(6，7-取代-8-烷氧基-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸-o的制作方法

专利名称：(6，7-取代-8-烷氧基-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸-o的制作方法技术领域：本发明涉及制备用作药物的8位上有烷氧基的喹诺酮羧酸的新颖的重要中间体化合物，(6，7-取代-8-烷氧基-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸-O3，O4)二(酰氧基-O)硼酸酯及其盐及其水合物，以及它们的制备方法。关于在8位上有烷氧基的喹诺酮羧酸衍生物的制备方法，有以下两种已知的方法。(1)(日本专利公开昭62-252772中介绍的) (2)(日本专利公开昭63-198664)中介绍的) 但是，如方法(1)所述，在8位上有一个烷氧基供电子基，7位的反应性降低，因此，在温和的反应条件下，只能得到极低量8-烷氧基喹诺酮羧酸目的衍生物。而且，当使反应条件剧烈时，8位上的烷氧基发生去烷基化，变成羟基，因此不能得到高纯度的目的产物。由于方法(2)是通过形成氟化硼螯合化合物而进行的，所以可得到高产量的目的产物。但是，氟化硼酸相当贵以致生产成本变高。而且难于用常用的工业设备来制备它，因为在制备此中间体时氟化氢作为副产物出现。在这些情况下，本发明的发明者对8位上有烷氧基的喹诺酮羧酸的工业制备方法作了艰苦的研究，结果发现，使用以通式(Ⅰ)表示的(6，7-取代-8-烷氧基-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸-O3，O4)二(酰氧基-O)硼酸酯，它们的盐和水合物作为中间体，解决上述问题。换言之，不仅本发明的螯合化合物适合于它的工业生产，因为在合成目的产物的时侯不产生能腐蚀反应釜的副产物氟化氢和其它物质，而且还有这样的特征，即使用此螯合化合物可得到高产量、高纯度的目的产物。此外，还有一个优点，即以比已知方法便宜得多的成本进行制备。本发明的化合物可以通式(Ⅰ)表示。 其中X表示卤原子;R表示有2-6个碳原子的脂肪族酸基，有可任意选择地被卤原子取代的2-6个碳原子的脂肪族酸基，或有7-11个碳原子的芳香族酸基;R1表示低级烷基;R2表示氢原子、卤原子、氨基或硝基;Z表示卤原子、 (其中n为1或2，R3表示氢原子、低级烷基、酰基、烷氧羰基或芳烷基，R4和R5各自无关地分别表示氢原子、低级烷基、取代的低级烷基、环烷基或苯基)或 (其中K为0、1或2，1为0、1或2，m为0或1，R6表示氢原子、卤原子、低级烷基或羟基，R7表示氢原子、低级烷基或取代的低级烷基、R8表示氢原子、低级烷基、酰基、烷氧羰基或芳烷基)，或氮杂环丁烷基、吡咯烷基、3-羟基吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或硫代吗啉基。本发明的螯合化合物可按下面的反应步骤进行制备。 其中X′表示卤原子;R9表示氢原子或低级烷基;X、R、R1、R2如上所述;Z1是从Z的定义中排除卤原子的Z基团。1)在溶剂的存在下，使通式(Ⅱ)的化合物与通式(Ⅲ)的三酸基硼酸酯衍生物进行反应，可制备通式(Ⅳ)的化合物，其中Z为卤原子。通式(Ⅲ)的三酸基硼酸酯衍生物可以采用相当于通式(Ⅱ)的化合物1-50当量(优选5当量)的量。作为反应溶剂，可采用有机酸(如乙酸、丙酸、三氟乙酸)。这时，反应温度在20-200℃的范围内，优选20℃到所用溶剂沸点的范围。通式(Ⅲ)的三酸基硼酸酯衍生物可以这样制备在氯化锌的存在下，使硼酸和有机酸(如乙酸、丙酸、三氟乙酸)或有机酸酐(如乙酸酐、丙酸酐、三氟乙酸酐)反应。所用硼酸的量相对通式(Ⅱ)的化合物为1.1-2当量，优选为1.5当量。在这种情况下，所得到的三酸基硼酸酯衍生物不经分离即可直接用来和通式(Ⅱ)的化合物进行反应。2)通式(Ⅰ)的化合物(其中Z为卤原子外的基团)可这样制备使通式(Ⅳ)所表示的化合物(这是通式(Ⅰ)的一个特例，其中Z为卤原子)与通式(Ⅴ)表示的环氨基化合物进行缩合。其中Z′表示 (其中n为1或2，R3表示氢原子、低级烷基、酰基、烷氧羰基或芳烷基，R4和R5各自无关地分别表示为氢原子、低级烷基、取代的低级烷基、环烷基或苯基)或 (其中K为0、1或2，1为0、1或2，m为0或1，R6表示氢原子、卤原子、低级烷基或羟基，R7表示氢原子、低级烷基或取代的低级烷基，R8表示氢原子、低级烷基、酰基、烷氧羰基或芳烷基)或氮杂环丁烷基、吡咯烷基、3-羟基吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或硫代吗啉基。