抗病毒前药及其用途的制作方法

本公开涉及用作恩曲他滨(entricitabine，ftc)或拉米夫定(lamivudine，3tc)的前药的化合物或其药学上可接受的盐、包含其药物组合物和制剂、及其用于治疗病毒感染，特别是由乙型肝炎病毒(hbv)和人免疫缺陷病毒(hiv)引起的感染的用途。

背景技术：

1、核苷类似物及其前药衍生物已经用于治疗和预防人免疫缺陷病毒(hiv)感染和乙型肝炎病毒(hbv)。恩曲他滨和拉米夫定作为合成的核苷类似物，具有抗hiv和hbv两者的活性，并且恩曲他滨在活性、安全性和抗性特征方面与拉米夫定非常相似；两者的不同之处在于，前者在人体内的半衰期较长，适于通过口服给药一天一次施用。

2、然而，核苷类似物在掺入到伸长的dna或rna中之前需要宿主或病毒激酶介导转化为其具有治疗作用的活性三磷酸形式，从而导致链终止。因此，核苷转化为活性三磷酸的效率以及三磷酸的浓度和细胞中的半衰期是决定核苷类似物作为病毒复制抑制剂的效率的非常重要的因素。磷酸化的第一步骤对于制备活性三磷酸是至关重要的。当核苷本身在磷酸化的第一步骤中不是激酶的良好底物时，需要递送核苷单磷酸。

3、因此，已经做出了许多努力来开发核苷酸前药策略。例如，已发现氨基磷酸酯protide技术能提高包含胸腺嘧啶、尿嘧啶和腺嘌呤的核苷类似物的体外和体内活性以及药代动力学。然而，这种前药技术无法提高由胞嘧啶组成的核苷类似物的效力(参见例如，antimicrobial agents and chemotherapy，2000年1月，第173–177页)。此外，氨基磷酸酯策略由于由前药释放的苯酚引起的潜在神经毒性以及肝和肾损伤而具有各种限制(carcinogenesis 1993,14,2477；mutat.res.1991,249,201)。

4、仍然需要进一步开发具有进一步改善的稳定性、功效和毒性的核苷类似物的新前药。

技术实现思路

1、在一个方面，本公开涉及具有式(i)的化合物：

2、

3、或其药学上可接受的盐，其中：

4、x为氢或卤素；

5、r1选自烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个ra取代；

6、ra选自卤素、羟基、氰基、氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基或炔氧基；

7、r2和r3各自独立地为氢或任选地被一个或多个rb取代的烷基；或者

8、r2和r3与它们两者所连接的碳一起形成环烷基或杂环基，其中所述环烷基和杂环基任选地被一个或多个rc取代；

9、rb和rc各自独立地选自卤素、氰基、羟基、氨基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基硫醇、烯基硫醇、炔基硫醇或芳基硫醇，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基硫醇、烯基硫醇、炔基硫醇和芳基硫醇任选地被一个或多个rd取代；

10、rd选自卤素、氰基、羟基、氨基、烷基或烷氧基；

11、l为-n(r4)(r5)；

12、r4和r5各自独立地为氢或任选地被一个或多个re取代的烷基；

13、或者r4和r5与它们两者所连接的氮一起形成任选地被一个或多个rf取代的杂环基；并且

14、re和rf各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基硫醇、烯基硫醇、炔基硫醇或芳基硫醇，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基硫醇、烯基硫醇、炔基硫醇和芳基硫醇任选地被一个或多个rd取代。

15、在一些实施方案中，提供了具有式(ia)、(ib)或(ic)的化合物：

16、

17、或其药学上可接受的盐。

18、在另一个方面，本公开涉及药物组合物，其包含一种或多种本公开的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。

19、在又一个方面，本公开涉及药物组合物，其包含一种或多种本公开的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种选自抗病毒剂、免疫治疗剂或抗感染剂的其他药剂。

20、在又一个方面，本公开涉及制剂，其包含一种或多种本公开的化合物或其药学上可接受的盐。

21、在又一个方面，本公开涉及用于预防或治疗有需要的受试者的病毒感染的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐，或本公开的药物组合物。

22、在另一个方面，本公开涉及本公开的化合物或其药学上可接受的盐，或本公开的药物组合物在制备用于预防或治疗受试者的病毒感染的药物中的用途。

技术特征：

1.一种具有式(i)的化合物：

2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，x为卤素，例如氟。

3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，r1为任选地被一个或多个ra取代的c1-6烷基；

4.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，r1是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或2-乙基丁基；

5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，

6.如权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，r4和r5中的一者为氢，并且另一者为甲基、乙基、正丙基或异丙基；或者

7.如权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，r4和r5与它们两者所连接的氮一起形成：

8.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(ia)，式(ib)或式(ic)：

9.如权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，r4和r5各自独立地为正丁基，2-乙基丁基，3-甲基丁基，或3,3’-二甲基丁基；或者

10.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：

11.一种药物组合物，其包含一种或多种如权利要求1-10中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，和一种或多种药学上可接受的赋形剂。

12.如权利要求11所述的药物组合物，其进一步包含一种或多种选自抗病毒药、免疫治疗剂或抗感染剂的其他药剂。

13.一种制剂，其包含一种或多种如权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

14.如权利要求13所述的制剂，其为口服制剂或注射制剂。

15.如权利要求1-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制造用于预防或治疗病毒感染的药物的用途。

16.如权利要求15所述的用途，其中，所述病毒感染为hbv感染或hiv感染。

技术总结本申请涉及一种式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐。这些化合物可用作抑制病毒感染诸如人乙型肝炎病毒(HBV)感染和人免疫缺陷病毒(HIV)感染的恩曲他滨(FTC)或拉米夫定(3TC)的前药。此外，本申请还涉及包含这些化合物的药物组合物，以及这些化合物或药物组合物用于预防和治疗有需要的受试者的病毒感染的用途。技术研发人员：何公欣,侯凯,吴豪受保护的技术使用者：上海柯君医药科技有限公司技术研发日：技术公布日：2024/6/18