨基-1-环己基-(3R，4S)-二羟基-6-甲基庚烷A.Boc-SMeCys-2S-氨基-1-环己基-(3R，4S)-二羟基-6-甲基庚烷根据方法C，将2S-氨基-1-环己基-(3R，4S)-二羟基-6-甲基庚烷(其制备如J.Luly等。在J.Med.Chem.，31，2264(1988)中所述)(476mg)和Boc-SMeCys(420mg)进行偶合，经从热的异丙醚/己烷中结晶后，得到343mg(43%)标题化合物。1H NMR(CDCl3，300 mHz，部分)δ0.89(d，3H)，0.92(d，3H)，1.44(s，9H)，1.95(m，1H)，2.15(s，3H)，2.88(d，2H)，3.22(d，2H)，3.32(m，1H)，4.03(d，1H)，4.22(q，1H)，4.40(m，1H)，5.32(d，1H)，6.30(d，1H).B.4-哌啶-1-羰基-Phe-SMeCys-2S-氨基-1-环己基-(3R，4S)-二羟基-6-甲基庚烷根据方法D，将实施例37A的标题化合物(340mg)脱保护。根据方法C，将所得盐酸盐与4-哌啶酮-1-羰基-Phe(236mg)进行偶合，经硅胶色谱法(乙酸乙酯/己烷，80∶20)纯化后，得到240mg(51%)标题化合物。FAB-MS(m/e)634(MH+)，361，274，244.1H NMR(CDCl3，300 mHz，部分)δ0.94(dd，6H)，2.12(s，3H)，2.90(dd，1H)，3.20(m，2H)，3.40(m，2H)，4.03(d，1H)，4.32(m，1H)，4.42(m，1H)，4.58(q，1H)，4.90(d，1H)，6.95(d，1H)，7.30(m，6H).C.4-(1-吡咯烷基)哌啶-1-羰基-Phe-SMeCys-2S-氨基-1-环己基-(3R，4S)-二羟基-6-甲基庚烷根据方法A，用吡咯烷将4-哌啶-1-羰基-Phe-SMeCys-2S-氨基-1-环己基-(3R，4S)-二羟基-6-甲基庚烷(149mg)还原胺化，经硅胶色谱法(乙酸乙酯/甲醇，80∶20)纯化后，得到150mg标题化合物FAB-MS(m/e)688.7(MH+)，328.3，300.3.1H NMR(CDCl3，300mHz，部分)δ0.94(d，6H)，2.23(s，3H)，2.55(m，4H)，2.80(m，2H)，3.20(dd，1H)，3.40(dd，1H)，4.18(m，1H)，4.40(m，1H)，4.82(d，1H)，6.95(d，1H)，7.30(m，7H).根据方法B，将游离胺转化为其盐酸盐，得到145mg(83%)盐，为淡黄色粉末。实施例384-三甲氨基哌啶-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta-异丙酯碘化物在25℃下，将4-二甲氨基哌啶-1-羰基-Phe-SmeCys-norCSta异丙酯(100mg)溶在3.5ml乙腈中，并用19μl(2当量)甲基碘处理。45分钟之后，蒸发溶液，将固体残余物在滤纸上用乙醚洗涤，并干燥，得到109mg无色固体。HPLC(60/40)1.41分钟(27%，碘化物)和2.46分钟(70%)。1HNMR(300mHz，CH3OH-d4，部分，ppm)δ1.26(d，6H，J＝6.3Hz)，2.13(S，3H)，3.07(S，9H)，4.12(d，1H，J＝2.7Hz)，5.00(七重峰，1H，J＝6.3Hz)。FAB-MS(m/e)(相对强度)676.3(200，M对于阳离子)。用上面36-37页所描述的肾素抑制测定法，将实施例1-38的化合物在pH为7.4时，进行抑制人血浆肾素活性试验。所有化合物的IC50均小于50纳摩尔。用实施例6B/6C的方法，用适当的statines(EP332008，实施例12和实施例13)代替norCSta异丙酯和SMeCys代替OMeTyr，接着用实施例30的方法，合成下列类似物。表 ＊ 在实施例39-82中，FAB是对最终产物的盐酸盐而做≠ 在实施例39-82中，NMR是对最终产物的游离碱而做用实施例11的方法，其中用适当的氨基酸代替OMeTyr，制备下列类似物表 用实施例6的方法，其中用SMeCys代替OMeSer，用适当的norCSta酰胺(实施例50)代替norCSta异丙酯，合成下列类似物表 实施例50A.norCSta-2′-氨基甲基吡啶基酰胺盐酸化物将54mg(0.5mmol)2-氨基甲基吡啶，67.5mg(0.5mmol)N-羟基苯并三唑和103mg(0.5mmol)二环己基碳二亚胺依次加到Boc norCSta酸(US4，599，198)，150.5mg(0.5mmol)的15ml二氯甲烷溶液中。在室温搅拌过夜后，过滤反应混合物，并蒸发至干。将残余物溶在乙酸乙酯中，过滤，并将所得溶液用饱和NaHCO3水溶液，盐水洗涤，并用无水MgSO4干燥，得到256mg标题化合物的Boc衍生物，为泡沫状物，使用方法D，将其转化为200mg标题物质，为泡沫状物1HNMR(CD3OD)(部分)8.10(d，1H，J＝8Hz)。B.用前述方法，用适当的胺，制备下列类似物质。表 用实施例6的方法，其中用SMeCys代替OMeSer，用适当的norCSta酯(实施例59)代替norCSta异丙酯，合成下列类似物表 实施例59A.norCSta-反-2′-反-5′-二甲基环戊酯盐酸化物将NorCSta甲酯盐酸化物(US4，814，342)，200mg，在1.5g反-2-反-5-二甲基环戊醇(L.Brener;H.C.Brown;J.Org.Chem.1977，42，2702)中浆化。在25℃下将所得浆液用无水HCl气体饱和，然后加热至90-100℃过夜。当冷却至室温之后，将反应混合物用乙醚稀释，收集所得固体，得到215mg标题化合物，为白色非晶形固体。1HNMR(DMSO-d6)(部分)0.95(2d′s，6H)，2.95(m，2H)，4.03(t，1H)，4.26(t，1H)。B.使用前述方法，以类似的方式，用适当的醇，制备下列有关的物质表 用实施例6B/6C的方法，其中用适当的norCSta酯(实施例50)代替norCSta异丙酯，接着用实施例30的方法，合成下列类似物表 用实施例30A/30B的方法，其中用3-二甲氨基氮杂环丁烷或3-哌啶子基氮杂环丁烷(日本;74，109，369;A.G.Anderson;R.Lok;J.Org.Chem.1972，37，3953)代替4-哌啶酮，合成下列类似 用实施例11A-E的方法，其中用1-萘基丙氨酸代替Phe，然后用实施例11G的方法，其中用N-甲基乙醇胺或N-甲基-N′-Boc-乙二胺代替二甲胺，合成下列类似物表 ＊ 在对Boc前体实施方法D之后用实施例11的方法，在步骤G，用适当的氨基酸代替OMeTyr和用哌啶代替二甲胺，制备下列类似物。表 实施例734-(1-二甲氨基)哌啶-1-羰基-3-噻吩基丙氨酸-SMeCys-2S-氨基-1-环己基-(3R，4S)-二羟基-6-甲基-庚烷用实施例37的方法，在步骤C，用3-噻吩基丙氨酸代替Phe，用二甲胺代替吡咯烷，合成标题化合物1HNMR(CDCl3)2.09(S，3H)，2.24(S，6H)，2.79(d，3H)，5.80(m，1H)，6.10(m，1H)，FAB(M+H)+668.4。