通式(Ⅳ)(其中Z为卤原子)的化合物与通式(Ⅴ)表示的环氨基化合物之间的反应可在无溶剂或在极性溶剂的存在下进行，极性溶剂为，例如水、乙醇、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、六甲基磷酰胺(HMPA)、吡啶、甲基吡啶等。反应温度可任意地选择在从室温至200℃的范围内，优选从室温至100℃。更详细地说，恰当地是在从室温至50℃的温度下，在2-10倍体积的上述溶剂中，使通式(Ⅰ)的化合物(其中Z为卤原子)与1-5个倍摩尔通式(Ⅳ)表示的环氨基化合物反应1-50小时。这时，采用三乙胺、二氮杂二环碱或碳酸钾等也是可取的。下面用实施例更详细地说明本发明，但本发明不受这些实施例的任何限制。实施例1向57.2g(0.925mol)硼酸和1.24g氯化锌的混合物中加入乙酸酐300ml，于110℃下搅拌1.5小时。向此反应混合物中加入冰乙酸400ml，在同一温度下再搅拌1小时。待冷却后，于50-60℃下加入1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯200g(0.619mol)，此后再加入冰乙酸200ml，然后使其反应5小时。将反应混合物减压浓缩，将油状残渣倾入8升冰水中，过滤收集所得的沉淀，并将沉淀悬浮于3升水中并过滤收集，然后干燥，得(1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸O3，O4)二(乙酸酯-O)-硼酸酯249g，为一浅桔黄色粉末。熔点113-117℃元素分析值(%)(按C18H16BF2NO8· 1/4 H2O计)计算值C，50.56;H，3.89;N，3.28实测值C，50.32;H，3.71;N，3.33核磁共振谱(CDCl3，δ)1.13-1.60 (4H，m，)1.92 (6H，S，-OCOCH3)4.2 (3H，d，J＝2Hz，-OCH3)4.33-4.73 (1H，m，)7.97-8.28 (1H，dd，J＝8Hz，10Hz，5-H)9.24 (1H，S，2-H)实施例2向12.3g(29.1mmol)(1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸-O3，O4)二(乙酸酯-O)硼酸酯中加入2-甲基哌嗪4.38g(43.7mmol)、三乙胺8.2ml和乙腈30ml所组成的混合物，然后于室温下搅拌过夜。将蒸去溶剂所得到的残渣溶于40ml乙酸乙酯中。在用水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得〔1-环丙基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸-O3，O4〕二(乙酸酯-O)-硼酸酯12.9g(得率91.0%)。熔点126-129℃。元素分析值(%)(以C23H27BFN3O8·3/4H2O计)计算值C，53.45;H，5.56;N，8.13实测值C，53.36;H，5.46;N，7.93核磁共振谱(CDCl3，δ)0.84-1.47 (7H，m，)2.04 (6H，S，-OCOCH3)2.47 (1H，＝N-′H)2.82-3.66 (7H，m，)3.80 (3H，s，-OCH3)4.10-4.35 (1H，m，)7.93 (1H，d，J＝12Hz，5-H)9.12 (1H，S，2-H)实施例3将(1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸-O3，O4)二(乙酸酯-O)-硼酸酯2.0g，顺-3-叔-丁氧羰基氨基-4-甲基吡咯烷1.4g，乙腈6ml和三乙胺1.6g加在一起，在室温下搅拌24小时。溶于乙酸乙酯后，再用水洗涤。在用无水硫酸钠干燥后，浓缩并干燥，得〔7-(顺-3-叔丁氧羰基氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸-O3，O4〕二(乙酸酯-O)-硼酸酯2.8g(得率98.2%)。熔点146-148℃元素分析值(%)(以C28H35BFN3)O10·1 3/4 H2O计)计算值C，52.97;H，6.11;N，6.62实测值C，53.01;H，5.73;N，6.57由本发明制得的〔1-环丙基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸-O3，O4〕二(乙酸酯-O)硼酸酯和〔7-(3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸-O3，O4〕二(乙酸酯-O)-硼酸酯，可转变成8-烷氧基喹诺酮羧酸，后者经下面的方法并可用于工业生产。