一种α-取代手性膦酸酯类化合物的合成方法

本发明属于化学合成，具体涉及一种α-取代手性膦酸酯类化合物的合成方法。

背景技术：

1、作为α-芳基丙酸的类似物，对映纯的α-取代膦酸如萘普生、布洛芬和膦胺霉素等，具有十分广泛的生物活性，在生物学、药学和化学领域具有重要研究价值。过去几十年里，研究人员在其不对称合成方法开发中付出了巨大努力。其中，最为广泛报道的合成方法是ru,rh,ir,ni等过渡金属催化(tmc)的烯基膦酸酯不对称氢化反应(图1，a)。然而，tmc方法通常需要在高压氢气气氛下使用昂贵且有害的金属催化剂，而且每种底物一般都需要用特定配体以获得最佳选择性，并一般只适用于乙烯基磷酸酯底物。另一种较为有效的方法，是通过手性h-亚磷(膦)酸酯与α,β-不饱和醛、酮、酯以及硝基烷烃的不对称pudovik反应(图1，b)。但是，具有磷手性的h-亚磷(膦)酸酯原料实际上需要提前制备。2019年，fu课题组报道了一种镍/双噁唑啉催化，烯烃与α-溴代膦酸酯亲电体的还原加氢烷基化反应，但需使用2.5当量的(meo)3sih和cs2co3(图1，c)。此外，亲核性碳负离子与烯基膦酸酯的不对称加成反应也有相关报道(图1，d)，但由于可得含磷底物相对较少，因此鲜有广泛应用。

2、通过可以回收利用的手性辅基诱导作用，是一种较为传统但却非常可靠的磷原子α-碳不对称官能化的策略方法，具有底物易得、操作简单、立体选择性高和原子经济性等优点。如光活性的1,2-氨基乙醇、1,2-二胺、薄荷醇以及binol等，已被成功用于膦酸酯毗邻碳手性中心的构建中(图1，e)。但是遗憾的是，上述已知手性诱导反应仍然存在立体选择性低和应用范围窄等问题。总之，如何在磷原子邻近碳原子上，有效构建具有不同烷基或芳基官能团的碳手性中心，仍然具有较大的技术挑战性。

技术实现思路

1、本方法提供了一种通过两步反应，快速高效合成α-取代手性膦酸酯类化合物的方法。

2、第一方面，本发明提供一种α-取代手性膦酸酯类化合物的合成方法，反应式如下式i：

3、

4、反应式中，r为甲基、异丙基、环己基、苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-异丁基苯基、6-甲氧基-2-萘基；r'为甲基、乙基、庚基、异丙基、异丁基、2-氰基乙基、2-氟乙基、2-二氟乙基、2-三氟乙基、烯丙基、环丙基甲基、环己烯基、苄基、2-甲基苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、4-氯苄基、4-碘苄基、4-甲氧基苄基、2-喹啉基；

5、所述合成方法反应步骤分为两步，具体如下：

6、步骤一：将樟脑二醇加入反应瓶中，用惰性气体置换后，用四氢呋喃溶解，在-5～5℃环境下加入三乙胺和三氯化磷，搅拌并充分反应；然后，加入格氏试剂至原料反应完毕；再加入过氧化氢氧化，继续搅拌；反应完全后，加入饱和氯化铵淬灭，萃取后柱层析纯化，得到中间产物1；

7、步骤二：将中间产物1加入反应瓶中，用惰性气体置换后，用甲苯溶解，在-85～-70℃加入lihmds，搅拌并充分反应，然后加入碘代烷继续反应；反应完全后加入饱和氯化铵淬灭，萃取后柱层析纯化，得到α-取代手性膦酸酯。

8、优选地，所述樟脑二醇、三氯化磷、三乙胺、格氏试剂、过氧化氢、lihmds、碘代烷的摩尔比为1:1.1:2.5:1.1:1.1:1.5:1.5。

9、优选地，所述步骤一、二中，用惰性气体置换的具体操作为用氮气置换三次。

10、优选地，所述步骤一中，在0℃加入三乙胺和三氯化磷，搅拌10-20min；加入格氏试剂至原料反应完毕；加入过氧化氢氧化，继续搅拌30min。

11、优选地，所述步骤二中，在-78℃加入lihmds，搅拌30min，然后加入碘代烷，继续反应10-12h。

12、优选地，所述步骤一、二中，萃取后柱层析纯化的具体操作为乙酸乙酯萃取3次，柱层析纯化。

13、第二方面，本发明提供一种α-取代手性膦酸酯类化合物，采用第一方面所述方法合成。

14、说明书附图

15、图1为现有不对称合成方法技术路径图；

16、图2为本发明所述方法的不对称合成方法技术路径图。

技术特征：

1.一种α-取代手性膦酸酯类化合物的合成方法，其特征在于，所述合成方法反应式如下式i：

2.根据权利要求1所述的α-取代手性膦酸酯类化合物的合成方法，其特征在于，所述樟脑二醇、三氯化磷、三乙胺、格氏试剂、过氧化氢、lihmds、碘代烷的摩尔比为1:1.1:2.5:1.1:1.1:1.5:1.5。

3.根据权利要求1所述的α-取代手性膦酸酯类化合物的合成方法，其特征在于，所述步骤一、二中，用惰性气体置换的具体操作为用氮气置换三次。

4.根据权利要求1所述的α-取代手性膦酸酯类化合物的合成方法，其特征在于，所述步骤一中，在0℃加入三乙胺和三氯化磷，搅拌10-20min；加入格氏试剂至原料反应完毕；加入过氧化氢氧化，继续搅拌30min。

5.根据权利要求1所述的α-取代手性膦酸酯类化合物的合成方法，其特征在于，所述步骤二中，在-78℃加入lihmds，搅拌30min，然后加入碘代烷，继续反应10-12h。

6.根据权利要求1所述的α-取代手性膦酸酯类化合物的合成方法，其特征在于，所述步骤一、二中，萃取后柱层析纯化的具体操作为乙酸乙酯萃取3次，柱层析纯化。

7.一种α-取代手性膦酸酯类化合物，采用权利要求1～6中任意一项所述方法合成。

技术总结本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种α‑取代手性膦酸酯类化合物的合成方法。本方法首先基于樟脑二醇(CAMDOL)手性辅基获得相应的膦酸酯底物，然后通过LiHMDS对去质子化及碘代烷亲核取代反应，精准构建磷原子邻近叔碳手性中心，进而以高达92％的产率和99:1的非对映选择性，获得结构多样的α‑不对称烷基/芳基化膦酸酯产物，其中包括药物萘普生和布洛芬的磷似物。本发明所述合成方法，底物易得，立体选择性高，产物收率较高，脱除辅基后处理简便。技术研发人员：时恩学,黄煜,张玉龙受保护的技术使用者：中国人民解放军军事科学院防化研究院技术研发日：技术公布日：2024/6/18