一种可口服的铂类抗癌药物/前药及其制备方法与应用

本发明属于医药领域，具体涉及一种可口服的铂类抗癌药物/前药及其制备方法与应用。

背景技术：

1、目前临床用于化疗的抗结直肠癌药物主要为氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康和卡培他滨的不同组合方案，我国《结直肠癌诊疗指南》推荐folfox(氟尿嘧啶/亚叶酸钙、奥沙利铂)、capeox(奥沙利铂、卡培他滨)和folfiri(氟尿嘧啶/亚叶酸钙、伊立替康)作为一线化疗方案。这些药物中除了卡培他滨是口服药以外，其余都需要静脉输注或推注给药，属于全身给药，毒副作用较大，严重降低了患者用药依从性。开发新一代具有靶向作用，低毒性的口服抗结直肠癌药物对于结直肠癌的治疗具有重要的现实意义。

2、奥沙利铂属于第三代铂类抗癌药物，与第一代顺铂、第二代卡铂类似，都属于细胞周期非特异性药物，主要通过进入肿瘤细胞后与dna形成pt-dna加合物，抑制dna的复制和转录，从而介导肿瘤细胞坏死或凋亡。铂类药物是目前临床癌症化疗最重要的药物之一，尤其是在结肠癌的治疗中占据了十分重要的地位。铂类虽然抗肿瘤效果显著，但全身毒副作用明显，主要的副作用主要包括神经毒性、肾毒性、恶心、呕吐等。在临床应用中，铂类药物都需要通过静脉滴注给药，并且有严格的给药时间规定。

3、因此，开发可以靶向结肠癌部位且可口服的抗结直肠癌药物具有重要的现实意义。

技术实现思路

1、针对现有技术存在的缺陷，本发明提供了一种可口服的铂类抗癌药物/前药。

2、结直肠癌的病灶部位——结直肠具有丰富多样的肠道菌群，这些菌群会分泌大量的生物酶，糖苷酶是其中的一大类。本发明通过用糖链修饰铂类药物，制备[糖链-药物]的前药分子，这类前药在到达结直肠部位以前处于无活性状态，大大降低其毒性，到达结直肠后，在肠道菌群酶—糖苷酶的作用下切断糖链，释放出铂类活性分子，达到抗结直肠癌的作用。

3、本发明所提供的可口服的铂类抗癌药物/前药为糖链修饰的铂类药物衍生物；

4、其中，所述铂类药物衍生物的结构式如式i或式ii(化合物4a)或式iii(化合物4b)所示：

5、

6、进一步地，所述式i中的r选自下述基团中的任一种：

7、

8、上式中的*表示r的连接位点。

9、根据上述r基团，所述式i选自下述1a-4a任一所示化合物：

10、

11、所述糖链为可被肠道糖苷酶水解的糖链；

12、进一步地，所述可被肠道糖苷酶水解的糖链选自下述单糖糖链、修饰的单糖糖链、所述单糖或修饰的单糖偶联形成的寡糖链中的任一种：木糖、半乳糖、葡萄糖。

13、进一步地，所述寡糖可为二糖或三糖。

14、进一步地，所述糖链选自下述任一种：

15、

16、更进一步地，所述选自下述任一种：

17、

18、具体地，所述的可口服的铂类抗癌药物/前药为糖链修饰的铂类药物衍生物选自下述任一种：

19、

20、所述中r的定义同式i所述。

21、所述中选自上述g1-g6化合物中-nh2去掉一个h后剩余的基团，即下述基团：

22、

23、本发明还提供了上述化合物的制备方法。

24、根据铂类药物衍生物结构的不同，所述方法分为下述三种：

25、第一种：合成

26、将式i所示的铂类药物衍生物与进行胺酰化反应即得。

27、所述反应中，式i所示的铂类药物衍生物与的投料摩尔比为1：(1.2～1.5)。

28、所述反应在hatu(2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯)和dipea(n,n-二异丙基乙胺)的存在下进行。