参照例1向14.2g(29.1mmol)〔1-环丙基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸-O3，O4〕二(乙酸酯-O)硼酸酯中加入50ml(0.36mol)三乙胺、264ml乙醇和66ml水的混合物，然后在搅拌下回流6小时。将反应液冷却后，滤去不溶物，将滤液浓缩并干燥，得黄色油状物。将此油状物在加热条件下溶于240ml乙醇，冷却后，过滤收集所生成的沉淀，得1-环丙基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸9.1g(83.4%)。参照例2将2.8g〔7-(顺-3-叔丁氧羰基氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸-O3，O4〕二(乙酸酯-O)-硼酸酯溶于二氯甲烷，在用水冷却下滴加入40ml三氟乙酸。在室温下搅拌30分钟后，将其浓缩。在残渣中加入40ml水，用NaOH水溶液中和后，用乙酸乙酯进行提取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩并干燥。加入10ml乙醇，使其在加热下溶解，冷却后过滤收集所生成的沉淀，接着干燥，得7-(顺-3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸1.0g(57.4%)。熔点214-215℃。权利要求1.用通式(Ⅰ)表示的(6，7-取代-8-烷氧基-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸-O3，O4)二(酰氧基-O)硼酸酯及其盐及其水合物其特征在于，其中X表示卤原子；R表示有2-6个碳原子的脂肪族酸基，有可任意选择地被卤原子取代的2-6个碳原子的脂肪族酸基，或为7-11个碳原子的芳香族酸基；R1表示低级烷基；R2表示氢原子、卤原子、氨基或硝基；Z表示卤原子、(其中n为1或2，R3表示氢原子、低级烷基、酰基、烷氧羰基或芳烷基，R4和R5各自无关地分别表示氢原子、低级烷基、取代的低级烷基、环烷基或苯基)或(其中K为0、1或2，1为0、1或2，m为0或1，R6表示氢原子、卤原子、低级烷基或羟基，R7表示氢原子、低级烷基或取代的低级烷基、R8表示氢原子、低级烷基、酰基、烷氧羰基或芳烷基)，或氮杂环丁烷基、吡咯烷基、3-羟基吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或硫代吗啉基。2.通式(Ⅰ)其中Z为卤原子的化合物的制备方法，其特征在于，将通式(Ⅱ)的化合物其中，X、X′分别表示卤原子，R1表示低级烷基，R2表示氢原子、卤原子、氨基或硝基，R9表示氢原子或低级烷基，与通式(Ⅲ)的三酸基硼酸酯衍生物其中R表示有2-6个碳原子的脂肪酸基，有2-6个可任意选择地被卤原子取代的碳原子的脂肪酸基，或有7-11个碳原子的芳香族酸基起反应。3.通式(Ⅰ)其中Z为卤原子的化合物的制备方法，其特征在于，在氯化锌的存在下，使硼酸在有机酸或有机酸酐中起反应，得三酸基硼酸酯衍生物，该品可不经分离，即可使其与通式(Ⅱ)的化合物其中X、X'分别表示卤原子，R1表示低级烷基，R2表示氢原子、卤原子、氨基或硝基，R9表示氢原子或低级烷基进行反应。4.通式(Ⅰ)化合物，其中Z为卤原子外的基团，的制备方法，其特征在于，使通式(Ⅳ)表示的化合物，即通式(Ⅰ)中Z为卤原子的一个特例，其中X、X′分别表示卤原子，R表示有2-6个碳原子的脂肪酸基、有2-6个可任意选择地被卤原子取代的碳原子的脂肪酸基或有7-11个碳原子的芳香酸基，R1表示低级烷基，R2表示氢原子、卤原子、氨基或硝基，与通式(Ⅴ)表示的环氨基化合物。其中Z′表示(其中n为1或2，R3表示氢原子、低级烷基、酰基、烷氧羰基或芳烷基，R4和R5各自无关地分别表示为氢原子、低级烷基、取代的低级烷基、环烷基或苯基)或(其中K为0、1或2，1为0、1或2，m为0或1，R6表示氢原子、卤原子、低级烷基或羟基，R7表示氢原子、低级烷基或取代的低级烷基，R8表示氢原子、低级烷基、酰基、烷氧羰基或芳烷基)或氮杂环丁烷基、吡咯烷基、3-羟基吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或硫代吗啉基进行缩合反应。全文摘要以通式(I)表示的新颖的化合物(6，7-取代-8-烷氧基-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸-O文档编号C07F5/02GK1059527SQ9110466公开日1992年3月18日 申请日期1991年7月6日 优先权日1990年7月6日发明者高木直美, 文挟广信, 松久保浩 申请人:杏林制药株式会社