用实施例6的方法，用SMeCys代替OMeSer，用适当的Statine脂(实施例59)代替norCSta异丙酯，在步骤E，用哌啶代二甲胺，合成下列类似物 用实施例6的方法，其中用SMeCys代替OMeSer，用OMeTyr或六氢Phe代替Phe，用适当的statine酯(实施例59)代替norCSta异丙酯，制备下列类似物 实施例839-芴基亚甲基氧羰基-S-甲基-L-半胱氨酸根据已报导的方法(J.Org.Chem.1972，37，p3404)，用N-(9-芴基亚甲基氧羰基氧)琥珀酰亚胺和S-甲基-L-半胱氨酸反应，得到标题物质，产率99%。FAB-MS m/e(相对强度)358(25，M++H)，179(100).1H NMR(CDCl3，部分)δ 2.15(s，3H)，3.0(m，2H)，4.22(t，1H)，4.42(d，2H)，4.64(q，2H)，4.70(d，1H).实施例84式Ⅹ的化合物，其中R4＝CH2SCH3，R5＝环己基，和R6＝ 根据一般的方法C，(如上)，将N-(9-芴基亚甲基氧羰基)-S-甲基-L-半胱氨酸(2.20g)和2(S)-氨基-1-环己基-(3R，4S)-二羟基-6-甲基庚烷(1.50g)进行偶合，将粗产物用乙酸乙酯研磨，得到2.4g FMOC-保护的二肽，将其溶在甲醇(35ml)中。在0℃下，引入大大过量的二甲胺，将所得混合物在25℃搅拌，直到完全脱保护(3小时)。蒸发得到无色固体，将其用己烷洗涤并干燥得到标题物质(1.15g)。1H NMR(CDCl3，部分)δ 0.86(d，3H)，0.93(d，3H)，2.11(s，3H)，2.72(dd，1H)，2.96(dd，1H)，3.22(m，2H)，3.59(dd，1H)，4.27(dt，1H)，7.47(d，1H).用直接的类似方法，除了研磨溶剂作适当的变化，或用适当的溶剂体系，采用硅胶柱色谱法代替研磨，通过FMOC-S-甲基半胱氨酸与所需胺进行偶合，制备通式Ⅹ的下列化合物 实施例892S-(N-t-Boc-氨基)-3(R)，4(S)-二羟基-6-甲基-1-苯基-庚烷在回流状况下，将600ml2.0M叔丁基溴化镁滴加到3(S)-(Boc-氨基)-2(R)-羟基-4苯基丁腈(US4，599，198，50g)的650ml乙醚溶液中，并将混合物搅拌回流1小时。将混合物倒入冰中，用乙醚萃取，经干燥和浓缩之后，得到相应的异丁基酮，为一油状物，将其放置结晶。加入THL(1L)和乙醇(0.25L)，将溶液在0℃下用19.2gNaBH4处理。搅拌过夜后，将混合物部分浓缩，倒入1L冰水中，用10%柠檬酸水溶液处理，并将溶液重复用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥，得到58g无色固体，将其从1∶4乙酸乙酯-己烷中结晶。再从相同溶剂中重结晶，得到20.3g标题物质，mp139-140℃，[α]20D-56.4°(c＝1，CHCl3)。实施例902(S)-氨基-3(R)，4(S)-二羟基-6-甲基-1-苯基庚烷将上例的产物(6.0g)在0℃下溶在三氟乙酸(25ml)中，在该温度搅拌20分钟，并浓缩。将残余物溶在5ml4MHCl-二噁烷中，并蒸发溶液，得到一种无色固体，其中含有标题物质的盐酸化物和相应的三氟乙酰胺衍生物。利用酸-碱萃取得到2.09g标题物质，为无色固体。FAB-MS 238(100%，M++H)。实施例914-酮哌啶-1-羰基-p-碘Phe根据方法D的条件，从1.45g4-酮哌啶-1-羰基-p-碘Phe苄酯得到1.45g无色固体，将其用硅胶色谱法纯化，用乙醇-二氯甲烷梯度洗脱，得到1.03g标题物质，CI-MS417(M++H)。实施例924-酮哌啶-1-羰基-六氢-L-苯基乳酸在0℃下，用7.8ml 6N NaOH处理标题物质的甲酯(9.7g)的100ml THF和50ml水的溶液2小时，浓缩，用250ml水稀释，并用乙醚萃取。酸化水层，并用乙酸乙酯萃取，得到一种无色油状物，将其放置结晶(8.73g)。1HNMR(CDCl3，部分)δ 3.68(br，2H)，3.93(br，2H)，5.07(dd，1H)。FAB-MS 298(100% M++H)。实施例934-二甲氨基哌啶-1-羰基-0-MeTyr盐酸化物用实施例11E的方法，将1.36g4-二甲氨基哌啶-1-羰基-0-MeTyr苄酯氢化，进一步与所加的3.2ml 1NHCl共蒸发转化为盐酸化物。将残余物用乙醚洗涤，并干燥得到标题物质，为无色固体(1.28g)。1HNMR(CD3OD，部分)2.82(s，6H)，3.75(s，3H)，4.17(m，2H)，4.42(dd，1H)，4.97(s，2H)，6.86(d，2H)，7.13(d，2H)。下列实施例化合物的制备是通过使通式 的指定的中间体与1当量4-[4-二甲氨基哌啶-1-羰基]2(R)-苄基-1-琥珀酰基-S-MeCys偶合，该反应是在0℃下，按照方法C所述进行，用1.1当量三乙胺和1.1当量处于二氯甲烷中的二乙磷酰基氰化物处理并纯化。 实施例1052，5-二氮杂-5-甲基-二环[4.3.0]壬烷a)N-(t-Boc)-3-烯丙基-4-派啶酮在连有Deanstark水分离器并装入4 分子筛的仪器中，将搅拌的N-(t-Boc)-哌啶酮(6g)和烯丙醇(3g)的40ml苯溶液加热回流16小时。将反应冷却至室温，并真空浓缩。加入二甲苯(50ml)，并将反应再回流4小时。冷即之后，将反应物浓缩，并将残余物用色谱法(Amiconmatrix silica SI(商标)，30μm)纯化，得到5.6g标题化合物。1H-NMR(CDCl3，300 MHz)δ 1.50(s，9H)，2.12(m，1H)，2.50(m，4H)，3.02(m，1H)，3.38(m，1H)，4.08(m，2H)，5.03(m，2H)，5.78(m，1H).b)2-BOC-2，5-二氮杂-5-甲基二环[4.3.0]壬烷将上述化合物(5.6g)溶在CH2Cl2(60ml)中，冷却至-78℃，并引入臭氧直到产生蓝色溶液。将氮气通过溶液，以除去过量的臭氧，然后加入二甲硫(3ml)。使反应加热至室温，搅拌过夜，并浓缩。根据方法A，将粗的油液用甲胺还原胺化，经色谱法(Amicon matrix silica SI(商标)，3μm)纯化后，得到720mg标题化合物。H-NMR(CD3OD，300 MHz)δ 1.49(s，9H)，1.50(m，2H)，1.74(m，1H)，1.92(m，1H)，2.05(m，1H)，2.47(m，1H)，2.50(s，3H)，2.52(m，1H)，2.70(m，1H)，3.20(m，2H)，3.48(m，1H)，3.60(dd，1H).FAB-MS 241(MH+)，185.c)2，5-二氮杂-5-甲基-二环[4.3.0]壬烷根据方法D，将上述化合物脱保护，得到标题化合物的二盐酸盐。