29、式i所示的铂类药物衍生物与所述hatu的用量摩尔为1：(1.1～1.8)。

30、式i所示的铂类药物衍生物与所述dipea的用量摩尔为1：(2.0～3.0)。

31、所述反应在溶剂中进行，所述溶剂可为dmf。

32、所述反应的反应条件为：室温下避光反应15～30小时。

33、第二种：合成

34、

35、(1)将g8与草酰氯在催化量dmf的作用下反应，0摄氏度搅拌25～45分钟，然后室温搅拌1～3小时，得到中间体

36、(2)在所述中间体中加入化合物4a的丙酮溶液，氮气保护下反应30～50小时，得到化合物5b；

37、(3)化合物5b全部溶于干燥二氯甲烷，-78摄氏度下加入bcl3，并在该条件下搅拌1～3小时，即得glcoxa-a。

38、第三种：合成

39、

40、将g7和化合物4b在氮气保护下溶于干燥二氯甲烷，加入n-碘代琥珀酰亚胺，-20摄氏度搅拌30分钟，加入三氟甲磺酸三甲基硅酯，-20摄氏度继续搅拌2小时，随后加入三乙胺猝灭反应，反应液浓缩，经硅胶柱过柱分离得到中间体；将所述中间体溶于干燥二氯甲烷，-78摄氏度下加入bcl3，并在该条件下搅拌1～3小时，即得glcoxa-b；

41、所述中间体的结构式如下：

42、

43、本发明还提供了上述可口服的铂类抗癌药物/前药的应用。

44、所述应用为其在制备预防和/或治疗结直肠癌药物中的应用。

45、本发明还保护上述可口服的铂类抗癌药物/前药在制备抑制结直肠癌细胞增殖药物中的应用。

46、本发明所述直肠癌细胞可为人结直肠癌细胞hct116。

47、本发明所述药物产品除含有上述可口服的铂类抗癌药物/前药外，还可含有适宜的载体或赋形剂，以及包含其他起配伍协同作用的有效成分。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。上述药物可以制成片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、注射液等多种形式，优选制备成口服制剂；上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。

48、本发明制备的糖基化铂类化合物，毒性低，水溶性大大增强，且在胃和小肠部位不被降解，可靶向结肠癌部位释药，是一种理想的可口服的抗结直肠癌药物。

技术特征：

1.一类可口服的铂类抗癌药物/前药，其特征在于：为糖链修饰的铂类药物衍生物；

2.根据权利要求1所述的可口服的铂类抗癌药物/前药，其特征在于：

3.根据权利要求2所述的可口服的铂类抗癌药物/前药，其特征在于：

4.根据权利要求3所述的可口服的铂类抗癌药物/前药，其特征在于：

5.权利要求4中所述的制备方法，包括下述步骤：

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：

7.权利要求4中所述glcoxa-a的制备方法，包括下述步骤：

8.权利要求4中所述glcoxa-b的制备方法，包括下述步骤：

9.权利要求1-4中任一项所述的可口服的铂类抗癌药物/前药的应用，所述为下述至少一种：1)在制备预防和/或治疗结直肠癌药物中的应用；2)在制备抑制结直肠癌细胞增殖药物中的应用；

10.一种药物制剂，其包含治疗有效量的权利要求1-4中任一项所述的可口服的铂类抗癌药物/前药及药学上可接受的载体。

技术总结本发明公开了一种可口服的铂类抗癌药物/前药及其制备方法与应用。该前药的结构式如式I所示。本发明通过用糖链修饰铂类药物，制备[糖链‑药物]的前药分子，这类前药在到达结直肠部位以前处于无活性状态，大大降低其毒性，到达结直肠后，在肠道菌群酶—糖苷酶的作用下切断糖链，释放出铂类活性分子，达到抗结直肠癌的作用。本发明制备的糖基化铂类化合物，毒性低，水溶性大大增强，且在胃和小肠部位不被降解，可靶向结肠癌部位释药，是一种理想的可口服的抗结直肠癌药物。技术研发人员：李学兵,程水红,吕迅,刘通受保护的技术使用者：中国科学院微生物研究所技术研发日：技术公布日：2024/6/18