一种氮杂尿嘧啶类化合物的制备方法及其制备的化合物和应用

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种氮杂尿嘧啶类化合物的制备方法，用该方法制备所得的化合物以及其在制备药物制剂中的用途。

背景技术：

1、氮杂尿嘧啶是尿嘧啶的氮杂嘧啶酮类衍生物，是一类重要的杂环化合物，在天然产物和药物中广泛存在。最近，一些具有生物活性的化合物和具有这些特定结构的药物显示出广泛的药性，如ce-224535是p2x7拮抗剂，地克珠利(diclazuril)为新型、高效、低毒抗球虫药，广泛用于鸡球虫病。因此，开发新的合成方法来实现氮杂脲嘧啶类化合物的快速结构多样化势在必行，这将能够探索涉及如此重要骨架的化学空间的未开发区域。含有特定氮杂尿嘧啶结构的代表性生物活性化合物如下所示：

2、

3、到目前为止，文献已经报道了几种氮杂尿嘧啶的合成方法。如：ghosh等报道了氮杂尿嘧啶可以与硫叶立德反应以良好的产率生成相应的取代产物(angewandte chemieinternational edition 2021,60(1)：191)。然而，这种方法适用于初级烷基，并且需要高化学计量的烷基供体和苛刻的反应条件，这将限制其适用性。

4、随后，park等人报道了使用co(ⅱ)作为催化剂与特定的烷基化试剂(1,4-二氢吡啶)进行氮杂尿嘧啶的烷基化反应(acs catalysis 2022,12(24)：15707)。虽然该方法具有较好的产率和较宽的适用范围，但使用了高温和化学计量的氧化剂。

5、近年来，可见光诱导的合成方法由于其温和和环境友好的反应条件而得到了充分的应用。据此，yu等人报道了一种无过渡金属碱诱导的氮杂脲嘧啶的直接c-h芳构化反应，在可见光照射(蓝色光,427nm)和n2条件下，使用硫鎓盐作为易得的芳基替代物(chemicalscience 2022,13(19),5659)。但该方法需要惰性气体保护，且用到不易获得的硫鎓盐，同时，这种光诱导方法只得到了的氮杂尿嘧啶的芳香族取代物，而不适用于脂肪族取代物，这限制了该方法的应用。已报道的氮杂尿嘧啶的制备策略如下所示：

6、

7、为了扩大这种独特骨架在有机和药物化学中的应用，有必要开发一种高效、快速的方法来制备该类氮杂尿嘧啶化合物。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一类新的氮杂尿嘧啶类化合物的制备方法，同时提供用该用方法制备所得的化合物以及其在药物制剂中的应用。

2、为了达到上述目的，本发明用以下技术方案来实现。

3、一种新的氮杂尿嘧啶类化合物的制备方法，包含以下步骤：

4、取代的1,2,4-三嗪-3,5(2h,4h)-二酮衍生物(1)与脂肪烃或芳香烃取代的肼化合物(2)在一定条件下进行化学反应，可获得具有不同取代基的氮杂尿嘧啶类化合物(3～5)，其化学反应式可表述为(式i)：

5、

6、其中，

7、r1、r2、r3独立地为h，c1-c10的脂肪烃及其取代物，c6-c20的芳香烃及其取代物，糖苷及其取代物；

8、所述的一定反应条件包括碱、溶剂、氧气、光照、反应温度、反应时间、助剂；

9、所述的碱包括有机碱性化合物如吡啶、4-二甲氨基吡啶(dmap)、三乙胺(tea)、二异丙基乙胺(dipea)，等；也包括无机碱性化合物，如碳酸钠(na2co3)、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂，等；或者它们的混合物；但上述碱的存在并不是必需的，因为可以用反应物2(肼)为碱；

10、所述的溶剂为常见有机或无机化学溶剂，包括水、乙醇、甲醇、乙腈(acn)、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、四氢呋喃(thf)、丙酮(acetone)、丁酮、己酮、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氧六环、二甲基亚砜(dmso)、氯仿、二氯甲烷，或者其混合物；

11、所述氧气条件指本反应不得在隔绝空气或氧气条件下进行；

12、所述光照条件是指反应须用含390nm-470nm波长范围内的光照射或日光照射；

13、所述反应温度与反应时间相关，为-25℃～120℃；

14、所述的反应时间与上述反应条件均相关，为0.5～24小时；

15、所述助剂为常见的光催化剂，包括氮化碳g-c3n4、三溴化铅铯cspbbr3，或其混合物，该助剂可以存在，但也可以不存在。

16、进一步地，本发明提供的氮杂尿嘧啶类化合物的合成方法，如式i所示，其中，

17、r1、r2、r3独立地为h、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、烯丙基、炔丙基、丁基、叔丁基、环己基、氧杂环己基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基、糖苷、取代糖苷。