实施例1064-(二氨基甲基)哌啶a)BOC-(4-甲酰)哌啶将3.5g叔丁醇钾加到搅拌的甲氧基甲基三苯基氯化磷(9.6g)的75ml无水THF溶液中。将溶液搅拌2小时，并加入5.6gN-t-BOC-4-哌啶酮。搅拌16小时后，用1N NaOH使棕色反应混合物骤冷，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠，盐水萃取，干燥(MgSO4)，并浓缩。将残余物用乙醚/己烷(1∶1)研磨，过滤除去固体。浓缩母液，纯化(Amicon matrix silica SI(商标)，30μm)得到5.1g甲基烯醇醚。将该物质溶在40mlTHF中并加入2ml浓HCl。将反应搅拌1小时，用乙酸乙酯稀释，用0.5NNaOH，盐水萃取，干燥(Na2SO4)并浓缩。纯化(Amicon matrix silica SI(商标)，30μm)，得到3.90g标题化合物。1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ 1.43(s，9H)，1.60(m，2H)，1.90(m，2H)，2.39(m，1H)，2.90(m，2H)，3.97(m，2H)，9.64(s，1H).b)BOC-(4-(二甲氨基甲基)哌啶根据方法A，将652mg上述化合物用二甲胺盐酸化物还原胺化，得到656mg标题化合物。1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ 1.12(m，2H)，1.49(s，9H)，1.66(m，1H)，1.75(m，2H)，2.12(d，2H)，2.22(s，6H)，2.69(m，1H)，4.10(m，2H).c)4-(二甲氨基甲基)哌啶根据方法D，将346mg上述化合物脱保护，得到标题化合物的二盐酸盐。实施例1074-(1-哌啶子基甲基)哌啶根据实施例106b所述方法，将638mg N-t-BOC-(4-甲酰)哌啶还原胺化，并脱保护，得到标题化合物。实施例1084-(BOC-(N-甲基)氨基甲基)哌啶)a)1-苄基-4-(BOC-(N-甲基氨基甲基)哌啶。在0℃下，将1-苄基-4-甲酰哌啶(1.13g)和1g4 分子筛加到30ml 2∶1的苯和甲醇的混合物中。用一个喷雾管向体系中引入甲胺气体15分钟。将溶液在0℃再搅拌30分钟，然后浓缩。将残余物溶在甲醇中，冷却至0℃，并一次性加入NaCNBH3(700mg)。使混合物加热至室温，搅拌3小时。通过硅藻土板过滤后，浓缩混合物，用乙酸乙酯稀释，用1N NaoH，盐水萃取，干燥(k2CO3)并浓缩得到1.20g黄色油液。将粗胺溶在2∶1的二噁烷/水的混合物中，并加入二叔丁基碳酸氢酯(1.12g)。通过加入1N NaoH使溶液的pH保持在10-11。2小时后，真空除去二噁烷，将残余物用2X乙酸乙酯萃取。合并有机层，用1N NaoH，盐水洗涤，干燥(k2CO3)并浓缩。纯化(Amicon matrix silica SI(商标)，30um)得到0.80g标题化合物。H-NMR(CDCl3，300 MHz)δ 1.32(m，2H)，1.45(s，9H)，1.62(m，2H)，2.00(m，2H)，2.84(s，3H)，2.92(m，2H)，3.09(d，2H)，3.49(s，2H).FAB-MS319(MH+)。b)4-(N-t-BOC-(N-甲基)氨基甲基)哌啶将上述化合物(0.80g)溶在10mL甲醇中，并加到含有375mg钯黑的50mL5%甲酸的甲醇溶液中。将反应在氧气氛中搅拌36小时，过滤，并浓缩。将残余物溶在乙酸甲酯中，并用1N NaOH，盐水萃取，干燥(Na2SO4)并浓缩得到0.59g标题化合物，为无色油液。1H NMR(CD3OD，300 MHz)δ 1.14(m，2H)，1.43(s，9H)，1.61(m，2H)，1.77(m，1H)，2.53(dt，2H)，2.82(s，3H)，3.03(m，2H)，3.12(m，2H).实施例109a)4-(2-(4-吗啉代)乙基-1-N-甲氨基)-(2R)-苄基琥珀酸1-单苄酯根据方法C，将2(R)-苄基琥珀酸1-单苄酯(700mg)和4-(2-(N-甲基)-氨基乙基)吗啉(372mg)进行偶合，得到518mg标题化合物。H-NMR(CDCl3，300 MHz，部分)δ 2.40(m，4H)，2.50(4H)，2.90(s，3H)，3.10(m，1H)，3.30(m，1H)，3.67(m，4H)，5.10(ABq，2H)，7.20(m，10H).b)4-(2，5-二氮杂-5-甲基-二环[4.3.0]壬烷-(2R)-苄基琥珀酸1-单苄酯根据方法C，将2，5-二氮杂-5-甲基-二环[4.3.0]壬烷(390mg)和2(R)-苄基琥珀酸1-单苄酯(551mg)进行偶合，得到360mg标题化合物。1H NMR(CDCl3，300 MHz，部分)1.36(m，2H)，1.75(m，5H)，2.30(s，3H)，2.72(m，2H)，2.80(m，2H)，3.71(m，1H)，3.93(m，1H)，3.93(m，1H)，5.02(m，1H)，5.22(m，1H).用上述方法，通过将适当的胺和2(R)-苄基琥珀酸1-单苄酯进行偶合制备下列类似物质。实施例117(2，5-二氮杂-5-甲基-二环[4.3.0]壬烷)-1-羰基-Phe/苄酯在0℃下，将L-苯基丙氨酸苄酯异氰酸盐(290mg)和三乙胺(305uL)溶在10ml CH2Cl2中，并加入2，5-二氮杂-5-甲基-二环[4.3.0]壬烷(230mg)。使溶液加热至25℃，并搅拌16小时。用乙酸乙酯稀释混合物用1N NaOH，盐水萃取，干燥(k2CO3)。纯化(Amicon matrix silica SI(商标)，30um)得到210mg标题化合物。1HNMR(CDCl3，300 MHz，部分)δ 1.38(m，1H)，1.65(m，1H)，2.22(s，1.5H)，2.23(s，1.5H)，2.98(m，1H)，3.50(m，1H)，4.77(m，1H)，4.83(m，1H)，5.15(ABq，2H).实施例118a)2，5-二氮杂-5-甲基-二环[4.3.0]壬烷)-1-羰基-Phe将上述实施例的物质氢化(H2，45psi，Pd(OH)2，甲醇，0.95当量的HCl水溶液。5小时后，通过硅藻土(Celite(商标))过滤混合物并浓缩，得到170mg粗酸，所用粗酸没有经进一步纯化。b)4-(2，5-二氮杂-5-甲基-二环[4.3.0]壬烷)-2R-苄基琥珀酸用上述方法，将4-(2，5-二氮杂-5-甲基-二环[4.3.0]壬烷)-2R-苄基琥珀酸1-单苄酯氢化，得到标题化合物。1HNMR(CD3OD，300 MHz，部分)δ 2.00(m，2H)，2.80(m，4H)，2.98(s，3H)，3.72(m，2H)，7.27(m，5H).c)4-(2-(4-吗啉代)乙基-1-N-甲氨基)-2R-苄基琥珀酸用上述方法，将1-苄基4-(2-(4-吗啉代)乙基-1-N-甲氨基)-2R-苄基琥珀酸酯氢化，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3，300 MHz，部分)δ 2.47(dd，1H)，2.79(m，2H)，3.07(s，3H)，3.60(m，2H)，3.81(m，2H)，4.02(m，2H)，4.19(m，2H)，7.22(m，5H). 实施例1254-(4-(N-t-BOC-(N-甲基)氨基甲基)哌啶子基)-2R-苄基琥珀酸将1-苄基4-(4-(BOC-N-)氨基甲基)哌啶子基)-2R-苄基琥珀酸酯(310mg)氢化(H2，45psi，Pd(OH)2，甲醇)，通过硅藻土(Celite(商标))过滤混合物并浓缩，得到标题化合物(190m)，所用该物质没有经进一步纯化。1H NMR(CD3OD，300 MHz，部分)δ 1.12(m，2H)，1.66(m，2H)，2.39(m，1H)，2.60(m，1H)，2.72(s，3H)，3.83(m，1H)，4.40(m，1H).实施例126a)4-(4-BOC-(N-甲基)氨基甲基)哌啶子基-2R-苄基琥珀酸-SMeCys-2(S)-氨基-1-环己基-(3(R)-，(4S)-二羟基-6-甲基庚烷根据方法C，将4-(4-BOC-(N-甲基)氨基甲基哌啶子基)-2R-苄基琥珀酸(180mg)与SMeCys-2(S)-氨基-1-环己基-(3(R)，4(S))-二羟基-6-甲基庚烷(176mg)进行偶合，得到标题化合物(186mg)。1H NMR(CD3OD，300 MHz，部分)δ 0.88(d，3H)，0.91(d，3H)，2.12(s，3H)，2.62(m，1H)，2.82(s，3H)，3.70(m，1H)，4.38(m，1H)，4.53(m，2H)，7.25(m，5H).FAB-MS 761(MH+)，345. 实施例1594-(4-N-甲氧基甲基)哌啶子基)-2R-苄基琥珀酸-SMeCys-2S-氨基-1-环己基-(3R，4S)-二羟基-6-甲基庚烷根据方法D，将4-(4-(BOC-(N-甲基)氨基甲基哌啶子基-2R-苄基琥珀酸-SMeCys-2S-氨基-1-环己基-(3R，4S)-二羟基-6-甲基庚烷(156mg)脱保护，得到标题化合物(167mg)。1H-NMR(CD，OD，300 MHz，部分)0.87(d，3H)，0.91(d，3H)，2.12(s，1.5H)，2.13(s，1.5H)，2.82(d，3H)，3.42(m，1H)，4.35(m，1H)..FAB MS(m/e)661.6(MH+)，301.3.根据一般的方法A，用适当的胺将适当的三肽酮还原胺化，制备下列实施例[160-197]。实施例-2202S-(2(S)-N-t-BOC-氨基-3-环己基-1(R)-羟基)丙-1-基-5(R)-甲基四氢呋喃将实施例216的化合物(870mg)溶在14ml CH2Cl2和14ml饱和碳酸氢钠中。将溶液冷却至0℃，并一次加入碘(680mg)。搅拌30分钟后加入亚硫酸氢钠，然后加入50mL乙醚。有机层用饱和碳酸氢钠，盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩。用快速色谱法(Amicon matrix silica SI(商标)，30um)纯化，得到1.01g初产物碘化物。将该物质(150mg)溶在1.5mL 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮中，并加入24mg NaBH4。在25℃搅拌5天后，用乙醚稀释混合物，用水(3X)，盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。用快速色谱法(Amicon matrix silica SI(商标)，30um)纯化，得到101mg标题化合物。1H NMR(CDCl3，300 MHz，部分)δ 0.90(m，2H)，1.23(d，3H)，1.52(s，9H)，2.10(m，1H)，2.81(d，1H)，3.62(m，1H)，3.69(m，1H)，4.04(m，1H)，4.83(d，1H).实施例-2212S-(2(S)-氨基-3-环己基-1-(R)-羟基)丙-1-基-5(R)-甲基四氢呋喃。根据方法D，将上述实施例的产物(160mg)脱保护，得到130mg标题化合物。实施例226SMeCys-2(S)-氨基-1-环己基-3(R)，4(S)-二羟基-5-环戊基戊烷a)BOC-SMeCys-2(S)-氨基-1-环己基-(3(R)，4(S)-二羟基-5-环戊基戊烷根据方法C，将BOC-SMeCys(254mg)和2S-氨基-1-环己基-(3R，4S)-二羟基-5-环戊基-戊烷(300mg)进行偶合，并将产物从异丙醚/己烷中结晶使其纯化，得到254mg标题化合物。1HNMR(CDCl3，300mHz，部分)δ1.44(s，9H)，2.03(m，1H)，2.15(s，3H)，2.25(m，1H)，2.82(d，2H)，3.25(m，2H)，4.09(m，1H)，4.23(q，1H)，4.39(dt，1H)，5.37(d，1H)，6.43(d，1H).b)SMeCys-2(S)-氨基-1-环己基-(3(R)，4(S))-二羟基-5-环戊基戊烷将BOC-SMeCys-2S-氨基-1-环己基-(3(R)，4(S)-二羟基-5-环戊基-戊烷(245mg)溶在2mL CH2Cl2中，并冷却至0℃。加入三氟乙酸(2.5mL)，将反应在0℃下搅拌1小时。浓缩混合物，并将残余物溶在乙酸乙酯中，用0.5N NaOH，盐水萃取，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到173mg标题化合物。实施例-227SMeCys-2(S)-氨基-1-(2-噻吩基)-(3(R)，4(S))-二羟基-6-甲基庚烷根据方法C，将2S-氨基-1-(2-噻吩基)-3(R)，4(S))-二羟基-6-甲基庚烷(163mg)与BOC-SMeCys进行偶合，并根据实施例226B的方法，将其脱保护，得到标题化合物(117mg)1H NMR(CDCl3，300 MHz，部分)δ 0.86(d，3H)，0.93(d，3H)，1.99(s，3H)，2.42(dd，1H)，2.91(dd，1H)，3.40(d，1H)，3.57(dd，1H)，4.40(m，1H)，6.81(d，1H)，6.92(dd，1H)，7.18(d，1H)，7.70(d，1H).实施例228SMeCys-8(S)-氨基-9-环己基-(6(S)，7(R))-二羟基-1-壬烯根据方法C，将8(S)-氨基-9-环己基-(6(S)，7(R))-二羟基-1-壬烯(142mg)与BOC-SMeCys进行偶合，并根据实施例226B的方法，将产物脱保护，得到标题化合物(94mg)。1H NMR(CDCl3，300 MHz，部分)δ 1.00(m，2H)，2.73(dd，1H)，2.98(dd，1H)，3.18(t，1H)，3.26(d，1H)，3.62(dd，1H)，4.28(dd，1H)，4.60(m，1H)，5.01(m，2H)，5.82(m，1H)，7.50(d，1H).FAB MS 373(MH+).