18、更进一步地，本发明提供的氮杂尿嘧啶类化合物的合成方法，如式i所示，其中，所述的碱为二甲氨基吡啶(dmap)。

19、更进一步地，本发明提供的氮杂尿嘧啶类化合物的合成方法，如式i所示，其中，所述溶剂为丙酮。

20、更进一步地，本发明提供的氮杂尿嘧啶类化合物的合成方法，如式i所示，其中，所述的波长为427nm的蓝光。

21、更进一步地，本发明提供的氮杂尿嘧啶类化合物的合成方法，如式i所示，其中，所述反应温度为15℃～35℃，进一步优选，所述反应温度为室温。

22、更进一步地，本发明提供的氮杂尿嘧啶类化合物的合成方法，如式i所示，其中，所述反应时间为4～8h，进一步优选，所述反应时间为6h。

23、本发明的第二个目的在于通过上述的制备方法来提供一种氮杂尿嘧啶类化合物，为以下结构：

24、

25、

26、本发明提供的合成方法所制备得到的氮杂尿嘧啶类化合物可以单独使用，也可以用常规的方法制备成药学上可接受的盐使用。所述药学上可接受的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、草酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐，或其混合盐，等。

27、本发明所制备得到的氮杂尿嘧啶类化合物及其在药学上可接受的盐具有较好的对肿瘤细胞的增殖抑制活性，因而，可以在制备用于治疗或预防及缓解癌症的药物中有所应用，所述癌症为肝癌、脑瘤、肺癌或肾癌，或其它癌症。

28、与现有技术相比，本发明具有如下优点：

29、本发明提供的一种氮杂尿嘧啶类化合物的合成方法原料廉价易得、不需要金属催化剂、反应条件温和、速度快、操作简便、区域选择性高、产率高、有利于工业化生产。同时，由本发明所述的方法制备得到的氮杂尿嘧啶类化合物具有较好的对肿瘤细胞的增殖抑制活性，因而，可以在制备用于治疗或预防及缓解癌症的药物中有所应用，或者作为先导化合物用于设计活性更高的候选分子。本发明的方法所制备得到的氮杂尿嘧啶类化合物具有优良的肿瘤细胞的增殖抑制活性。

技术特征：

1.一种氮杂尿嘧啶类化合物的合成方法，其特征在于，包含以下步骤：

2.根据权利要求1所述的氮杂尿嘧啶类化合物的合成方法，其特征在于，r1、r2、r3独立地为h、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、烯丙基、炔丙基、丁基、叔丁基、环己基、氧杂环己基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基、糖苷、取代糖苷。

3.根据权利要求1所述的氮杂尿嘧啶类化合物的合成方法，其特征在于，所述的碱为二甲氨基吡啶。

4.根据权利要求1所述的氮杂尿嘧啶类化合物的合成方法，其特征在于，所述溶剂为丙酮。

5.根据权利要求1所述的氮杂尿嘧啶类化合物的合成方法，其特征在于，所述光照为波长427nm的蓝光照射。

6.根据权利要求1所述的氮杂尿嘧啶类化合物的合成方法，其特征在于，所述反应温度为15℃～35℃，所述反应时间为4～8小时。

7.根据权利要求1所述的氮杂尿嘧啶类化合物的合成方法，其特征在于，所述的氮杂尿嘧啶类化合物为以下结构的化合物：

8.根据权利要求1～7任一项所述的制备方法制备的氮杂尿嘧啶类化合物或其在药学上可接受的盐，其特征在于，所述的药学上可接受的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、草酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐或其混合盐。

9.一种如权利要求8所述氮杂尿嘧啶类化合物或其在药学上可接受的盐在制备治疗、预防及缓解癌症的药物中的应用。

10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述癌症为肝癌、脑瘤、肺癌或肾癌。

技术总结本发明公开了一种氮杂尿嘧啶类化合物的制备方法及其制备的化合物和应用，式1结构的取代的1,2,4‑三嗪‑3,5(2H,4H)‑二酮衍生物与式2结构的脂肪烃或芳香烃取代的肼化合物进行化学反应，获得式3～5结构的具有不同取代基的氮杂尿嘧啶类化合物。本发明所公开的合成方法，反应体系简单安全，反应成本低。并且，本发明的方法所制备得到的氮杂尿嘧啶类化合物具有优良的肿瘤细胞的增殖抑制活性。技术研发人员：潘有禄,王尊元,黄文海,郝荣荣受保护的技术使用者：杭州医学院技术研发日：技术公布日：2024/6/18