实施例-2294-(4-哌啶酮)-2(R)-(2-噻吩基甲基)琥珀酸酯采用Plattner等，(J.Med.Chem.31，2277，(1988))所述制备3-(2-噻吩基)丙酸的方法，来制备2(R)-(2-噻吩基甲基)琥珀酸1-单苄酯，根据方法C，将其与4-哌啶酮单水合物偶合，并根据实施例125的方法，将单酰胺/单酯产物氢化，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3，300 MHz，部分)δ 2.56(dd，1H)，2.79(dd，1H)，3.12(dd，1H)，3.91(m，1H)，6.82(d，1H)，6.90(dd，1H)，7.13(d，1H).实施例2304-(4-哌啶酮)-2(R)-(4-碘苯基甲基)-琥珀酸酯采用Plattner等，(J.Med.Chem.，31，2277，(1988))所述制备3-(4-碘苯基)丙酸的方法，来制备2(R)-(4-碘苯基甲基)琥珀酸1-单苄酯，根据方法C，将其与4-哌啶酮单水合物偶合，并根据实施例125的方法，将产物氢化，得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3，300 MHz，部分)δ 2.70(m，2H)，3.12(22，1H)，3.23(m，1H)，3.60(m，1H)，3.73(m，2H)，3.99(m，1H)，6.91(d，2H)，7.60(d，2H).实施例-2314-(4-哌啶酮)-2R-(-噻吩基甲基)-琥珀酸酯采用Plattner等(J.Med.Chem.，31，2277，(1988)所述制备3-(3-噻吩基)丙酸的方法，来制备2(R)-(3-噻吩基甲基)琥珀酸1-单苄酯，根据方法C，将其与4-哌啶酮单水合物偶合，然后，根据实施例125的方法，进行氢化得到标题化合物。1H NMR(CDCl3，300 MHz，部分)δ 2.73(dd，1H)，2.88(dd，1H)，3.16(dd，1H)，3.22(m，1H)，3.95(m，1H)，6.90(dd，1H)，6.99(d，1H)，7.27(dd，1H).实施例-2324-(4-三甲氨基-1-哌啶子基)-2R-苄基琥珀酸酯-SMeCys-norCSta异丙酯碘化物根据实施例38所述方法，将4-(4-二甲氨基-1-哌啶子基)-2R-苄基琥珀酸酯-SMeCys-norCSta异丙酯(420mg)转化为标题化合物(320mg)。1H NMR(CDCl3，300 MHz，部分)δ 1.23(d，6H)，2.10(s，1.5H)，2.12(s，1.5H)，3.07(s，4.5H)，3.09(s，4.5H)，3.60(m，1H)，4.67(m，1H)，5.00(m，1H).FAB MS 675(MH+)，256.实施例233S-甲基半胱氨酸-叔-丁酯盐酸化物将13.5g S-甲基半胱氨酸，120mL二噁烷，和10mL浓硫酸的混合物冷却至0℃，并加入异丁烯(大约50mL)。封住容器，将混合物在25℃摇动16小时，并倒入乙酸乙酯，冰和80mL6N NaOH的混合物中。分离各层。水层用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，干燥，并浓缩得到8.5g黄色油液。在其中加入乙醚(110mL)，接着加入9mL4M HCl-二噁烷。过滤所得固体，用乙醚洗涤得到标题物质，为无色固体。1H NMR(D2O，部分)δ 1.53(s，9H)，2.18(s，3H)，3.09(dd，1H)，3.16(dd，1H)，4.28(dd，1H).实施例2344-(4-二甲氨基哌啶子基)-2(R)-苄基琥珀-酰-SMeCys叔-丁酯根据一般方法C，将4-(4-二甲氨基哌啶子基)-2(R)-苄基琥珀酸盐酸化物(5.97g)和S-甲基半胱氨酸叔丁酯盐酸化物进行偶合得到2.97g标题物质，为一种透明油液。FAB-MS 492(100%，M++H).1H NMR 1.38和1.39(s，9H全部)，2.05(s，3H)，2.19和2.20(s，6H全部)，3.80(m，2H)，4.55(m，2-3H)，7.1-7.3(m，5H).实施例2354-(4-二甲氨基哌啶子基)-2(R)-苄基琥珀-酰-SMeCys盐酸化物用一般方法D，将2.67g4-(4-二甲氨基哌啶子基)-2(R)-苄基琥珀酰-SMeCys叔丁酯转化为标题物质(2.98g)。1H NMR(D2O，部分)δ 2.09和2.10(s，3H全部)，2.84(s，6H全部)，7.24-7.40(m，5H).实施例2364-(1-哌啶子基)哌啶-1-羰基-Phe-苄酯将苯丙氨酸苄酯(10mmol)的15mL二氯甲烷溶液滴加到0℃的1.34g咪唑和1.75g羰基二咪唑的二氯甲烷(15ml)溶液中，并将混合物在25℃搅拌1小时。加入2.27g4-(1-哌啶子基)哌啶，将混合物搅拌24小时。用乙酸乙酯稀释，将溶液用1N NaOH和盐水萃取，干燥并浓缩得到一油液将其通过硅胶色谱法用含有三乙胺的乙醇-二氯甲烷试剂洗脱，得到3.69标题物质，为一油液。FAB-MS 450(100%，M++H).1H NMR(CDCl3，部分)δ 3.10(d，2H)，3.90(m，2H)，4.83(m，2H)，5.10(d，1H)，5.17(d，1H)，7.2-7.4(m，10H).用上述方法，从适当的氨基酸酯或取代的乳酸酯和适当的仲胺，也可制备下列实施例。一种或二种胺组分也可以是其酸加成盐形式，其中每当量酸加成盐要另外使用一当量的三乙胺。实施例240六氢苯丙氨酸苄酯盐酸化物在小于5℃下，将BOC-六氢苯丙氨酸(10g)和三乙胺的85mL二氯甲烷(5.4mL)溶液依次用氯甲酸苄酯(5.5mL)和二甲氨基吡啶(450mg)处理。在25℃搅拌30分钟后，将混合物用500mL二氯甲烷稀释，所得溶液用NaHCO3水溶液，1N HCl，1N NaOH，盐水萃取，干燥，并浓缩得到12.2g无色油液。将其溶在15mL二氯甲烷中，并在25℃用95mL 4.7M HCl-二噁烷处理1小时，浓缩将所得固体用乙醚洗涤， 得到9.25g标题物质，为无色固体。实施例2414-酮哌啶-1-羰基-六氢苯丙氨酸将标题物质的苄酯(4.45g)的40mL甲醇和4mL乙酸溶液与450mg10% Pd/C在50p.s.i氢气中一起摇动20分钟。过滤催化剂，浓缩滤液，并将残余物溶在乙酸乙酯中，用水(3X)洗涤所得溶液，干燥，浓缩得到标题物质(3.41g)为无色泡沫状物。1H NMR(CDCl3，部分)δ 2.50(t，4H)，3.71(m，4H)，4.45(m，1H)，5.19(d，1H)，和7.6(br，1H).FAB-MS 297(100%，M++H).实施例2424-(1-吡咯烷基)哌啶-1-羰基-六氢-L-苯丙氨酸将4-(1-吡咯烷基)哌啶-1-羰基-L-Phe(1.5g)的20mL0.22M HCl水溶液与1g10%Rh/C在50p.s.i氢压下一起摇动3小时。过滤催化剂，浓缩滤液，并将残余物用乙醚洗涤，干燥得到标题物质，为无色固体(1.07g)，RP-HPLC 4.76分钟(30/70，100%)。用类似的方法，也可制备下列化合物。 实施例2464-(1-吡咯烷基)哌啶-1-羰基-L-苯丙氨酸苄酯根据一般方法A(如上)，将4-酮哌啶-1-羰基-L-苯丙氨酸苄酯(US4，314，342)用吡咯烷还原胺化，并用色谱法纯化，用乙醇-二氯甲烷梯度洗脱，得到标题物质，为无色固体(3.8g)FAB-MS 410(M++H，100%)，1H NMR(CDCl3，部分)δ 2.54(m，4H)，2.81(dq，2H)，3.09(d，2H)，3.82(dm，2H)，4.85(m，1H)，5.1和5.17，(d，1H ea.)，6.98(m，2H)，7.15-7.4(m，约10H).实施例2514-(1-吡咯烷基)哌啶-1-羰基-L-苯丙氨酸将4-(1-吡咯烷基)哌啶-1-羰基-L-苯丙氨酸苄酯(3.7g) 溶在含有1.1当量1N HCl的15mL水中，将所得溶液与375mg10% Pd/C一起摇动1小时。过滤并浓缩得到残余物，将其用乙醚洗涤并干燥得到标题物质，为无色固体(2.79g)。得到较快流出(极性小)异构体(3.2g)，和较慢流出/极性大异构体(0.57g)及一种混合物(1.75g)。极性小的异构体1NMR(CDCl3，部分)δ 3.41(m，1H)，4.64(d，1H，J＝3.4Hz)，7.25(d，1H，J＝3.2Hz)，7.71(d，1H，J＝3.2Hz).极性大的异构体1H NMR(CDCl3，部分)δ 3.28(m，1H)，4.87(d，1H，J＝3.2Hz)，7.25(d，1H，J＝3.2Hz)，7.71(d，1H，J＝3.2Hz).将这些物质分别转化为其相应的N-t-Boc衍生物，并比较它们的TLC特征极性小的标题物质得到极性小的Boc衍生物，因此可假定具有2(S)，1(R)立体化学，因为这个极性小的Boc衍生物表明具有这种立体化学(EP337295)。用这个方法，也可制备下列化合物。实施例2652(S)-[4-4-二甲氨基哌啶子基)-2(R)-苄基琥珀-酰-S-甲基半胱氨酰氨基)-3-环己基1(R)-(2-咪唑基)-1-丙醇将实施例148的化合物(119mg)在50p.s.i氢气压下，在10ml含有0.34mL 1N HCl的水中，与200mg 20% Pd(OH)2/C催化剂一起摇动24小时。过滤，浓缩，并与乙醚研磨，得到标题物质为二盐酸化物(65mg)FAB-MS641(M++H，20%)，309(20)，155(65)，119(100)。实施例2662(S)-[4-(4-二甲氨基哌啶子基)-2(R)-苄基琥珀-酰-S-甲基半胱氨酰氨基]-3-环己基-1(S)-(2-咪唑基)-1-丙醇。用上述实施例的方法，将实施例104的化合物转化为标题物质。FAB-MS 641(M++H，100%).1H NMR(CDCl3，部分)δ 2.04和2.06(s，3H全部)，2.21和2.23(s，6H全部)，3.62(m，2H)，4.35(m，约3H)，4.44(m，1H)，4.7(d，1H).实施例2674(S)-环己基甲基-5(R)-异丙氧基羰基噁唑烷酮将Nor-CSta异丙酯(30g)一次加到搅拌的25℃的30g羰基二咪唑的250mL二氯甲烷溶液中。1小时后，将溶液用300mL2NHCl洗涤两次，再用300mL2N NaOH，盐水洗涤两次，干燥，浓缩，将残余物用硅胶(500g)色谱法纯化，用1∶3乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到23.6g标题物质。1H NMR(CDCl3，部分)δ 1.26和1.27(d，3N ea)，3.90(m，1H)，4.49(d，1H)，5.11(m，1H)，5.61(br，1H).实施例2684(S)-环己基甲基-5(R)-甲酰-2-噁唑烷酮将28.1g 4(S)-环己基甲基-5(R)-异丙氧基羰基-2-噁唑烷酮的500mL无水甲苯溶液在-78℃，用250ml2.4M二异丁氢化铝的己烷溶液处理，历时20分钟。15分钟后，在-78℃下，滴加50mL甲醇，接着加入500mL50%罗谢尔盐水溶液和500mL乙醚。在25℃分离乙醚层，水层用500mL乙醚萃取两次。合并有机层，用盐水洗涤，干燥，浓缩得到(13.9g，TLC Rf0.23，在乙酸乙酯/二氧化硅中)-黄色泡沫状物，使用该物质没有经过进一步纯化。在TLC板上形成条纹的化合物，即为标题化合物，通过精确地转化为如下所述的各种预知产物进行检定，就单一过程而言，在用NaBH4处理时，性能良好的，极性略小的化合物认为是相应的醇。标题物质给出下列谱13CNMR(CDCl3，部分主要峰)δ 25.91，25.97，26.02，26.06，26.37，32.72，33.50，33.55，33.90，33.96，43.55，43.91，50.18，51.55，55.22，55.49，82.62，83.36，96.19，97.04，159.46，159.67.实施例2694(S)-环己基甲基-5(R)-(2-(1，3-二氧戊环基))-2-噁唑烷酮在一仪器中，将上述实施例的化合物(0.38g)在苯(10mL)中与23mg对一甲苯磺酸和0.2mL乙二醇回流加热，在缩合物进入反应容器之前，使其先滴过3 分子筛。18小时后，冷却混合物，用乙酸乙酯稀释，将所得溶液用1N NaOH洗，干燥，并将残余物用硅胶色谱法纯化，以1∶1乙酸乙酯-己烷洗脱，得到标题物质，为无色固体(290mg)。1H NMR(CDCl3)，部分)δ 3.81(dt，1H)，3.9-4.15(m，4H).5.00(d，1H)，5.82(br，1H)。用类似的制法，制备下列物质，其中用适当的二硫酚或1，3-二羟基丙烷代替乙二醇。 实施例2732(S)-氨基-3-环己基-1-(R)-(2-(1，3-二氧戊环基))-1-丙醇将4(S)-环己基甲基-5(R)-(2-(1，3-二氧戊环基))-2-噁唑烷酮(168mg)和氢氧化钡八水合物(417mg)在5mL二噁烷和3mL水中加热回流2小时。过滤混合物，用二噁烷洗涤固体。浓缩滤液，将残余物溶在20mL乙酸乙酯中。将所得溶液用水洗涤，干燥，并浓缩得到一固体，将其与己烷研磨得到170mg标题物质。1H NMR(CDCl3，部分)δ 3.11(m，1H)，3.37(t，1H)，3.89(m，2H)，4.01(m，2H)，4.87(d，1H).实施例2742(S)-氨基-3-环己基-1(R)-(2-(1，3-二噁烷基)-1-丙醇用上述实施例的方法，从840mg4(S)-环己基甲基-5(R)-2-(1，3-二噁烷基))2-噁唑烷酮得到620mg标题物质。FAB-MS 244(M++H，100%).1H NMR(CDCl3，部分)δ 3.15(m，1H)，3.28(dd，1H)，3.7-3.8(m，2H)，4.10(m，2H)，4.57(d，1H).实施例2752(S)-氨基-3-环己基-1(R)-(2-(1，3-二噻烷基))-1-丙醇将4(S)-环己基甲基-5(R)-(2-(1，3-二噻烷基))-2-噁唑烷酮480mg)的25ml乙腈溶液在25℃用二叔丁基碳酸氢酯(450mg)和4-二甲氨基吡啶(19mg)处理。21小时后，用150ml乙酸乙酯稀释混合物，并用50ml 1N NaOH，盐水洗涤所得溶液，干燥并浓缩。将残余物用硅胶色谱法纯化，以乙酸乙酯-己烷洗脱，得到N-t-Boc噁唑烷酮(FAB-MS346(M++H，100%))。将该物质溶在6mLTHF中，并用1.8ml 2N NaOH和3ml水处理。24小时后，用乙酸乙酯稀释混合物，将所得溶液用盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物用硅胶色谱法纯化，以乙酸乙酯-己烷洗脱，得到2(S)-Boc-氨基-3-环己基-1(R)-(2-(1，3-二噻烷基))-1-丙醇(300mg，FAB-MS376(M++H，25%))。将该物质在0℃溶在3ml三氟乙酸中，并将溶液在25℃搅拌30分钟，蒸发，并将残余物溶在二氯甲烷中。将所得溶液用1N NaOH，盐水洗涤，干燥，并浓缩得到184mg标题物质，为米色固体。FAB-MS276(M++H，100%)。1HNMR(CDCl3，部分)δ 3.28(m，1H)，3.58(dd，1H)，4.11(d，1H)。实施例2762(S)-氨基-3-环己基-1(R)-(2-(1，3-二硫戊烷基))-1-丙醇。用上面实施例相同步骤，经过N-t-Boc噁唑烷酮(FAB-MS388(M++H，10%)和332(M++H-C4H8，100%))和标题化合物的N-t-Boc衍生物(FAB-MS362(M++H，35%))将4(S)-环己基甲基-5(R)-(2-(1，3-二硫戊烷基)-2-噁唑烷酮转化为标题物质。1HNMR(CDCl3，部分)δ 4.63(d，1H，J＝6.9Hz).FAB-MS262(M++H，100%)。实施例277N-叔-丁氧基羰基-4(S)-环己基甲基-2，2-二甲基-5(R)-异丙氧基羰基噁唑烷将Boc-norCSta异丙酯(15.4g)和400mg对甲苯磺酸的180mL2，2-二甲氧基丙烷溶液在40℃搅拌72小时，并用900ml乙醚稀释。将所得溶液用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥并浓缩。将残余物在900g硅胶上进行色谱纯化，用5%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到13.5g标题物质。FAB-MS 384(M++H，10%)，284((M++H-C4H8CO2，100%).1H NMR(CDCl3，部分)δ 1.25(d，6H)，1.44(S，9H)，4.26(m，2H)，5.04(m，1H).实施例278N-叔-丁氧基羰基-4(S)-环己基甲基-2，2-二甲基-5(R)-五氟乙基羰基噁唑烷将-15℃的上面实施例物质(2g)的25ml乙醚溶液引入到26g碘全氟代丙烷中。将所得溶液冷却到-78℃，并用20ml1.3m甲基锂溴化锂络合物处理15分钟。1小时后，加入6ml饱和NH4Cl水溶液，并将混合物用乙醚萃取。合并有机层，连续用饱和NaHCO3水溶液，1NHCl，饱和NaHCO3水溶液，盐水洗涤，干燥，浓缩，并将残余物用硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯-己烷(开始用1%乙酸乙酯梯度)洗脱，得到785mg标题物质。1H NMR(DMSO-D6，部分)δ 1.41(s，9H)，1.56(s，6H).13C NMR(DMSO-D6，部分)δ 93.57(t，水合酮羰基)119.09(qt，CF2)，113.06(tq，CF3)，150(S，CONH).实施例279N-叔-丁氧基羰基-4(S)-环己基甲基-2，2-二甲基-5(R)-1-(1，1，1，2，2-五氟-羟丙基)噁唑烷将上面实施例的化合物(764mg)的乙醇(9ml)溶液在25℃用65mg硼氢化钠处理。2小时后，将混合物用50ml乙酸乙酯稀释，将所得溶液与10mlHCl搅拌。分离各层，有机层用饱和NaHCO3水溶液，盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物用硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯-己烷梯度(开始用1%乙酸乙酯)洗脱，得到521mg较多的，较快流出的组份，为无色固体。1H NMR(CDCl3，部分)δ 1.46(s，9H)，1.52(s，3H)，1.62(s，3H)，3.07(d，1H)，4.14(t，1H).13C NMR(CDCl3)δ 151.2(s)，ea.120.8(qt，CF3)，ca.113.1(tq，CF2)，95(s)，80.4(s)，76.4(s)，68.61(t)，57.5(d)，34.58(s)，32.14(s)，28.36(s)，26.30(s)，26.21(s)，25.89(s).FAB-MS 446(M++H，15%)，390(M++H-C4H8，100%)346(M++H-C4H8CO2，75%).实施例2805(S)-氨基-6-环己基-4(R)-羟基-1，1，1，2，2-五氟-3-己醇将上面实施例的产物(139mg)溶在9ml 1∶1∶1 1NHCl-THF-乙酸中，并将所得溶液在50℃加热54小时，在25℃搅拌72小时，加入乙醚和水，并分离各层。用乙酸乙酯通过酸/碱萃取分离碱性组份，得到94mg残余物，将其用硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷-乙醇梯度(开始用后者的1%)洗脱。这样得到70mg标题物质，TLC Rf 0.13，在18/2/1 CHCl3/EtOH/HOAC中。实施例281S-MeCys-nor-CSta-N-甲基酰胺盐酸化物根据一般方法C，将685mgBoc-S-甲基半胱氨酸和729mg nor-CSta N-甲基酰胺进行偶合，将产物用硅胶色谱法纯化，用1∶4乙酸乙酯-己烷洗脱，得到850mg被保护的二肽。根据一般方法D，该物质脱保护，并将残余物用乙醚洗涤，得到499mg标题物质。FAB-MS 332。(100%，M++H)，1HNMR(DMSO-d6，部分)δ 2.12(S，3H)，2.57(d，3H)，2.62(dd，1H)，2.95(dd，1H)，3.85(d，1H)，3.96(m，1H)，4.09(m，1H)。用相同的一般步骤，用适当的Boc-氨基酸和胺，制备下列化合物。作为个别注释，三氟乙酸能够被HCl-二噁烷代替，通过在乙酸乙酯中，三氟乙酸盐的溶解，接着用碱水溶液萃取，可以分离游离胺。或者，通过在略过量的9H二噁烷-HCl中在0℃下的溶解及蒸发使三氟乙酸盐转化为盐酸化物。权利要求1.一种制备下式化合物或其药学上可接受盐的方法其中Q为条件是R7可以不存在，而且当7不存在时，氮原子不带正电荷，X-也不存在；X-代表药学上可接受的阴离子或共价阴离子；L为0，1，2，或3；K为1，2或3；m和n独立地为0，1或2；每个i独立地为2，3或4；每个G独立地为氧或硫；Y为CH或N；R1和R2独立地选自氢，C1-8烷基，氨基C1-8烷基，羟基-C1-8烷基，C1-6烷氧基-C2-8烷基，C1-6烷基氨基-C2-8烷基，苯基，萘基，吡啶基，咪唑基，噻唑基，二(C1-8烷基)氨基-C2-8烷基，或C1-8烷氧基羰基-C1-8烷基；或R1和R2接到氮原子上，共同形成4-8员环，其中含有0，1或2个原子选自氧、氮和硫组成的基团，而环上其余原子为碳原子，所述的环任意含有1，2，或3个双键，而且上述环可任意含有1或2个选自羟基和C1-6烷基的取代基，如果存在羟基取代基，则每个羟基取代基接到环碳原子上，如果存在C1-6烷基取代基，则每个取代基接到环上的一个碳原子或氮原子上。R7为C1-8烷基，苯基-C1-8烷基，苯基-C1-8烷基-C1-8烷基氨基；P为1或2；R10为氢，C1-8烷基或苯基-C1-8烷基；Z为CH2，O或NR13其中R13为氢或C1-5烷基；D和E独立地选自氢和C1-3烷基，或D和E接到碳上共同形成环丙基，环丁基或环戊基环；R3为苯基，取代的苯基，C5-7环烷基，C5-7环烷基甲基，1-萘基，2-萘基，取代的C5-7环烷基，苯基甲基，取代的苯基甲基，2-噻吩基，取代的2-噻吩基，3-噻吩基或取代的3-噻吩基所述的取代苯基，取代C5-7环烷基，取代苯基甲基，取代的2-噻吩基或取代的3-噻吩基由1或2个选自于C1-5烷氧基，C1-5烷基，卤素和羟基组成的取代基团。R4为C1-8烷基，C1-8取代烷基(其中烷基部分被羟基或1-7个氟原子取代)；HCF2S-C1-5烷基，4-咪唑基甲基，4-噻唑基甲基，C2-8链烯基甲基，C1-8烷基-O-C1-8烷基，或C1-8烷基-S-C1-8烷基；R5为2-噻吩基，3-噻吩基，C5-7环烯基，或1，4-环已二烯基，C1-8烷基，取代C1-8烷氧基，苯基或取代苯基，其中所述的取代C1-8烷基和取代苯基由1或2个选自含有C1-5烷氧基，C1-5烷基，卤素，羟基或氧代的取代基取代，或所述的取代的C1-8烷基被1到7个氟原子取代。R6为CO-C1-8烷基，COO-C1-10烷基，COCH2-苯基，CO0CH2-C1-8取代烷基(其中烷基部分被全氟化或被1到7个氟原子取代)；C1-8烷基硫甲基，2-咪唑基，2-噻唑基，2-噁唑基，其中所述的2-咪唑基，2-噻唑基和2-噁唑基可以在一个或两个环碳原子上任意地被一个或两个独立地选自于氢，C1-8烷基，C2-5链烯基，卤素和C1-5烷氧基羰基的取代基取代，其中所述的咪唑基的一个环氮原子可以另外被选自下列基团的一个取代基取代，这些基团为C1-5烷基；苯基，C5-7环烷基，CONR16R17(其中R16和R17独立地选自上述R1和R2定义的基团，除去R16和R17接到氮原子上不形成一个环)，或CONHR8(其中R8为C1-8烷基或被1-3个卤原子。或被4-吗啉基，噻唑基或咪唑基团取代的C1-8烷基，或由选自上述Q定义中的基团取代)。或R6为下式基团其中j为1或2；R11为氢，C1-6烷基或CH2OH；M为O，S，NR12(其中R12为氢或C1-6烷基)；T为O或S；E为O，S，C=CH2，NR14(其中R14为氢或C1-6烷基)，或CHR15(其中R15为C1-6烷基)；或R6为下式基团其中每个X独立为氧或硫和每个i独立地为2，3或4；或R6为下式基团其中R9为C1-13烷基，C2-8链烯基，苯基-C1-8烷基，或取代的C1-8烷基(其中烷基被全氟化或被羟基或1到7个氟原子取代)；和R18选自上述R1和R2定义的基团，R18形成环除外。包括将下式化合物(其中Y，Z，D，E，R3，R4，R5，R6，m和n定义如上)，(a)适宜还原剂存在下，与式R1R2NH的胺反应(其中R1和R2的定义如上)或(b)式R1R2NH胺的盐酸盐(其中R1和R2的定义如上)反应；和任意地将上述反应产物转化为其药学上可接受的盐。2.一种制备式化合物及其药学上可接受盐的方法，包括将下式化合物(其中Q定义同说明书3-7页，Z，D，E和R3定义同上)与下式化合物偶合其中R4，R5和R6定义同上。3.根据权利要求2的方法，其中所述的式Ⅳ化合是将下式化合物去掉保护基(p)后得到其中Q，Z，D，E和R3的定义同权利要求2，P为保护基。4.根据权利要求1的方法，其中所述的式Ⅱ化合物通过偶合下式化合物(ⅩⅢ)(其中Y，Z，E，D，R3，m和n定义如权利要求1)与下式化合物(Ⅹ)获得。(其中R4，R5和R6定义如权利要求1)。5.根据权利要求1的方法，其中所述的Ⅱ式化合物是将下式化合物(其中R5和R6定义如权利要求1)，与下式化合物偶合获得(其中Y，Z，E，D，R3，R4，m和n定义如权利要求1)6.一种制备如权利要求1描述和定义的式Ⅰ化合物的方法，包括将如描述和定义于权利要求5中的式ⅩⅥ化合物与下式化合物偶合。其中R1，R2，R3，R4，Y，Z，D，E，m和n定义如权利要求1。7.根据权利要求6的方法，其中所述的式ⅩⅪ化合物是将下式化合物去掉保护基(P)后得到其中R1，R2，Y，Z，D，E，R3，R4，m和n定义如权利要求1，P为保护基。8.根据权利要求2的方法，其中所述的式Ⅰ和式Ⅳ化合物是其中Q是式J基团的化合物，所述基团具有下式结构其中R1，R2，R7，l，m和n定义如权利要求2。9.根据权利要求3的方法，其中所述的式Ⅰ，Ⅳ和Ⅲ化合物中是其中Q是式J基团的化合物，其定义如权利要求8。10.一种制备式Ⅲ化合物的方法(其中R1，R2，R3，Z，D，E和l定义如权利要求1，Y为N，每个m和n为1，P为保护基团)，包括将下式化合物(其中R1，R2和l定义如权利要求1)与下列化合物反应a)一种下式化合物其中R3定义如权利要求1，P是保护基团;或b)式AA-OP化合物，其中AA为一种适宜的α-氨基酸，P为保护基，反应在羰基二咪唑或另外用于生成脲当量的光气存在下进行;或c)一种具有下式的化合物其中D，E，R3定义如权利要求1，P为保护基团，在适当的偶合剂存在下进行;或d)一种具有下式的化合物其中D，E，R3定义如权利要求1，P为保护基团，在羰基二咪唑或用于氨基甲酸酯形成的光氣当量存在下进行。11.一种制备具有下式化合物的方法其中Y为N，Z为CH2，P为保护基，m，n，D，E和R3定义如权利要求1，包括以下式化合物(其中m和n定义如权利要求1)与式ⅩⅫ化合物(描述和定义如权利要求10)反应。12.一种制备式ⅩⅢa化合物的方法(描述于权利要求11，其中Y为N，Z为O，P为保护基，m，n，D，E和R3定义如权利要求1)，包括用下式化合物(其中m和n定义如权利要求1)，与描述和定义于权利要求10的式ⅩⅩⅢ化合物反应。13.一种制备式ⅩⅢa化合物的方法(描述于权利要求11中，其中Y为CH，Z为N或O，P为保护基，每个m和n都为1，D，E和R3定义如权利要求1)，包括将下式化合物与a)定义和描述于权利要求10的式ⅩⅩⅢ化合物(其中当所需的化合物为式ⅩⅢa时则其中的Z为0)偶合;或b)式AA-OP化合物(其中AA为适宜的α-氨基酸，P为保护基，当所需的化合物为式ⅩⅢa化合物时，则其中的Z为NH)偶合。全文摘要本发明涉及下列化合物文档编号C07K5/023GK1054071SQ9110114公开日1991年8月28日 申请日期1991年1月17日 优先权日1990年1月18日发明者丹尼斯·J·胡佛, 布鲁斯·A·莱夫卡, 罗伯特·L·罗萨蒂 申请人:美国辉瑞有限公司